Las células T reguladoras ( Treg / t i r ɛ ɡ / T o reg células), anteriormente conocido como células T supresoras , son una subpoblación de células T que modulan la sistema inmunológico , a mantener la tolerancia a los autoantígenos , y prevenir la enfermedad autoinmune . Las Treg son inmunosupresoras y generalmente suprimen o regulan negativamente la inducción y proliferación de las células T efectoras . [1] Tregs expresan los biomarcadores CD4 , FOXP3y CD25 y se cree que derivan del mismo linaje que las células CD4 vírgenes . [2] Debido a que las células T efectoras también expresan CD4 y CD25, las Treg son muy difíciles de distinguir de manera efectiva de las células efectoras CD4 +, lo que dificulta su estudio. Investigaciones recientes han descubierto que la citocina TGFβ es esencial para que las Treg se diferencien de las células CD4 + vírgenes y es importante para mantener la homeostasis de Treg . [3]
Los modelos de ratón han sugerido que la modulación de Tregs puede tratar las enfermedades autoinmunes y el cáncer y puede facilitar el trasplante de órganos [4] y la cicatrización de heridas . [5] Sus implicaciones para el cáncer son complicadas. Las Treg tienden a estar reguladas al alza en individuos con cáncer, y parecen reclutarse en el sitio de muchos tumores . Los estudios en humanos y modelos animales han implicado que un alto número de Treg en el microambiente del tumor es indicativo de un mal pronóstico , y se cree que los Treg suprimen la inmunidad tumoral, lo que dificulta la capacidad innata del cuerpo para controlar el crecimiento de células cancerosas. [6] Investigaciones recientes sobre inmunoterapia están estudiando cómo podría utilizarse la regulación de las células T en el tratamiento del cáncer. [7]
Poblaciones
Las células T reguladoras son un componente del sistema inmunológico que inhibe las respuestas inmunitarias de otras células. Este es un importante "autocontrol" integrado en el sistema inmunológico para prevenir reacciones excesivas. Las células T reguladoras vienen en muchas formas, siendo las más conocidas las que expresan CD4, CD25 y FOXP3 (células T reguladoras CD4 + CD25 +). Estos "Tregs" son diferentes de las células T colaboradoras . [8] Otro subconjunto de células T reguladoras son las células Treg17 . [9] Las células T reguladoras intervienen en la desactivación de las respuestas inmunitarias una vez que han eliminado con éxito los organismos invasores y también en la prevención de la autoinmunidad. [10]
Las células T reguladoras CD4 + Foxp3 + CD25 (alta) se han denominado células T reguladoras "naturales" [11] para distinguirlas de las poblaciones de células T "supresoras" que se generan in vitro. Las poblaciones de células T reguladoras adicionales incluyen células T restringidas Tr1 , Th3, CD8 + CD28- y Qa-1. La contribución de estas poblaciones a la auto-tolerancia y la homeostasis inmunológica está menos definida. Foxp3 se puede utilizar como un buen marcador para las células T CD4 + CD25 + de ratón, aunque estudios recientes también han mostrado evidencia de la expresión de Foxp3 en las células T CD4 + CD25-. En los seres humanos, Foxp3 también se expresa mediante células T convencionales activadas recientemente y, por tanto, no identifica específicamente a los Tregs humanos. [12]
Desarrollo
Todas las células T derivan de células progenitoras en la médula ósea , que se comprometen con su linaje en el timo . Todas las células T comienzan como células CD4 - CD8 - TCR - en la etapa DN (doble negativa), donde una célula individual reorganiza sus genes receptores de células T para formar una molécula funcional única, que, a su vez, prueba contra las células. en la corteza tímica para un nivel mínimo de interacción con el propio MHC . Si reciben estas señales, proliferan y expresan tanto CD4 como CD8, convirtiéndose en células doblemente positivas. La selección de Tregs se produce en células que expresan MHC de clase II derivadas de hematopoyética radio-resistentes en la médula o en los corpúsculos de Hassal en el timo. En la etapa DP (doble positiva), se seleccionan por su interacción con las células dentro del timo, comienzan la transcripción de Foxp3 y se convierten en células Treg, aunque es posible que no comiencen a expresar Foxp3 hasta la etapa simple positiva, en cuyo punto son Tregs funcionales. Las Treg no tienen la expresión limitada de TCR de las células T NKT o γδ; Las Treg tienen una mayor diversidad de TCR que las células T efectoras, sesgadas hacia los auto-péptidos.
El proceso de selección de Treg está determinado por la afinidad de interacción con el complejo MHC autopéptido. La selección para convertirse en un Treg es un proceso de “ Ricitos de oro ”, es decir, ni demasiado alto, ni demasiado bajo, sino justo; [13] una célula T que recibe señales muy fuertes sufrirá una muerte apoptótica; una célula que recibe una señal débil sobrevivirá y será seleccionada para convertirse en una célula efectora. Si una célula T recibe una señal intermedia, se convertirá en una célula reguladora. Debido a la naturaleza estocástica del proceso de activación de las células T, todas las poblaciones de células T con un TCR dado terminarán con una mezcla de T eff y Treg, las proporciones relativas determinadas por las afinidades de la célula T por el auto-péptido. MHC. Incluso en modelos de ratón con células transgénicas TCR seleccionadas en estroma secretor de antígeno específico, la deleción o conversión no es completa.
La generación de Foxp3 + Treg en el timo se retrasa varios días en comparación con las células T eff y no alcanza los niveles de adultos ni en el timo ni en la periferia hasta aproximadamente tres semanas después del parto. Las células Treg requieren coestimulación con CD28 y la expresión de B7.2 se restringe en gran medida a la médula, cuyo desarrollo parece ser paralelo al desarrollo de las células Foxp3 + . Se ha sugerido que los dos están vinculados, pero aún no se ha demostrado un vínculo definitivo entre los procesos. No se requiere TGF-β para la funcionalidad de Treg, en el timo, ya que las Tregs tímicas de los ratones TGFβRII-DN insensibles a TGF-β son funcionales.
Recirculación tímica
Se observó que algunas células Treg Foxp3 + están recirculando de regreso al timo, donde se han desarrollado. Estas Treg estaban presentes principalmente en la médula tímica, que es el sitio principal de diferenciación de las células Treg. [14] La presencia de estas células en el timo o la adición al cultivo de tejido tímico fetal suprime el desarrollo de nuevas células Treg en un 34-60%, [15] pero las células Tconv no se ven afectadas. Eso significa que la recirculación de Tregs al timo inhibió el desarrollo de novo de las células Treg. El mecanismo molecular de este proceso funciona debido a la capacidad de las Tregs para adsorber IL-2 de los microambientes, pudiendo así inducir la apoptosis de otras células T que necesitan IL-2 como principal factor de crecimiento. [16] Las células T reg que recirculan en el timo expresan una gran cantidad de cadena α del receptor de IL-2 de alta afinidad ( CD25 ) codificada por el gen Il2ra que recolecta IL-2 de la médula tímica y disminuye su concentración. Las nuevas células Treg Foxp3 + generadas en el timo no tienen una cantidad tan alta de expresión de Il2ra . [17] IL-2 es una citocina necesaria para el desarrollo de células Treg en el timo. Es importante para la proliferación y supervivencia de las células T, pero en el caso de su deficiencia, la IL-15 puede reemplazarse. Sin embargo, el desarrollo de las células Treg depende de IL-2. [18] En humanos, se encontró una población de células Treg negativas para CD31 en el timo. [19] CD31 podría usarse como marcador de células Treg generadas nuevas al igual que otros linfocitos T. Las células Treg maduras y periféricas han disminuido su expresión. [20] Por tanto, es posible que este mecanismo regulador del desarrollo de las células Treg del timo también sea funcional en los seres humanos.
