Canales de calcio tipo T son de baja tensión activado los canales de calcio que se convierten en deinactivated durante membrana celular hiperpolarización pero luego se abren a la despolarización. La entrada de calcio en varias células tiene asociadas muchas respuestas fisiológicas diferentes . Dentro de las células del músculo cardíaco y las células del músculo liso Canal de calcio dependiente de voltajela activación inicia la contracción directamente al permitir que aumente la concentración citosólica. No solo se sabe que los canales de calcio de tipo T están presentes en el músculo cardíaco y liso, sino que también están presentes en muchas células neuronales del sistema nervioso central. Diferentes estudios experimentales realizados en la década de 1970 permitieron distinguir los canales de calcio de tipo T (canales de calcio de apertura transitoria) de los ya conocidos canales de calcio de tipo L ( canales de calcio de larga duración). Los nuevos canales de tipo T eran muy diferentes de los canales de calcio de tipo L debido a su capacidad para ser activados por potenciales de membrana más negativos, tenían una pequeña conductancia de un solo canal y tampoco respondían a los fármacos antagonistas del calcio que estaban presentes. [1]Estos canales de calcio distintos generalmente se encuentran dentro del cerebro, el sistema nervioso periférico, el corazón, el músculo liso, los huesos y el sistema endocrino. [2]
Las distintas estructuras de los canales de calcio de tipo T son las que les permiten conducir de esta manera, que consta de una subunidad α 1 primaria . La subunidad α 1 de los canales de tipo T es la subunidad primaria que forma el poro del canal y permite la entrada de calcio.
Los canales de calcio de tipo T funcionan para controlar la actividad de marcapasos del nodo SA dentro del corazón y transmitir potenciales de acción rápidos dentro del tálamo . Estos canales permiten ráfagas rítmicas continuas que controlan el nodo SA del corazón. [3]
La evidencia farmacológica de los canales de calcio tipo T sugiere que desempeñan un papel en varias formas de cáncer , [4] ausencia de epilepsia , [5] dolor , [6] y enfermedad de Parkinson . [7] Continuamente se realizan más investigaciones para comprender mejor estos distintos canales, así como para crear fármacos que se dirijan selectivamente a estos canales.
Canal de calcio, dependiente del voltaje, tipo T, subunidad alfa 1G | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CACNA1G | |||||
IUPHAR | 535 | |||||
HGNC | 1394 | |||||
OMIM | 604065 | |||||
RefSeq | NM_018896 | |||||
UniProt | O43497 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 q22 | |||||
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Canal de calcio, dependiente del voltaje, tipo T, subunidad alfa 1H | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CACNA1H | |||||
IUPHAR | 536 | |||||
Gen NCBI | 8912 | |||||
HGNC | 1395 | |||||
OMIM | 607904 | |||||
RefSeq | NM_001005407 | |||||
UniProt | O95180 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 16 p13.3 | |||||
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Canal de calcio, dependiente del voltaje, tipo T, subunidad alfa 1I | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CACNA1I | |||||
IUPHAR | 537 | |||||
Gen NCBI | 8911 | |||||
HGNC | 1396 | |||||
OMIM | 608230 | |||||
RefSeq | NM_001003406 | |||||
UniProt | Q9P0X4 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 22 q13.1 | |||||
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Función
Como cualquier otro canal en una membrana celular, la función principal del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T es permitir el paso de iones, en este caso calcio, a través de la membrana cuando el canal está activado. Cuando la despolarización de la membrana ocurre en una membrana celular donde estos canales están incrustados, se abren y permiten que el calcio ingrese a la célula, lo que conduce a varios eventos celulares diferentes dependiendo de en qué parte del cuerpo se encuentre la célula. Como miembro de la subfamilia Ca v 3 de canales de calcio dependientes de voltaje, la función del canal de tipo T es importante para la activación repetitiva de potenciales de acción en células con patrones de activación rítmica, como las células del músculo cardíaco y las neuronas en el tálamo de el cerebro. [1] Los canales de calcio de tipo T se activan en el mismo rango que los canales de sodio dependientes de voltaje , que es de aproximadamente -55 mV. Debido a este valor muy negativo al que están activos estos canales, existe una gran fuerza impulsora para que el calcio ingrese a la célula. El canal de tipo T está regulado tanto por la dopamina como por otros neurotransmisores, que inhiben las corrientes de tipo T. Además, en determinadas células, la angiotensina II potencia la activación de los canales de tipo T. [1]
