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Tanox
Tanox
TipoSubsidiario
IndustriaBiofarmacéutico
FundadoHouston , Texas (1986)
Destinoadquirido por Genentech (2007)
SedeHouston, Texas, Estados Unidos
Gente claveNancy Chang ( presidenta y cofundadora)
Tse Wen Chang ( fundadora )
ProductosMedicamentos de anticuerpos humanizados
PadreGenentech
Sitio webwww.tanox.com

Tanox era una empresa biofarmacéutica con sede en Houston, Texas . La empresa fue fundada por dos científicos de investigación biomédica, Nancy T. Chang y Tse Wen Chang en marzo de 1986 con 250.000 dólares, que era una gran parte de los ahorros de su familia en ese momento. Ambos Chang crecieron y recibieron educación universitaria en química en la Universidad Nacional Tsing Hua en Taiwán y obtuvieron un doctorado. grados de la Universidad de Harvard . Para la formación postdoctoral, Tse Wen pasó a la inmunología e investigó con Herman N. Eisen en el Centro de Investigación del Cáncer del MIT . Los dos Chang se convirtieron sucesivamente en directores de investigación y trabajaron con una variedad deproyectos de anticuerpos monoclonales en Centocor, Inc. con sede en Malvern, Pensilvania , de 1981 a 1985. [1] Los Chang fueron reclutados por el Baylor College of Medicine hacia fines de 1985 y ofrecieron puestos de profesores en la División de Virología Molecular. Poco después de su llegada, un funcionario de alto rango de Baylor y líderes empresariales locales los animaron a iniciar una empresa biotecnológica en Houston. Esto fue en un período de tiempo en el que la economía de Houston estaba hundida como resultado del colapso de la industria petrolera. [1]

Los Chang alquilaron una esquina de unos 2000 pies cuadrados en un gran edificio de almacén vacío en Stella Link Road, ubicado a cuatro millas del Texas Medical Center , y construyeron laboratorios. En 1987, Tanox obtuvo una inyección de efectivo de 4 millones de dólares del legendario inversor y capitalista de riesgo en biotecnología, Moshe Alafi, [1] que fue un inversor fundador de Cetus , Amgen , Biogen y algunas otras empresas biotecnológicas de éxito. [2]Nancy fue la presidenta, presidenta y directora ejecutiva de Tanox en sus 21 años de historia, mientras que Tse Wen fue responsable de crear la mayoría de las tecnologías y patentes patentadas de la empresa. La principal tecnología de Tanox se basó en una serie de invenciones y una familia de patentes dominantes, sobre todo las relacionadas con la "terapia anti-IgE", [3] el "concepto migis", [4] y el "enfoque anti-CεmX". , [5] que se refería al uso de anticuerpos humanizados para atacar inmunoglobulina E (IgE) y linfocitos B que expresan IgE para el tratamiento de enfermedades alérgicas.

Tanox pudo reclutar a muchos científicos, bioingenieros y otros profesionales talentosos, muchos de los cuales del Centro Médico de Texas. Tanox realizó una oferta pública inicial y fue incluida en el NASDAQ en 2000. [6] Eventualmente ocupó todo el edificio del almacén y estableció instalaciones adicionales de I + D en el terreno adyacente para llevar a cabo varios programas de anticuerpos terapéuticos. [7] Muchos investigadores se convirtieron en directores de investigación de alto nivel en empresas farmacéuticas y de biotecnología.

Tanox se convirtió en la primera adquisición importante de Genentech en un acuerdo de compra total en efectivo (919 millones de dólares EE.UU.) [8] en agosto de 2007 (la propia Genentech pasó a ser propiedad total de Roche en marzo de 2009). La adquisición de Tanox ha impulsado sustancialmente la cartera de productos de Roche / Genentech. [7] [8] [9] [10] Además de la mejora de la franquicia anti-IgE por el aumento de derechos sobre Xolair ( omalizumab ) y por la utilidad potencial de TNX-901 ( Talizumab ), los otros productos en cartera que han ganado una importancia considerable incluyen TNX-355 ( Ibalizumab), un anticuerpo anti-CD4 único para el tratamiento del sida , TNX-650 ( Lebrikizumab ), un anticuerpo anti -interleucina-13 para el tratamiento del asma, y ​​TNX-224, un fragmento Fab de un anticuerpo humanizado contra el factor D del complemento inmune humano. sistema que se probará para el tratamiento de la atrofia geográfica asociada con la degeneración macular seca relacionada con la edad. [10] Basado en la invención de Tanox del "enfoque anti-CεmX (también conocido como anti-M1 ')", Genentech está desarrollando Quilizumab , un anticuerpo dirigido específicamente a mIgE en las células B, para el asma y enfermedades alérgicas. [10]