Probablemente también exista una regulación positiva del desarrollo de las células Treg del timo provocada por la recirculación de las células Treg en el timo. Se encontró una población de Foxp3 + baja en CD24 en el timo con expresión aumentada de IL-1R2 ( Il1r2 ) en comparación con las células Treg periféricas. [21] [22] La alta concentración de IL-1β causada por la inflamación disminuye el desarrollo de novo de las células Treg en el timo. [22] La presencia de células Treg recirculantes en el timo con alta expresión de IL1R2 durante condiciones inflamatorias ayuda a captar IL1β y reduce su concentración en el microambiente de la médula, por lo que están ayudando al desarrollo de células Treg de novo . [22] La alta concentración de IL-1β causada por la inflamación disminuye el desarrollo de novo de las células Treg en el timo. [22] La unión de IL-1β a IL1R2 en la superficie de las células Treg no causa ninguna transducción de señal porque no hay un dominio receptor de interleucina-1 intracelular ( TIR ) Toll presente, que normalmente está presente en las células inmunes innatas. [23]
Función
El sistema inmunológico debe poder discriminar entre lo propio y lo ajeno. Cuando la auto-discriminación o la no auto-discriminación falla, el sistema inmunológico destruye las células y tejidos del cuerpo y como resultado causa enfermedades autoinmunes . Las células T reguladoras suprimen activamente la activación del sistema inmunológico y previenen la autorreactividad patológica, es decir, la enfermedad autoinmune. El papel fundamental que desempeñan las células T reguladoras dentro del sistema inmunológico se evidencia en el síndrome autoinmune severo que resulta de una deficiencia genética en las células T reguladoras ( síndrome IPEX - ver también más abajo).
El mecanismo molecular por el cual las células T reguladoras ejercen su actividad supresora / reguladora no se ha caracterizado definitivamente y es objeto de una intensa investigación. Los experimentos in vitro han dado resultados mixtos con respecto al requisito de contacto de célula a célula con la célula que se está suprimiendo. Los siguientes representan algunos de los mecanismos propuestos de inmunosupresión:
- Las células T reguladoras producen una serie de citocinas inhibidoras. Estos incluyen el factor de crecimiento transformante beta , [24] interleucina 35 , [25] e interleucina 10 . [26] También parece que las células T reguladoras pueden inducir a otros tipos de células a expresar interleucina-10. [27]
- Las células T reguladoras pueden producir Granzima B , que a su vez puede inducir la apoptosis de las células efectoras. Se informa que las células T reguladoras de ratones deficientes en Granzima B son supresores menos eficaces de la activación de las células T efectoras. [28]
- Señalización inversa a través de la interacción directa con células dendríticas y la inducción de indoleamina 2,3-dioxigenasa inmunosupresora . [29]
- Señalización a través de las ectoenzimas CD39 y CD73 con producción de adenosina inmunosupresora . [30] [31]
- Mediante interacciones directas con células dendríticas por LAG3 y por TIGIT . [32] [33] Esta revisión de las interacciones de Treg con células dendríticas proporciona una distinción entre los mecanismos descritos para las células humanas y las células de ratón. [34]
- Otro mecanismo de control es a través del circuito de retroalimentación de IL-2. Las células T activadas por antígeno producen IL-2 que luego actúa sobre los receptores de IL-2 en las células T reguladoras, alertándolas del hecho de que se está produciendo una alta actividad de las células T en la región, y montan una respuesta supresora contra ellas. Este es un circuito de retroalimentación negativa para garantizar que no se produzca una reacción exagerada. Si hay una infección real, otros factores inflamatorios regulan negativamente la supresión. La interrupción del bucle conduce a una hiperreactividad, la regulación puede modificar la fuerza de la respuesta inmune. [35] Una sugerencia relacionada con respecto a la interleucina 2 es que las células T reguladoras activadas absorben la interleucina 2 con tanta avidez que privan a las células T efectoras de lo suficiente para evitar la apoptosis. [dieciséis]
- Un mecanismo importante de supresión por las células T reguladoras es mediante la prevención de la coestimulación a través de CD28 en las células T efectoras mediante la acción de la molécula CTLA-4 . [36]
Células T reguladoras inducidas
Las células T reguladoras inducidas (iTreg) (CD4 + CD25 + Foxp3 + ) son células supresoras implicadas en la tolerancia. Se ha demostrado que las células iTreg suprimen la proliferación de células T y las enfermedades autoinmunes experimentales. Estas células incluyen células Treg17 . Las células iTreg se desarrollan a partir de células T convencionales CD4 + maduras fuera del timo: una distinción definitoria entre las células T reguladoras naturales (nTreg) y las células iTreg. Aunque las células iTreg y nTreg comparten una función similar, se ha demostrado recientemente que las células iTreg son "un subconjunto regulador esencial no redundante que complementa las células nTreg, en parte al expandir la diversidad de TCR dentro de las respuestas reguladoras". [37] El agotamiento agudo del conjunto de células iTreg en modelos de ratón ha provocado inflamación y pérdida de peso. Se desconoce la contribución de las células nTreg frente a las células iTreg en el mantenimiento de la tolerancia, pero ambas son importantes. Se han observado diferencias epigenéticas entre las células nTreg e iTreg, teniendo las primeras una expresión de Foxp3 más estable y una desmetilación más amplia .
El ambiente del intestino delgado es rico en vitamina A y es un lugar donde se produce el ácido retinoico. [38] El ácido retinoico y el TGF-beta producidos por las células dendríticas dentro de esta área indican la producción de células T reguladoras. [38] La vitamina A y el TGF-beta promueven la diferenciación de las células T en células T reguladoras opuestas a las células Th17 , incluso en presencia de IL-6 . [39] [40] El entorno intestinal puede conducir a células T reguladoras inducidas (iTregs) con TGF-beta y ácido retinoico, [41] algunos de los cuales expresan el receptor CD161 similar a la lectina y están especializados para mantener la integridad de la barrera acelerando la herida cicatrización. [42] Las Treg dentro del intestino se diferencian de las células T vírgenes después de que se introduce el antígeno. [43] Recientemente se ha demostrado que las células T reguladoras humanas pueden inducirse a partir de células Th1 y Th17 tanto ingenuas como precomprometidas [44] utilizando un imitador de TGF-β derivado del parásito , secretado por H. polygyrus y denominado Hp - TGM ( imitador de H. polygyrus TGF-β). [45] [46] Hp -TGM puede inducir FOXP3 murino que expresan células T reguladoras que eran estables en presencia de inflamación in vivo . [47] Las células T reguladoras FOXP3 + humanas inducidas por Hp -TGM eran estables en presencia de inflamación y tenían niveles aumentados de CD25 , CTLA4 y metilación disminuida en la región desmetilada específica de Treg de FOXP3 en comparación con las Treg inducidas por TGF-β. [48]
Enfermedad
Una cuestión importante en el campo de la inmunología es cómo se modula la actividad inmunosupresora de las células T reguladoras durante el curso de una respuesta inmune en curso. Si bien la función inmunosupresora de las células T reguladoras previene el desarrollo de enfermedades autoinmunes, no es deseable durante las respuestas inmunitarias a microorganismos infecciosos. Las hipótesis actuales sugieren que, al encontrarse con microorganismos infecciosos, la actividad de las células T reguladoras puede ser regulada a la baja, ya sea directa o indirectamente, por otras células para facilitar la eliminación de la infección. La evidencia experimental de modelos de ratón sugiere que algunos patógenos pueden haber evolucionado para manipular las células T reguladoras para inmunosuprimir al huésped y así potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, se ha informado que la actividad de las células T reguladoras aumenta en varios contextos infecciosos, como las infecciones retrovirales (la más conocida de las cuales es el VIH ), las infecciones por micobacterias (como la tuberculosis ) y varias infecciones parasitarias, incluidas Leishmania y malaria .