Corazón
Esto es importante en los eventos de despolarización antes mencionados en la actividad de marcación del ritmo del nódulo sinoauricular (SA) en el corazón y en los relés neuronales del tálamo para que pueda ocurrir una transmisión rápida de los potenciales de acción. Esto es muy importante para el corazón cuando es estimulado por el sistema nervioso simpático que hace que la frecuencia cardíaca aumente, ya que el canal de calcio tipo T no solo proporciona un golpe de despolarización adicional además de los canales de sodio activados por voltaje para causar un aumento más fuerte. despolarización, pero también ayuda a proporcionar una despolarización más rápida de las células cardíacas. [1] [3]
Actuación rápida
Otra faceta importante del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T es su rápida inactivación dependiente del voltaje en comparación con la de otros canales de calcio. Por lo tanto, si bien ayudan a proporcionar una despolarización más fuerte y rápida de las células del músculo cardíaco y las células nerviosas del tálamo, los canales de tipo T también permiten eventos de despolarización más frecuentes. Esto es muy importante en el corazón por el simple hecho de que el corazón es más apto para aumentar su velocidad de disparo cuando es estimulado por el sistema nervioso simpático que inerva sus tejidos. Aunque todas estas funciones del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T son importantes, posiblemente la más importante de sus funciones es su capacidad para generar potenciales que permiten ráfagas rítmicas de potenciales de acción en las células cardíacas del nódulo sinoauricular del corazón y en el tálamo del cerebro. [1] Debido a que los canales de tipo T dependen del voltaje, la hiperpolarización de la célula más allá de su voltaje de inactivación cerrará los canales en todo el nodo SA y permitirá que ocurra otro evento despolarizante. La dependencia del voltaje del canal de tipo T contribuye al latido rítmico del corazón. [3]
Estructura
Los canales de calcio activados por voltaje se componen de varias subunidades. La subunidad α 1 es la subunidad primaria que forma el poro transmembrana del canal. [1] La subunidad α 1 también determina el tipo de canal de calcio. Las subunidades β, α 2 δ y γ, presentes sólo en algunos tipos de canales de calcio, son subunidades auxiliares que desempeñan funciones secundarias en el canal. [2]
Subunidad α 1
La subunidad α 1 de los canales de calcio de tipo T es similar en estructura a las subunidades α de los canales de K + (ión potasio), los canales de Na + (iones de sodio) y otros canales de Ca 2+ (iones de calcio). La subunidad α 1 está compuesta por cuatro dominios (I-IV), y cada dominio contiene 6 segmentos transmembrana (S1-S6). Los bucles hidrófobos entre los segmentos S5 y S6 de cada dominio forman el poro del canal. [1] [3] El segmento S4 contiene una gran cantidad de residuos cargados positivamente y funciona como sensor de voltaje de apertura o cierre del canal en función del potencial de membrana. [3] Actualmente se desconoce el método exacto por el cual el segmento S4 controla la apertura y el cierre del canal.
Subunidades auxiliares
Las subunidades β, α 2 δ y γ son subunidades auxiliares que afectan las propiedades de los canales en algunos canales de calcio. La subunidad α 2 δ es un dímero con una porción α 2 extracelular unida a una porción δ transmembrana. La subunidad β es una proteína de la membrana intracelular. Las subunidades α 2 δ y β tienen un efecto sobre la conductancia y la cinética del canal. [8] La subunidad γ es una proteína de membrana que tiene un efecto sobre la sensibilidad al voltaje del canal. [8] La evidencia actual muestra que las subunidades α 1 de tipo T aisladas tienen un comportamiento similar a los canales de tipo T naturales, lo que sugiere que las subunidades β, α 2 δ y γ están ausentes de los canales de calcio de tipo T y los canales están formados de sólo una subunidad α 1 . [3]
Variación
Hay tres tipos conocidos de canales de calcio de tipo T, cada uno asociado con una subunidad α 1 específica .
Designacion | Subunidad α 1 | Gene |
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Ca v 3.1 | α 1 G | ( CACNA1G ) |
Ca v 3.2 | α 1 H | ( CACNA1H ) |
Ca v 3.3 | α 1 I | ( CACNA1I ) |
Patología
Cuando estos canales no funcionan correctamente o están ausentes de sus dominios habituales, pueden surgir varios problemas.