El programa anti-IgE [ editar ]

Tanox inició el programa de "terapia anti-IgE" y desarrolló un prototipo de anticuerpo candidato en 1987, y posteriormente convirtió el anticuerpo de ratón candidato en una forma quimérica y obtuvo un conjunto crucial de datos sobre el anticuerpo en 1988-1989. Los anticuerpos anti-IgE de Tanox se diseñaron para dirigirse a la IgE libre en sangre y a los linfocitos B que expresan IgE con el fin de interceptar la vía mediada por IgE, sin unirse a la IgE ya unida por los receptores de IgE de alta afinidad en mastocitos y basófilos o unido por los receptores de IgE de baja afinidad en muchos tipos de células. Un anticuerpo anti-IgE ordinario, si se inyectara en un paciente, causaría una activación masiva de mastocitos y basófilos y, por lo tanto, choques anafilácticos . [1][3] En 1989, Tanox había recopilado datos que mostraban que su anticuerpo anti-IgE de plomo terapéutico propuesto no podía inducir la activación de basófilos aislados de la sangre de muchos individuos extremadamente alérgicos, incluso en las condiciones más permisivas. [11] [12]

Con el fin de obtener fondos para desarrollar el programa anti-IgE, los Chang estuvieron muy ocupados a lo largo de 1989 tratando de encontrar un socio corporativo entre unas 25 compañías farmacéuticas y biotecnológicas, que estaban dispuestas a reunirse con ellos para desarrollar conjuntamente el anti-IgE. Programa terapéutico IgE. [1] En 1990, Tanox firmó una sociedad corporativa con Ciba-Geigy (Ciba-Geigy se fusionó con Sandoz para formar Novartis en 1996) para desarrollar conjuntamente el programa anti-IgE. [13] Las empresas nombraron al anticuerpo candidato CGP51901 (CGP, abreviatura de "Producto Ciba-Geigy"), cuya forma humanizada se creó más tarde y se denominó TNX-901 o talizumab.. Con la financiación de Ciba-Geigy, Tanox estableció una planta de biorreactor de cGMP de 500 litros en un espacio adyacente a los laboratorios de investigación en el edificio del almacén y produjo CGP51901 para los ensayos clínicos de fase I y II.

El equipo conjunto de Tanox y Ciba-Geigy recibió la aprobación de la solicitud de " fármaco nuevo en investigación " (IND), que se requiere para la primera prueba de una nueva sustancia en seres humanos, para un anticuerpo anti-IgE por primera vez, de los EE. UU. Administración de Alimentos y Medicamentos(FDA) en 1991. Este fue un hito importante en la historia del desarrollo del programa anti-IgE; Los científicos de Tanox habían anticipado una gran dificultad para recibir la aprobación de IND para un anticuerpo anti-IgE de la FDA, a pesar de que tenían datos experimentales que demostraban que CGP51901 actuaría de manera diferente a un anticuerpo anti-IgE ordinario. Posteriormente, Tanox / Ciba Geigy llevaron a cabo un ensayo clínico de fase I de dosis única, doble ciego, controlado con placebo y de escalada de dosis en 33 sujetos sensibles al polen con niveles elevados de IgE sérica en Southampton, Inglaterra . [14] Después de resolver algunos hallazgos clínicos inesperados, principalmente la acumulación de inmunocomplejos IgE y anti-IgE, del ensayo de fase I, Ciba-Geigy y Tanox realizaron un ensayo de fase II con éxito en 153 pacientes con enfermedades estacionales graves.rinitis alérgica hacia el polen de cedro de montaña en tres centros médicos en Texas en 1994–1995. [15] Los resultados positivos del ensayo clínico, que mostraron una eficacia creciente de CGP51901 en tres dosis diferentes (15, 30 o 60 mg en seis dosis quincenales) para mejorar las puntuaciones de los síntomas nasales y oculares, impresionaron a los investigadores y a los investigadores clínicos que trabajan en un programa anti-IgE similar en Genentech.