Las Treg juegan un papel importante durante la infección por VIH . Suprimen el sistema inmunológico, limitando así las células diana y reduciendo la inflamación, pero esto al mismo tiempo interrumpe la eliminación del virus por la respuesta inmune mediada por células y mejora el reservorio al empujar las células T CD4 + a un estado de reposo, incluidas las células infectadas. Además, las Treg pueden infectarse con el VIH, lo que aumenta directamente el tamaño del reservorio del VIH. Por lo tanto, las Treg se están investigando como objetivos para la investigación de la cura del VIH. [49] Se han probado algunas estrategias de reducción de Treg en primates no humanos infectados por VIS , y se ha demostrado que provocan la reactivación viral y aumentan las respuestas de células T CD8 + específicas de VIS . [50]
Las células T reguladoras tienen un papel importante en la patología de la leishmaniasis visceral y en la prevención del exceso de inflamación en pacientes curados de leishmaniasis visceral.
Las células T reguladoras CD4 + a menudo se asocian con tumores sólidos tanto en humanos como en modelos murinos. El aumento del número de células T reguladoras en los cánceres de mama, colorrectal y de ovario se asocia con un pronóstico más precario. [51]
Las células B del linfoma no Hodgkin CD70 + inducen la expresión de Foxp3 y la función reguladora en las células T CD4 + CD25− intratumorales . [52]
Un estudio reciente muestra que la isquemia cerebral puede aumentar las células T reguladoras CD4 (+) CD25 (+) Foxp3 (+) de la médula ósea a través de señales del sistema nervioso simpático. [53]
Existe alguna evidencia de que las Treg pueden ser disfuncionales y provocar neuroinflamación en la esclerosis lateral amiotrófica debido a una menor expresión de Foxp3. [54] La expansión ex vivo de Tregs para el trasplante autólogo subsiguiente se está investigando actualmente después de que se obtuvieron resultados prometedores en un ensayo clínico de fase I. [55]
Además, si bien se ha demostrado que las células T reguladoras aumentan a través de la expansión policlonal tanto sistémica como localmente durante embarazos sanos para proteger al feto de la respuesta inmune materna (un proceso llamado tolerancia inmune materna), existe evidencia de que esta expansión policlonal se ve afectada en la preeclámptica. madres y su descendencia. [56] La investigación sugiere que la producción y el desarrollo reducidos de células T reguladoras durante la preeclampsia pueden degradar la tolerancia inmunitaria materna, lo que lleva a la respuesta inmunitaria hiperactiva característica de la preeclampsia. [57]
Cáncer
La mayoría de los tumores provocan una respuesta inmunitaria en el huésped mediada por antígenos tumorales, lo que distingue al tumor de otras células no cancerosas. Esto hace que se encuentren grandes cantidades de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el microambiente del tumor. [58] Aunque no se comprende del todo, se cree que estos linfocitos se dirigen a las células cancerosas y, por lo tanto, ralentizan o detienen el desarrollo del tumor. Sin embargo, este proceso es complicado porque las Treg parecen ser transportadas preferentemente al microambiente tumoral. Si bien las Treg normalmente constituyen solo alrededor del 4% de las células T CD4 + , pueden representar hasta un 20-30% de la población total de CD4 + alrededor del microambiente tumoral. [59]
Aunque inicialmente se pensó que los niveles altos de TIL eran importantes para determinar una respuesta inmune contra el cáncer, ahora se reconoce ampliamente que la proporción de Tregs a Tefectores en el microambiente del tumor es un factor determinante en el éxito de la respuesta inmune contra el cáncer. Los niveles altos de Tregs en el microambiente tumoral se asocian con un pronóstico precario en muchos cánceres, [60] como el de ovario, mama, riñón y páncreas. [59] Esto indica que las Treg suprimen las células tefector y dificultan la respuesta inmunitaria del cuerpo contra el cáncer. Sin embargo, en algunos tipos de cáncer ocurre lo contrario, y los niveles altos de Tregs se asocian con un pronóstico positivo. Esta tendencia se observa en cánceres como el carcinoma colorrectal y el linfoma folicular. Esto podría deberse a la capacidad de Treg para suprimir la inflamación general, que se sabe que desencadena la proliferación celular y la metástasis. [59] Estos efectos opuestos indican que el papel de Treg en el desarrollo del cáncer depende en gran medida tanto del tipo como de la ubicación del tumor.
Aunque todavía no se comprende del todo cómo las Tregs se transportan preferentemente al microambiente del tumor, la quimiotaxis probablemente sea impulsada por la producción de quimiocinas por parte del tumor. La infiltración de Treg en el microambiente del tumor se ve facilitada por la unión del receptor de quimiocinas CCR4, que se expresa en Tregs, a su ligando CCL22, que es secretado por muchos tipos de células tumorales. [61] La expansión de Treg en el sitio del tumor también podría explicar el aumento de los niveles de Tregs. Se sabe que la citocina, TGF-β, que comúnmente producen las células tumorales, induce la diferenciación y expansión de Tregs. [61]
En general, la inmunosupresión del microambiente tumoral ha contribuido en gran medida a los resultados fallidos de muchos tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer. El agotamiento de Treg en modelos animales ha demostrado una mayor eficacia de los tratamientos de inmunoterapia y, por lo tanto, muchos tratamientos de inmunoterapia están incorporando ahora el agotamiento de Treg. [2]
Caracterización molecular
Al igual que otras células T, las células T reguladoras se desarrollan en el timo . La última investigación sugiere que las células T reguladoras se definen por la expresión del factor de transcripción de la familia forkhead Foxp3 (forkhead box p3). La expresión de Foxp3 es necesaria para el desarrollo de células T reguladoras y parece controlar un programa genético que especifica el destino de esta célula. [62] La gran mayoría de las células T reguladoras que expresan Foxp3 se encuentran dentro de la población restringida del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II que expresa CD 4 (CD4 + ) y expresan niveles altos de la cadena alfa del receptor de interleucina-2 (CD25). . Además de CD4 + CD25 + que expresan Foxp3 , también parece haber una población menor de linfocitos T reguladores CD8 + Foxp3 que expresan MHC clase I restringidos . Estas células T CD8 + que expresan Foxp3 no parecen ser funcionales en individuos sanos, pero se inducen en estados de enfermedad autoinmunitaria mediante la estimulación del receptor de células T para suprimir las respuestas inmunitarias mediadas por IL-17. [63] A diferencia de las células T convencionales, las células T reguladoras no producen IL-2 y, por lo tanto, son anérgicas al inicio del estudio.