Cáncer
Los canales de calcio tipo T se expresan en diferentes cánceres humanos como el de mama, colon, próstata, insulinoma , retinoblastoma , leucemia , ovario y melanoma , y también juegan un papel clave en la proliferación, supervivencia y regulación de la progresión del ciclo celular en estos formas de cáncer. Esto se demostró a través de estudios que demostraron que la regulación a la baja de las isoformas de los canales de tipo T, o simplemente el bloqueo de los canales de calcio de tipo T, causaban efectos citostáticos en las células cancerosas como gliomas , mama, melanomas y cánceres de ovario, esófago y colorrectal. Algunas de las formas más notorias de tumores cancerosos contienen células madre cancerosas (CSC), lo que las hace particularmente resistentes a cualquier terapia contra el cáncer. Además, existe evidencia que sugiere que la presencia de CSC en tumores humanos puede estar asociada con la expresión de canales de calcio de tipo T en los tumores. [6]
Epilepsia
La principal enfermedad que afecta al canal de calcio tipo T es la epilepsia de ausencia. Esta enfermedad es causada por mutaciones del propio canal de calcio tipo T. Cuando una persona tiene esta enfermedad, entrará y saldrá de un estado similar al del sueño, incluso durante las actividades normales. [1] Los experimentos en la rata con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo ( GAERS ) sugirieron que la epilepsia de ausencia en la rata estaba relacionada con la expresión de la proteína del canal de tipo T. [5] De hecho, las neuronas aisladas del núcleo reticular del tálamo del GAERS mostraron corrientes de tipo T 55% mayores, y estas corrientes se atribuyeron a un aumento en el ARNm de Ca v 3.2, según Tally et al. [5] sugiriendo que la expresión de la proteína de tipo T estaba regulada en el GAERS. Experimentos adicionales en GAERS demostraron que, de hecho, la expresión de los canales de calcio de tipo T juega un papel clave en las convulsiones causadas por epilepsia de ausencia en GAERS. [5] Además, otra evidencia sugiere que la expresión del canal de calcio de tipo T no solo está regulada por aumento en la epilepsia de ausencia, sino también en otras formas de epilepsia. [5]
Dolor
Se ha encontrado que la isoforma Cav3.2 de los canales de calcio de tipo T implica el dolor en modelos animales con dolor agudo [9] y dolor crónico: dolor neuropático [4] [10] (PDN), dolor inflamatorio [11] y dolor visceral el dolor . [12]
enfermedad de Parkinson
Se produce un aumento de la explosión neuronal en todo el sistema motor central, tanto en formas humanas como en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. [13] Los canales de calcio de tipo T se expresan en gran medida en las estructuras de los ganglios basales , así como en las neuronas de las áreas motoras del tálamo, y se cree que contribuyen al estallido normal y patológico mediante picos de umbral bajo. [14] Las neuronas receptoras de los ganglios basales en el tálamo son particularmente interesantes porque son inhibidas directamente por la producción de los ganglios basales. [15] De acuerdo con el modelo de frecuencia estándar de los ganglios basales, el aumento de disparo en las estructuras de salida de los ganglios basales observado en la enfermedad de Parkinson exageraría el tono inhibitorio en las neuronas talamocorticales. Esto puede proporcionar la hiperpolarización necesaria para desactivar los canales de calcio de tipo T, lo que puede provocar un aumento de rebote . En el comportamiento normal, el estallido probablemente juega un papel en el aumento de la probabilidad de transmisión sináptica , iniciando cambios de estado entre el reposo y el movimiento, y podría indicar plasticidad neuronal debido a las cascadas intracelulares provocadas por la entrada rápida de calcio. [16] Si bien estos roles no son mutuamente excluyentes, lo más atractivo es la hipótesis de que el estallido persistente promueve un estado motor resistente al cambio, lo que potencialmente explica los síntomas acinéticos de la enfermedad de Parkinson. [17]
Como objetivo de las drogas
Los bloqueadores de los canales de calcio (CCB) como el mibefradil también pueden bloquear los canales de calcio de tipo L, otras enzimas y otros canales. [4] En consecuencia, todavía se están llevando a cabo investigaciones para diseñar fármacos altamente selectivos que puedan atacar los canales de calcio de tipo T por sí solos. [4]
Cáncer
Además, dado que los canales de calcio de tipo T están implicados en la proliferación, supervivencia y progresión del ciclo celular de estas células, son objetivos potenciales para la terapia contra el cáncer. [4] Como se mencionó anteriormente, el bloqueo o la regulación a la baja de los canales de calcio de tipo T causa citostasis en los tumores; pero este bloqueo o regulación negativa de los canales T también puede inducir efectos citotóxicos . En consecuencia, todavía no está claro cuáles son los beneficios o desventajas de dirigirse a los canales de calcio de tipo T en la terapia contra el cáncer. [4] Por otro lado, una terapia combinada que implica la administración de un antagonista del canal de tipo T seguida de una terapia citotóxica se encuentra actualmente en su fase de ensayo clínico . [4]
Neuropatía diabética dolorosa (PDN)
Además, los fármacos utilizados para tratar la PDN están asociados con efectos secundarios graves y se dirigen específicamente a la isoforma CaV3.2 (responsable del desarrollo del dolor neuropático en la PDN) que podría reducir los efectos secundarios. [6] Como resultado, actualmente se están realizando investigaciones para mejorar o diseñar nuevos medicamentos. [6]
enfermedad de Parkinson
Los canales de calcio de tipo T representan un enfoque alternativo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ya que su influencia principal no se refiere al sistema dopaminérgico central . Por ejemplo, ofrecen un gran potencial para reducir los efectos secundarios de la terapia de reemplazo de dopamina, como la discinesia inducida por levodopa . La coadministración de bloqueadores de los canales de calcio de tipo T con medicamentos estándar para la enfermedad de Parkinson es más popular en Japón y varios estudios clínicos han demostrado una eficacia significativa. [7] Sin embargo, la mayoría de estos fármacos son experimentales y funcionan de manera no específica, lo que puede influir en la cinética de los canales de sodio y en la síntesis de dopamina. Recientemente se han descubierto nuevos inhibidores de los canales de calcio de tipo T que se dirigen de forma más selectiva al subtipo del canal CaV3.3 expresado en las neuronas motoras centrales, mostrando una modulación robusta en modelos de roedores y primates de la enfermedad de Parkinson. [14] [18]
Referencias
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