En 1996, después de que una demanda de 3 años entre Tanox y Genentech [16] se resolviera fuera de los tribunales, Genentech hizo su primer pago de $ 16 millones a Tanox, [17] y Tanox, Novartis y Genentech formaron una asociación tripartita. para desarrollar el programa anti-IgE. [18] Un anticuerpo anti-IgE humanizado de Genentech, omalizumab , con características de unión clave idénticas a CGP51901, fue elegido por un comité directivo del programa conjunto para un mayor desarrollo, porque tenía un proceso de fabricación mejor desarrollado. [18]

Omalizumab, con el nombre comercial Xolair , fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. En 2003 para su uso en pacientes de 12 años o más con asma alérgica de moderada a grave . Posteriormente se aprobó en la Unión Europea y en muchos otros países para pacientes de 12 años o más con asma alérgica grave y persistente.

Terapéutica de anticuerpos [ editar ]

Entre los medicamentos de anticuerpos humanizados que Tanox desarrolló por sí mismo o con socios corporativos:

  • Omalizumab , nombre comercial Xolair
  • TNX-901 , también conocido como talizumab . Dos investigadores líderes en alergias, Donald Leung y Hugh Sampson, dirigieron un equipo de investigadores clínicos y realizaron un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de rango de dosis y de TNX-901 en 84 pacientes con antecedentes de hipersensibilidad inmediata al maní y encontraron que una dosis de 450 mg de TNX-901 aumentó significativa y sustancialmente el umbral de sensibilidad al maní en la provocación alimentaria oral de un nivel equivalente a aproximadamente medio maní (178 mg) a uno igual a casi nueve maní (2805 mg). El equipo concluyó que este resultado es muy significativo, porque representa un efecto que debería traducirse en protección contra la mayoría de las ingestiones involuntarias de maní. [19]El estudio ha sido ampliamente considerado como un hito importante en la búsqueda de un tratamiento eficaz para la alergia al maní, a menudo aterradora, que afecta a muchas familias con niños pequeños con extrema sensibilidad al maní. [20]
  • El "enfoque anti-CεmX (o anti-M1 ')". En 1990, Tse Wen Chang inventó el "concepto migis" para desarrollar enfoques terapéuticos dirigidos a la inmunoglobulina unida a la membrana (mIg), que es parte del receptor de células B (BCR) en las células B, de una manera específica de isotipo. [21]Este enfoque migis ("migis" es un acrónimo de "mIg específico de isotipo") fue respaldado por los hallazgos posteriores de que los segmentos de péptidos extracelulares, que se denominan "péptidos migis", de los péptidos de anclaje transmembrana en el extremo C-terminal de los cinco isotipos de cadenas pesadas de las cinco clases de mIg varían de 13 a 32 residuos de aminoácidos en longitud y cada uno es único y sustancialmente diferente entre los cinco isotipos en las secuencias de aminoácidos. En el proceso de caracterizar el segmento génico y el ARNm que codifica el péptido C-terminal de la cadena ε unida a la membrana humana (mε), los científicos de Tanox descubrieron inesperadamente que existe una isoforma de mε como isoforma predominante, que surge de un empalme alternativo previamente desconocido de el transcrito de ARN mε.Esta isoforma "larga" de mε contiene un dominio discreto de 52 residuos de aminoácidos ubicados entre el dominio CH4 y el segmento de péptido migis de mε.[22] El dominio se denominó "CεmX" para indicar que es parte de la región constante de la cadena ε unida a la membrana de función desconocida. Las primeras solicitudes de patente con reivindicaciones que cubren la secuencia de CεmX y los anticuerpos contra CεmX se presentaron en 1990, y los científicos de Tanox presentaron el descubrimiento de CεmX en la reunión anual de la Asociación Estadounidense de Inmunólogos en abril de 1991. Varios otros grupos pudieron repetir el hallazgos y para confirmar la secuencia de aminoácidos de CεmX como se describe por el grupo Tanox. Otros grupos también utilizaron términos como "M1 '(M1 primo)" y "me.1" para referirse al dominio CεmX. No se habían realizado muchas más investigaciones sobre el dominio CεmX hasta que el equipo de Chang en la Universidad Nacional Tsing Hua en Taiwán hizo la primeraanticuerpos monoclonales contra CεmX en 2001. [23] Desde que Genentech adquirió Tanox en 2007, el programa anti-M1 'se ha llevado a cabo a un ritmo rápido [24] y se han obtenido resultados favorables en dos ensayos clínicos de Fase I y uno de Fase IIa en un anticuerpo humanizado, 47H4 (también denominado MEMP1972A o quilizumab ). Los resultados de estos ensayos clínicos han demostrado que el anticuerpo anti-M1 'es seguro y puede bloquear la síntesis de IgE específica de alérgeno y la respuesta alérgica asociada al desafío de los alérgenos. [25] Quilizumab se está estudiando ahora en un ensayo de fase IIb. [26]
  • TNX-355 , también conocido como TMB-355 o Ibalizumab , un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la molécula de la superficie celular, CD4 , el receptor del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ) causante del SIDA . TNX-355 inhibe la entrada del VIH en las células diana del huésped sin interferir con la función de las células T. El anticuerpo, que obtuvo la licencia de Biogen en 1997, es un fármaco de nuevo concepto y el primero de su clase. [27] Después de que Genentech adquiriera Tanox en 2007, la tecnología TNX-355 y su derecho de desarrollo fueron licenciados a una empresa taiwanesa, TaiMed Biologics. [28] TNX-355 se encuentra ahora en ensayos de fase II ampliados en muchos países.[29]
  • TNX-650 , también denominado "MILR1444A" o " Lebrikizumab ", un anticuerpo humanizado que bloquea la interleucina 13 (IL-13). Cuando Genentech adquirió Tanox en 2007, se había realizado una prueba de fase I satisfactoria. Posteriormente, Genentech realizó varios ensayos de fase II en pacientes con asma. [30] El lebrikizumab se encuentra ahora en dos ensayos de fase III en pacientes con asma no controlada con corticosteroides y un medicamento adicional.
  • TNX-224, un Fab anti-Factor D, el fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al Factor D del sistema del complemento humano. [31] El producto candidato también se conoce como "FCFD4514S" o "RG7417". El fármaco está diseñado para inhibir la activación del complemento y la inflamación crónica en los tejidos. El factor de complemento D es un miembro de la familia de peptidasas de tripsina y es un componente de la vía alternativa del complemento. Cuando Genentech adquirió Tanox en 2007, los científicos de Tanox ya habían demostrado la eficacia del fármaco candidato para bloquear el complemento y la activación de leucocitos en el modelo de babuino de bypass cardiopulmonar.[32] Genentech está evaluando el anti-Factor D para la atrofia geográfica asociada con la degeneración macular seca relacionada con la edad en un ensayo clínico de fase II.[33]