En la investigación se emplean varios métodos diferentes para identificar y controlar las células Treg. Originalmente, se utilizó alta expresión de marcadores de superficie CD25 y CD4 (células CD4 + CD25 + ). Esto es problemático ya que CD25 también se expresa en células T no reguladoras en el contexto de la activación inmunitaria, como durante una respuesta inmunitaria a un patógeno. Según lo definido por la expresión de CD4 y CD25, las células T reguladoras comprenden alrededor del 5-10% de la subpoblación de células T CD4 + maduras en ratones y seres humanos, mientras que alrededor del 1-2% de Treg se puede medir en sangre completa. La medición adicional de la expresión celular de la proteína FOXP3 permitió un análisis más específico de las células Treg (células CD4 + CD25 + Foxp3 + ). Sin embargo, FOXP3 también se expresa transitoriamente en células T efectoras humanas activadas, lo que complica un análisis de Treg correcto usando CD4, CD25 y FOXP3 como marcadores en humanos. Por lo tanto, la combinación de marcadores de superficie estándar de oro para las Treg definidas dentro de las células T CD3 + CD4 + inactivadas es una alta expresión de CD25 combinada con la expresión ausente o de bajo nivel de la proteína de superficie CD127 (IL-7RA). Si no se requieren células viables, la adición de FOXP3 a la combinación de CD25 y CD127 proporcionará más rigurosidad. Se han descrito varios marcadores adicionales, por ejemplo, niveles altos de CTLA-4 (molécula 4 asociada a linfocitos T citotóxicos) y GITR (receptor de TNF inducido por glucocorticoides) también se expresan en células T reguladoras, sin embargo, la importancia funcional de esta expresión permanece. por definir. Existe un gran interés en identificar marcadores de superficie celular que se expresan única y específicamente en todas las células T reguladoras que expresan FOXP3. Sin embargo, hasta la fecha no se ha identificado ninguna molécula de este tipo.
La identificación de Tregs después de la activación celular es un desafío ya que las células T convencionales expresarán CD25, expresarán transitoriamente FOXP3 y perderán la expresión de CD127 tras la activación. Se ha demostrado que las Treg pueden detectarse usando un ensayo de marcador inducido por activación mediante la expresión de CD39 [64] en combinación con la coexpresión de CD25 y OX40 (CD134) que definen células específicas de antígeno después de 24-48 h de estimulación con antígeno. [sesenta y cinco]
Además de la búsqueda de nuevos marcadores de proteínas, en la literatura se ha descrito un método diferente para analizar y controlar las células Treg con mayor precisión. Este método se basa en el análisis de metilación del ADN . Solo en las células Treg, pero no en ningún otro tipo de célula, incluidas las células T efectoras activadas, se encuentra desmetilada una determinada región dentro del gen Foxp3 (TSDR, región desmetilada específica de Treg), lo que permite monitorizar las células Treg mediante una reacción de PCR. u otros métodos de análisis basados en ADN. [66] La interacción entre las células Th17 y las células T reguladoras es importante en muchas enfermedades como las respiratorias. [67]
La evidencia reciente sugiere que los mastocitos pueden ser mediadores importantes de la tolerancia periférica dependiente de Treg. [68]
Epítopos
Los epítopos de células T reguladoras ('Tregitopes') se descubrieron en 2008 y consisten en secuencias lineales de aminoácidos contenidos en anticuerpos monoclonales e inmunoglobulina G (IgG). Desde su descubrimiento, la evidencia ha indicado que los Tregitopes pueden ser cruciales para la activación de las células T reguladoras naturales. [69] [70] [71]
Se ha formulado la hipótesis de posibles aplicaciones de los epítopos de células T reguladoras: tolerancia a trasplantes, fármacos proteicos, terapias de transferencia de sangre y diabetes tipo I , así como reducción de la respuesta inmunitaria para el tratamiento de alergias . [72] [73] [74] [75] [76] [77] [71]
Deficiencia genética
Se han identificado mutaciones genéticas en el gen que codifica Foxp3 tanto en humanos como en ratones basándose en la enfermedad hereditaria causada por estas mutaciones. Esta enfermedad proporciona la evidencia más sorprendente de que las células T reguladoras desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento del funcionamiento normal del sistema inmunológico. Los humanos con mutaciones en Foxp3 sufren de un trastorno autoinmune grave y rápidamente fatal conocida como I desregulación mmune, P olyendocrinopathy, E nteropathy X -vinculada ( IPEX ) síndrome. [78] [79]
El síndrome de IPEX se caracteriza por el desarrollo de una autoinmunidad sistémica abrumadora en el primer año de vida, lo que resulta en la tríada comúnmente observada de diarrea acuosa, dermatitis eccematosa y endocrinopatía que se observa con mayor frecuencia como diabetes mellitus insulinodependiente . La mayoría de los individuos tiene otros fenómenos autoinmunitarios, como anemia hemolítica positiva de Coombs, trombocitopenia autoinmune, neutropenia autoinmune y nefropatía tubular. La mayoría de los varones afectados mueren durante el primer año de vida debido a trastornos metabólicos o sepsis. También se observa una enfermedad análoga en un ratón espontáneo mutante Foxp3 conocido como "escabroso".
Referencias
- ^ Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK (mayo de 2006). "Vías de desarrollo recíprocas para la generación de efector patógeno TH17 y células T reguladoras". Naturaleza . 441 (7090): 235–8. Código Bibliográfico : 2006Natur.441..235B . doi : 10.1038 / nature04753 . PMID 16648838 . S2CID 4391497 .
- ^ a b Curiel TJ (mayo de 2007). "Treg y repensar la inmunoterapia contra el cáncer" . La Revista de Investigación Clínica . 117 (5): 1167–74. doi : 10.1172 / JCI31202 . PMC 1857250 . PMID 17476346 .
- ^ Chen W (agosto de 2011). "Tregs en inmunoterapia: oportunidades y desafíos" . Inmunoterapia . 3 (8): 911–4. doi : 10.2217 / imt.11.79 . PMID 21843075 .
- ^ Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, Musset L, Sakaguchi S, Amoura Z (octubre de 2011). "Células T reguladoras FoxP3 + humanas en enfermedades autoinmunes sistémicas". Revisiones de autoinmunidad . 10 (12): 744–55. doi : 10.1016 / j.autrev.2011.05.004 . PMID 21621000 .
- ^ Nosbaum A, Prevel N, Truong HA, Mehta P, Ettinger M, Scharschmidt TC, Ali NH, Pauli ML, Abbas AK, Rosenblum MD (marzo de 2016). "Vanguardia: las células T reguladoras facilitan la curación de heridas cutáneas" . J Immunol . 196 (5): 2010–4. doi : 10.4049 / jimmunol.1502139 . PMC 4761457 . PMID 26826250 .
- ^ Adeegbe DO, Nishikawa H (2013). "Células reguladoras de T naturales e inducidas en cáncer" . Fronteras en inmunología . 4 : 190. doi : 10.3389 / fimmu.2013.00190 . PMC 3708155 . PMID 23874336 .
- ^ Curiel TJ (abril de 2008). "Células T reguladoras y tratamiento del cáncer" . Opinión actual en inmunología . 20 (2): 241–6. doi : 10.1016 / j.coi.2008.04.008 . PMC 3319305 . PMID 18508251 .
- ^ Hori S, Nomura T, Sakaguchi S (febrero de 2003). "Control del desarrollo de células T reguladoras por el factor de transcripción Foxp3". Ciencia . 299 (5609): 1057–61. Código Bibliográfico : 2003Sci ... 299.1057H . doi : 10.1126 / science.1079490 . PMID 12522256 . S2CID 9697928 .
- ^ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (noviembre de 2013). "Modulación de enfermedades autoinmunes por células T helper reguladoras (Th17) productoras de interleucina (IL) -17" . The Indian Journal of Medical Research . 138 (5): 591–4. PMC 3928692 . PMID 24434314 .
- ^ Shevach EM (2000). "Células T reguladoras en autoinmunidad *" . Revisión anual de inmunología . 18 : 423–49. doi : 10.1146 / annurev.immunol.18.1.423 . PMID 10837065 . S2CID 15160752 .
- ^ Schmetterer, Klaus G .; Neunkirchner, Alina; Pickl, Winfried F. (junio de 2012). "Células T reguladoras naturales: marcadores, mecanismos y manipulación". El diario FASEB . 26 (6): 2253–2276. doi : 10.1096 / fj.11-193672 . PMID 22362896 . S2CID 36277557 .
- ^ Sakaguchi S (2004). "Células t reguladoras CD4 + que surgen naturalmente para la auto tolerancia inmunológica y el control negativo de las respuestas inmunitarias". Revisión anual de inmunología . 22 : 531–62. doi : 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141122 . PMID 15032588 .
- ^ Li M (agosto de 2016). "Señalización del receptor de células T en el control de la diferenciación y función reguladoras de las células T" . Nature Reviews Immunology . 16 (4): 220–233. doi : 10.1038 / nri.2016.26 . PMC 4968889 . PMID 27026074 .
- ^ Thiault, Nicolas; Darrigues, Julie; Adoue, Véronique; Gros, marino; Binet, Bénédicte; Perals, Corine; Leobon, Bertrand; Fazilleau, Nicolas; Joffre, Olivier P; Robey, Ellen A; van Meerwijk, Joost PM; Romagnoli, Paola (4 de mayo de 2015). "Los linfocitos T reguladores periféricos que recirculan al timo inhiben el desarrollo de sus precursores". Inmunología de la naturaleza . 16 (6): 628–634. doi : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .
- ^ Thiault, Nicolas; Darrigues, Julie; Adoue, Véronique; Gros, marino; Binet, Bénédicte; Perals, Corine; Leobon, Bertrand; Fazilleau, Nicolas; Joffre, Olivier P; Robey, Ellen A; van Meerwijk, Joost PM; Romagnoli, Paola (4 de mayo de 2015). "Los linfocitos T reguladores periféricos que recirculan al timo inhiben el desarrollo de sus precursores". Inmunología de la naturaleza . 16 (6): 628–634. doi : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .
- ^ a b Pandiyan, Pushpa; Zheng, Lixin; Ishihara, Satoru; Reed, Jennifer; Lenardo, Michael J (4 de noviembre de 2007). "Las células T reguladoras CD4 + CD25 + Foxp3 + inducen la apoptosis mediada por privación de citoquinas de las células T CD4 + efectoras". Inmunología de la naturaleza . 8 (12): 1353-1362. doi : 10.1038 / ni1536 . PMID 17982458 . S2CID 8925488 .
- ^ Thiault, Nicolas; Darrigues, Julie; Adoue, Véronique; Gros, marino; Binet, Bénédicte; Perals, Corine; Leobon, Bertrand; Fazilleau, Nicolas; Joffre, Olivier P; Robey, Ellen A; van Meerwijk, Joost PM; Romagnoli, Paola (4 de mayo de 2015). "Los linfocitos T reguladores periféricos que recirculan al timo inhiben el desarrollo de sus precursores". Inmunología de la naturaleza . 16 (6): 628–634. doi : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .
- ^ Cheng, Guoyan; Yu, Aixin; Malek, Thomas R. (mayo de 2011). "Tolerancia de células T y el papel multifuncional de la señalización de IL-2R en células T reguladoras" . Revisiones inmunológicas . 241 (1): 63–76. doi : 10.1111 / j.1600-065X.2011.01004.x . PMC 3101713 . PMID 21488890 .
- ^ Thiault, Nicolas; Darrigues, Julie; Adoue, Véronique; Gros, marino; Binet, Bénédicte; Perals, Corine; Leobon, Bertrand; Fazilleau, Nicolas; Joffre, Olivier P; Robey, Ellen A; van Meerwijk, Joost PM; Romagnoli, Paola (4 de mayo de 2015). "Los linfocitos T reguladores periféricos que recirculan al timo inhiben el desarrollo de sus precursores". Inmunología de la naturaleza . 16 (6): 628–634. doi : 10.1038 / ni.3150 . PMID 25939024 . S2CID 7670443 .
- ^ Kimmig, Sonja; Przybylski, Grzegorz K .; Schmidt, Christian A .; Laurisch, Katja; Möwes, Beate; Radbruch, Andreas; Thiel, Andreas (18 de marzo de 2002). "Dos subconjuntos de células auxiliares T ingenuas con contenido de círculo de escisión de receptor de células T distinto en sangre periférica adulta humana" . La Revista de Medicina Experimental . 195 (6): 789–794. doi : 10.1084 / jem.20011756 . PMC 2193736 . PMID 11901204 .
- ^ Toker, Aras; Engelbert, Dirk; Garg, Garima; Polansky, Julia K .; Floess, Stefan; Miyao, Takahisa; Barón, Udo; Düber, Sandra; Geffers, Robert; Giehr, Pascal; Schallenberg, Sonja; Kretschmer, Karsten; Olek, Sven; Walter, Jörn; Weiss, Siegfried; Hori, Shohei; Hamann, Alf; Huehn, Jochen (1 de abril de 2013). "La desmetilación activa del locus Foxp3 conduce a la generación de células T reguladoras estables dentro del timo" . La revista de inmunología . 190 (7): 3180–3188. doi : 10.4049 / jimmunol.1203473 . PMID 23420886 .
- ^ a b c d Nikolouli, Eirini; Elfaki, Yassin; Herppich, Susanne; Schelmbauer, Carsten; Delacher, Michael; Falk, Christine; Mufazalov, Ilgiz A .; Waisman, Ari; Feuerer, Markus; Huehn, Jochen (27 de enero de 2020). "Recirculación de Treg de IL-1R2 + afina el desarrollo de Treg intratímico en condiciones inflamatorias". Inmunología celular y molecular . 18 (1): 182-193. doi : 10.1038 / s41423-019-0352-8 . hdl : 10033/622148 . PMC 7853075. PMID 31988493 . S2CID 210913733 .
- ^ Peters, Vanessa A .; Joesting, Jennifer J .; Freund, Gregory G. (2013). "Receptor 2 de IL-1 (IL-1R2) y su papel en la regulación inmunológica" . Cerebro, comportamiento e inmunidad . 32 : 1–8. doi : 10.1016 / j.bbi.2012.11.006 . PMC 3610842 . PMID 23195532 .
- ^ Lea S, Malmström V, Powrie F (julio de 2000). "El antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos juega un papel esencial en la función de las células reguladoras CD25 (+) CD4 (+) que controlan la inflamación intestinal" . La Revista de Medicina Experimental . 192 (2): 295-302. doi : 10.1084 / jem.192.2.295 . PMC 2193261 . PMID 10899916 .
- ^ Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, Cross R, Sehy D, Blumberg RS, Vignali DA (noviembre de 2007). "La citoquina inhibidora IL-35 contribuye a la función reguladora de las células T". Naturaleza . 450 (7169): 566–9. Código Bibliográfico : 2007Natur.450..566C . doi : 10.1038 / nature06306 . PMID 18033300 . S2CID 4425281 .
- ^ Annacker O, Asseman C, Read S, Powrie F (junio de 2003). "Interleucina-10 en la regulación de la colitis inducida por células T". Revista de autoinmunidad . 20 (4): 277–9. doi : 10.1016 / s0896-8411 (03) 00045-3 . PMID 12791312 .