Otras tecnologías importantes [ editar ]

Además de los anticuerpos terapéuticos, que se dirigen a la vía alérgica de IgE, los factores inmunitarios y el CD4, Tanox también poseía otras tecnologías patentadas importantes. Entre ellos, dos conjuntos de patentes representan invenciones históricas en sus respectivos campos relacionados. En gran parte debido a que estas patentes se otorgaron demasiado antes de la maduración de las tecnologías periféricas, no tuvieron un impacto financiero importante en Tanox. No obstante, la creación de estas tecnologías ayudó a germinar los dos campos importantes y mejoró a Tanox como pionero en el campo de los anticuerpos.

  • “ Matriz de anticuerpos metodología” y aplicaciones, [34] [35] que se centró en microarrays de anticuerpos y se presentarán el microarray concepto general. Mientras trabajaba en Centocor, Tse Wen Chang inventó esta tecnología en 1983. Cuando los Chang establecieron Tanox en 1986, compraron los derechos sobre estas patentes de matriz de anticuerpos de Centocor para ayudar a formular su primer plan de negocios. Tanox hizo esfuerzos para desarrollar la metodología de "citometría inmunoabsorbente" [36] para determinar el perfil de inmunocitos, como las concentraciones y proporciones de CD3 + , CD4 + y CD8 +Células T en sangre, para monitorear el estado inmunológico de las personas infectadas con el virus del SIDA , el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), que causó una epidemia en expansión en las décadas de 1980 y 1990. Sin embargo, el programa anti-IgE y otros programas de anticuerpos terapéuticos finalmente absorbieron todos los recursos que tenía Tanox, y el programa de matriz de anticuerpos no prosiguió.
  • El concepto y la metodología de "seleccionar linfocitos B únicos específicos de antígeno de baja frecuencia para realizar la PCR para la producción de anticuerpos", [37] que fue inventado por Tse Wen Chang en 1992. El conjunto de patentes se refiere a la generación de anticuerpos monoclonales, especialmente anticuerpos monoclonales humanos, identificando y clasificando linfocitos B de baja frecuencia, que expresan anticuerpos específicos para ciertos antígenos deseados, y luego realizando una reacción en cadena de la polimerasa en esas células B individuales para obtener secuencias V H y V L. En los últimos años, un número creciente de grupos de investigación en la academia y la industria han empleado metodologías similares para generar anticuerpos monoclonales humanos.

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • www.tanox.com