- ^ Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM (diciembre de 2005). "La resolución de la inflamación e hiperreactividad de las vías respiratorias después de la transferencia in vivo de linfocitos T reguladores CD4 + CD25 + depende de la interleucina 10" . La Revista de Medicina Experimental . 202 (11): 1539–47. doi : 10.1084 / jem.20051166 . PMC 1350743 . PMID 16314435 .
- ^ Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, Sakaguchi S, Noelle RJ (febrero de 2005). "Vanguardia: la supresión mediada por contacto por células reguladoras CD4 + CD25 + implica un mecanismo independiente de perforina dependiente de granzima B" . Revista de inmunología . 174 (4): 1783–6. doi : 10.4049 / jimmunol.174.4.1783 . PMID 15699103 .
- ^ Puccetti P, Grohmann U (octubre de 2007). "IDO y células T reguladoras: un papel para la señalización inversa y la activación no canónica de NF-kappaB". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 7 (10): 817–23. doi : 10.1038 / nri2163 . PMID 17767193 . S2CID 5544429 .
- ^ Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, Sternjak A, Diamantini A, Giometto R, Höpner S, Centonze D, Bernardi G, Dell'Acqua ML, Rossini PM, Battistini L, Rötzschke O, Falk K (agosto de 2007). "Expresión de ectonucleotidasa CD39 por células Treg Foxp3 +: hidrólisis de ATP extracelular e inmunosupresión" . Sangre . 110 (4): 1225–32. doi : 10.1182 / sangre-2006-12-064527 . PMID 17449799 .
- ^ Kobie JJ, Shah PR, Yang L, Rebhahn JA, Fowell DJ, Mosmann TR (noviembre de 2006). "Las células T CD4 no comprometidas y reguladoras T cebadas expresan CD73, que suprime las células T CD4 efectoras mediante la conversión de monofosfato de 5'-adenosina en adenosina" . Revista de inmunología . 177 (10): 6780–6. doi : 10.4049 / jimmunol.177.10.6780 . PMID 17082591 .
- ^ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (octubre de 2004). "Papel de LAG-3 en células T reguladoras". La inmunidad . 21 (4): 503-13. doi : 10.1016 / j.immuni.2004.08.010 . PMID 15485628 .
- ^ Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, Tom I, Ivelja S, Refino CJ, Clark H, Eaton D, Grogan JL (enero de 2009). "La proteína de superficie TIGIT suprime la activación de las células T promoviendo la generación de células dendríticas inmunorreguladoras maduras". Inmunología de la naturaleza . 10 (1): 48–57. doi : 10.1038 / ni.1674 . PMID 19011627 . S2CID 205361984 .
- ^ Wardell, Christine M; MacDonald, Katherine N; Levings, Megan K; Cook, Laura (enero de 2021). "Charla cruzada entre células T reguladoras humanas y células presentadoras de antígeno: lecciones para aplicaciones clínicas" . Revista europea de inmunología . 51 (1): 27–38. doi : 10.1002 / eji.202048746 . PMID 33301176 .
- ^ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (mayo de 2008). "Células T reguladoras y tolerancia inmune" . Celular . 133 (5): 775–87. doi : 10.1016 / j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923 .
- ^ Walker LS, Sansom DM (noviembre de 2011). "El papel emergente de CTLA4 como un regulador extrínseco de células de las respuestas de las células T". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 11 (12): 852–63. doi : 10.1038 / nri3108 . PMID 22116087 . S2CID 9617595 .
- ^ Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B, Ziegelbauer J, Yassai M, Li SH, Relland LM, Wise PM, Chen A, Zheng YQ, Simpson PM, Gorski J, Salzman NH, Hessner MJ , Chatila TA, Williams CB (julio de 2011). "Un papel necesario para las células T reguladoras inducidas en la tolerancia basada en la expansión de la diversidad del receptor de antígeno" . La inmunidad . 35 (1): 109–22. doi : 10.1016 / j.immuni.2011.03.029 . PMC 3295638 . PMID 21723159 .
- ^ a b Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, Belkaid Y (agosto de 2007). "Las células dendríticas de la lámina propia del intestino delgado promueven la generación de novo de células Foxp3 T reg a través del ácido retinoico" . La Revista de Medicina Experimental . 204 (8): 1775–85. doi : 10.1084 / jem.20070602 . PMC 2118682 . PMID 17620362 .
- ^ Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, Cheroutre H (julio de 2007). "Diferenciación recíproca de linfocitos T reguladores y TH17 mediada por ácido retinoico". Ciencia . 317 (5835): 256–60. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 317..256M . doi : 10.1126 / science.1145697 . PMID 17569825 . S2CID 24736012 .
- ^ Erkelens MN, Mebius RE (marzo de 2017). "Ácido retinoico y homeostasis inmune: un acto de equilibrio". Tendencias en inmunología . 38 (3): 168–180. doi : 10.1016 / j.it.2016.12.006 . PMID 28094101 .
- ^ Ziegler SF, Buckner JH (abril de 2009). "FOXP3 y la regulación de la diferenciación Treg / Th17" . Microbios e infección . 11 (5): 594–8. doi : 10.1016 / j.micinf.2009.04.002 . PMC 2728495 . PMID 19371792 .
- ^ Povoleri, Giovanni AM; Nova-Lamperti, Estefania; Scottà, Cristiano; Fanelli, Giorgia; Chen, Yun-Ching; Becker, Pablo D .; Boardman, Dominic; Costantini, Benedetta; Romano, Marco; Pavlidis, Polychronis; McGregor, Reuben; Pantazi, Eirini; Chauss, Daniel; Sun, Hong-Wei; Shih, Han-Yu; Cousins, David J .; Cooper, Nichola; Powell, Nick; Kemper, Claudia; Pirooznia, Mehdi; Laurence, Arian; Kordasti, Shahram; Kazemian, Majid; Lombardi, Giovanna; Afzali, Behdad (5 de noviembre de 2018). "Células T reguladoras CD161 + reguladas por ácido retinoico humano apoyan la reparación de heridas en la mucosa intestinal" . Inmunología de la naturaleza . 19 (12): 1403-1414. doi : 10.1038 / s41590-018-0230-z . PMC 6474659 . PMID 30397350 .
- ^ Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, Powrie F (agosto de 2007). "Una población funcionalmente especializada de CD de la mucosa CD103 + induce células T reguladoras Foxp3 + a través de un mecanismo dependiente de TGF-beta y ácido retinoico" . La Revista de Medicina Experimental . 204 (8): 1757–64. doi : 10.1084 / jem.20070590 . PMC 2118683 . PMID 17620361 .
- ^ Cook, L; Reid, KT; Häkkinen, E; de Bie, B; Tanaka, S; Smyth, DJ; Blanco, MPJ; Wong, MQ; Huang, Q; Gillies, JK; Zeigler, SF; Maizels, RM; Levings, MK (30 de abril de 2021). "Inducción de Tregs FOXP3 + humanos estables por un imitador de TGF-β derivado del parásito". Inmunología y biología celular : imcb.12475. doi : 10.1111 / IMCB.12475 . PMID 33929751 .
- ^ Johnston, CJC; Smyth, DJ; Kodali, RB; Blanco, MPJ; Harcus, Y; Filbey, KJ; Hewitson, JP; Hinck, CS; Ivens, A; Kemter, AM; Kildemoes, AO; Le Bihan, T; Soares, DC; Anderton, SM; Brenn, T; Wigmore, SJ; Woodcock, HV; Chambers, RC; Hinck, AP; McSorley, HJ; Maizels, RM (diciembre de 2017). "Un imitador de TGF-β estructuralmente distinto de un parásito helminto intestinal induce potentemente células T reguladoras" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 1741. doi : 10.1038 / s41467-017-01886-6 . PMID 29170498 .
- ^ Smyth, DJ; Harcus, Y; Blanco, MPJ; Gregory, WF; Nahler, J; Stephens, yo; Toke-Bjolgerud, E; Hewitson, JP; Ivens, A; McSorley, HJ; Maizels, RM (abril de 2018). "Las proteínas de imitación de TGF-β forman una familia de genes extendida en el parásito murino Heligmosomoides polygyrus" . Revista Internacional de Parasitología . 48 (5): 379–385. doi : 10.1016 / j.ijpara.2017.12.004 . PMID 29510118 .
- ^ Blanco, MPJ; Smyth, DJ; Cook, L; Ziegler, SF; Levings, MK; Maizels, RM (14 de mayo de 2021). "La citoquina del parásito imita a Hp-TGM replica de forma potente los efectos reguladores de TGF-β en las células T CD4 + murinas". Inmunología y biología celular : imcb.12479. doi : 10.1111 / IMCB.12479 . PMID 33988885 .
- ^ Cook, L; Reid, KT; Häkkinen, E; de Bie, B; Tanaka, S; Smyth, DJ; Blanco, MPJ; Wong, MQ; Huang, Q; Gillies, JK; Zeigler, SF; Maizels, RM; Levings, MK (30 de abril de 2021). "Inducción de Tregs FOXP3 + humanos estables por un imitador de TGF-β derivado del parásito". Inmunología y biología celular : imcb.12475. doi : 10.1111 / IMCB.12475 . PMID 33929751 .
- ^ Kleinman AJ, Sivanandham R, Pandrea I, Chougnet CA, Apetrei C (2018). "Células T reguladoras como posibles objetivos para la investigación de la cura del VIH" . Fronteras en inmunología . 9 : 734. doi : 10.3389 / fimmu.2018.00734 . PMC 5908895 . PMID 29706961 .
- ^ Sivanandham, Ranjit; Kleinman, Adam J .; Sette, Paola; Brocca-Cofano, Egidio; Kilapandal Venkatraman, Sindhuja Murali; Policicchio, Benjamin B .; Él, Tianyu; Xu, Cuiling; Swarthout, Julia; Wang, Zhirui; Pandrea, Ivona (15 de julio de 2020). "Prueba de primates no humanos del impacto de diferentes estrategias de agotamiento de Treg en la reactivación y eliminación del virus de inmunodeficiencia de simios latentes" . Revista de Virología . 94 (19): JVI.00533–20, jvi, JVI.00533–20v1. doi : 10.1128 / JVI.00533-20 . ISSN 0022-538X . PMC 7495362 . PMID 32669326 . S2CID 220579402 .
- ^ Dranoff G (diciembre de 2005). "Las implicaciones terapéuticas de las células T reguladoras intratumorales" . Investigación clínica del cáncer . 11 (23): 8226–9. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2035 . PMID 16322278 .
- ^ Yang ZZ, Novak AJ, Ziesmer SC, Witzig TE, Ansell SM (octubre de 2007). "Las células B de linfoma no Hodgkin CD70 + inducen la expresión de Foxp3 y la función reguladora en células T CD4 + CD25 intratumorales" . Sangre . 110 (7): 2537–44. doi : 10.1182 / sangre-2007-03-082578 . PMC 1988926 . PMID 17615291 .
- ^ Wang J, Yu L, Jiang C, Fu X, Liu X, Wang M, Ou C, Cui X, Zhou C, Wang J (enero de 2015). "La isquemia cerebral aumenta las células T reguladoras CD4 + CD25 + FoxP3 + de la médula ósea en ratones a través de señales del sistema nervioso simpático" . Cerebro, comportamiento e inmunidad . 43 : 172–83. doi : 10.1016 / j.bbi.2014.07.022 . PMC 4258426 . PMID 25110149 .
- ^ Beers, David R .; Zhao, Weihua; Wang, Jinghong; Zhang, Xiujun; Wen, Shixiang; Neal, Dan; Thonhoff, Jason R .; Alsuliman, Abdullah S .; Shpall, Elizabeth J .; Rezvani, Katy; Appel, Stanley H. (9 de marzo de 2017). "Los linfocitos T reguladores de los pacientes con ELA son disfuncionales y se correlacionan con la tasa de progresión y la gravedad de la enfermedad" . Perspectiva de la JCI . 2 (5): e89530. doi : 10.1172 / jci.insight.89530 . PMC 5333967 . PMID 28289705 .
- ^ Thonhoff, Jason R .; Beers, David R .; Zhao, Weihua; Pleitez, Milvia; Simpson, Ericka P .; Berry, James D .; Cudkowicz, Merit E .; Appel, Stanley H. (18 de mayo de 2018). "Infusiones de linfocitos T reguladores autólogos expandidos en ELA" . Neurología: Neuroinmunología y Neuroinflamación . 5 (4): e465. doi : 10.1212 / NXI.0000000000000465 . PMC 5961523 . PMID 29845093 .
- ^ Tsuda, Sayaka; Nakashima, Akitoshi; Shima, Tomoko; Saito, Shigeru (2019). "Nuevo paradigma en el papel de las células T reguladoras durante el embarazo" . Fronteras en inmunología . 10 : 573. doi : 10.3389 / fimmu.2019.00573 . ISSN 1664-3224 . PMC 6443934 . PMID 30972068 .
- ^ Hu, Mingjing; Eviston, David; Hsu, Peter; Mariño, Eliana; Chidgey, Ann; Santner-Nanan, Brigitte; Wong, Kahlia; Richards, James L .; Yap, Yu Anne; Collier, Fiona; Quinton, Ann (10 de julio de 2019). "Disminución del acetato de suero materno y desarrollo de células T reguladoras y tímicas fetales en la preeclampsia" . Comunicaciones de la naturaleza . 10 (1): 3031. doi : 10.1038 / s41467-019-10703-1 . ISSN 2041-1723 . PMC 6620275 . PMID 31292453 .
- ^ Gooden MJ, de Bock GH, Leffers N, Daemen T, Nijman HW (junio de 2011). "La influencia pronóstica de los linfocitos infiltrantes de tumores en el cáncer: una revisión sistemática con metanálisis" . Revista británica de cáncer . 105 (1): 93–103. doi : 10.1038 / bjc.2011.189 . PMC 3137407 . PMID 21629244 .
- ^ a b c Oleinika K, Nibbs RJ, Graham GJ, Fraser AR (enero de 2013). "Supresión, subversión y escape: el papel de las células T reguladoras en la progresión del cáncer" . Inmunología clínica y experimental . 171 (1): 36–45. doi : 10.1111 / j.1365-2249.2012.04657.x . PMC 3530093 . PMID 23199321 .
- ^ Plitas, George; Rudensky, Alexander Y. (9 de marzo de 2020). "Células T reguladoras en cáncer" . Revisión anual de la biología del cáncer . 4 (1): 459–477. doi : 10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033428 . ISSN 2472-3428 .
- ^ a b Lippitz, Bodo E (2013). "Patrones de citocinas en pacientes con cáncer: una revisión sistemática". The Lancet Oncology . 14 (6): e218 – e228. doi : 10.1016 / s1470-2045 (12) 70582-x . PMID 23639322 .
- ^ Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, Levine SS, Fraenkel E, von Boehmer H, Young RA (febrero de 2007). "Ocupación de Foxp3 y regulación de genes diana clave durante la estimulación de células T" . Naturaleza . 445 (7130): 931–5. Código Bibliográfico : 2007Natur.445..931M . doi : 10.1038 / nature05478 . PMC 3008159 . PMID 17237765 .
- ^ Ellis SD, McGovern JL, van Maurik A, Howe D, Ehrenstein MR, Notley CA (2014). "Las células Treg CD8 + FoxP3 + inducidas en la artritis reumatoide se modulan mediante la fosforilación de p38 y los monocitos que expresan el factor de necrosis tumoral de membrana α y CD86". Artritis reumatol . 66 (10): 2694–705. doi : 10.1002 / art.38761 . PMID 24980778 . S2CID 39984435 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Seddiki, Nabila; Cook, Laura; Hsu, Denise C .; Phetsouphanh, Chansavath; Brown, Kai; Xu, Yin; Kerr, Stephen J .; Cooper, David A .; Munier, C. Mee Ling; Pett, Sarah; Ananworanich, Jintanat; Zaunders, John; Kelleher, Anthony D. (junio de 2014). "Las células T CD4 + CD25 + CD134 + CD39 + específicas de antígeno humano están enriquecidas para células T reguladoras y comprenden una proporción sustancial de respuestas de memoria: respuesta inmune celular" . Revista europea de inmunología . 44 (6): 1644–1661. doi : 10.1002 / eji.201344102 . PMID 24752698 .
- ^ Zaunders, John J .; Munier, Mee Ling; Seddiki, Nabila; Pett, Sarah; Ip, Susanna; Bailey, Michelle; Xu, Yin; Brown, Kai; Dyer, Wayne B .; Kim, Min; de Rose, Robert; Kent, Stephen J .; Jiang, Lele; Breit, Samuel N .; Emery, Sean; Cunningham, Anthony L .; Cooper, David A .; Kelleher, Anthony D. (15 de agosto de 2009). "Altos niveles de células T CD4 + específicas de antígeno humano en sangre periférica revelados por coexpresión estimulada de CD25 y CD134 (OX40)" . La revista de inmunología . 183 (4): 2827–2836. doi : 10.4049 / jimmunol.0803548 . PMID 19635903 .
- ^ Wieczorek G, Asemissen A, Model F, Turbachova I, Floess S, Liebenberg V, Baron U, Stauch D, Kotsch K, Pratschke J, Hamann A, Loddenkemper C, Stein H, Volk HD, Hoffmüller U, Grützkau A, Mustea A , Huehn J, Scheibenbogen C, Olek S (enero de 2009). "Análisis cuantitativo de metilación del ADN de FOXP3 como nuevo método para contar células T reguladoras en sangre periférica y tejido sólido" . Investigación del cáncer . 69 (2): 599–608. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2361 . PMID 19147574 .
- ^ Agarwal A, Singh M, Chatterjee BP, Chauhan A, Chakraborti A (2014). "Interacción de las células T helper 17 con CD4 (+) CD25 (alto) FOXP3 (+) Tregs en la regulación del asma alérgica en pacientes pediátricos" . Revista Internacional de Pediatría . 2014 : 636238. doi : 10.1155 / 2014/636238 . PMC 4065696 . PMID 24995020 .
- ^ Lu LF, Lind EF, Gondek DC, Bennett KA, Gleeson MW, Pino-Lagos K, Scott ZA, Coyle AJ, Reed JL, Van Snick J, Strom TB, Zheng XX, Noelle RJ (agosto de 2006). "Los mastocitos son intermediarios esenciales en la tolerancia de las células T reguladoras". Naturaleza . 442 (7106): 997–1002. Código Bibliográfico : 2006Natur.442..997L . doi : 10.1038 / nature05010 . PMID 16921386 . S2CID 686654 .
- ^ "Tregitope: herramienta eléctrica de inmunomodulación" . EpiVax .
- ^ Hui DJ, Basner-Tschakarjan E, Chen Y, Davidson RJ, Buchlis G, Yazicioglu M, Pien GC, Finn JD, Haurigot V, Tai A, Scott DW, Cousens LP, Zhou S, De Groot AS, Mingozzi F (septiembre de 2013 ). "Modulación de las respuestas de las células T CD8 + a los vectores de AAV con epítopos de MHC de clase II derivados de IgG" . Terapia molecular . 21 (9): 1727–37. doi : 10.1038 / mt.2013.166 . PMC 3776637 . PMID 23857231 .
- ^ a b De Groot AS, Moise L, McMurry JA, Wambre E, Van Overtvelt L, Moingeon P, Scott DW, Martin W (octubre de 2008). "Activación de células T reguladoras naturales por péptido derivado de IgG Fc" Tregitopes " " . Sangre . 112 (8): 3303-11. doi : 10.1182 / blood-2008-02-138073 . PMC 2569179 . PMID 18660382 .
- ^ "Nueva infusión de $ 2,25 millones de fondos de los NIH para el Tregitope de EpiVax, propuesto" Tratamiento de cambio de paradigma " . Feroz investigación biotecnológica.
- ^ Su Y, Rossi R, De Groot AS, Scott DW (agosto de 2013). "Los epítopos de células T reguladoras (Tregitopes) en IgG inducen tolerancia in vivo y carecen de inmunogenicidad per se" . Revista de biología de leucocitos . 94 (2): 377–83. doi : 10.1189 / jlb.0912441 . PMC 3714563 . PMID 23729499 .
- ^ Cousens LP, Su Y, McClaine E, Li X, Terry F, Smith R, Lee J, Martin W, Scott DW, De Groot AS (2013). "Aplicación de epítopos de Treg naturales derivados de IgG (Tregítopos de IgG) a la inducción de tolerancia específica de antígeno en un modelo murino de diabetes tipo 1" . Revista de investigación sobre la diabetes . 2013 : 1–17. doi : 10.1155 / 2013/621693 . PMC 3655598 . PMID 23710469 .
- ^ Cousens LP, Mingozzi F, van der Marel S, Su Y, Garman R, Ferreira V, Martin W, Scott DW, De Groot AS (octubre de 2012). "Enseñanza de la tolerancia: nuevos enfoques para la terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Pompe" . Vacunas e inmunoterapias humanas . 8 (10): 1459–64. doi : 10.4161 / hv.21405 . PMC 3660767 . PMID 23095864 .
- ^ Cousens LP, Najafian N, Mingozzi F, Elyaman W, Mazer B, Moise L, Messitt TJ, Su Y, Sayegh M, High K, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS (enero de 2013). "Estudios in vitro e in vivo de epítopos de Treg derivados de IgG (Tregitopes): una nueva herramienta prometedora para la inducción de tolerancia y el tratamiento de la autoinmunidad" . Revista de inmunología clínica . 33 Supl. 1 (1): S43–9. doi : 10.1007 / s10875-012-9762-4 . PMC 3538121 . PMID 22941509 .
- ^ Elyaman W, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS (2011). "Aplicación potencial de tregitopos como agentes inmunomoduladores en la esclerosis múltiple" . Internacional de Investigación en Neurología . 2011 : 256460. doi : 10.1155 / 2011/256460 . PMC 3175387 . PMID 21941651 .
- ^ Herencia mendeliana en línea en Man IPEX
- ^ ipex en NIH / UW GeneTests
enlaces externos
- Regulatory + T-Cells en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .