Los inhibidores covalentes dirigidos (TCI) o los fármacos covalentes dirigidos son inhibidores diseñados racionalmente que se unen y luego se unen a sus proteínas diana . Estos inhibidores poseen un grupo funcional formador de enlaces de baja reactividad química que, después de unirse a la proteína objetivo, se posiciona para reaccionar rápidamente con un residuo nucleofílico próximo en el sitio objetivo para formar un enlace. [1]
Durante los últimos 100 años , los fármacos covalentes han tenido un gran impacto en la salud humana y han sido fármacos de gran éxito para la industria farmacéutica . [2] Estos inhibidores reaccionan con sus proteínas diana para formar un complejo covalente en el que la proteína ha perdido su función. La mayoría de estos medicamentos exitosos, que incluyen penicilina , omeprazol , clopidogrel y aspirina , se descubrieron por casualidad en las pruebas fenotípicas . [3]
Sin embargo, los cambios clave en los enfoques de detección, junto con las preocupaciones de seguridad, han hecho que la industria farmacéutica se muestre renuente a buscar inhibidores covalentes de manera sistemática (Liebler & Guengerich, 2005). [4] [5] Recientemente, se ha prestado mucha atención al uso del diseño racional de fármacos para crear inhibidores covalentes altamente selectivos llamados inhibidores covalentes dirigidos. [6] El primer ejemplo publicado de un fármaco covalente dirigido fue para la quinasa EGFR. [7] [8] pero ahora se ha ampliado a otras quinasas [9] [6] y otras familias de proteínas. [10] [11]Aparte de las moléculas pequeñas, las sondas covalentes también se derivan de péptidos o proteínas. Mediante la incorporación de un grupo reactivo en un péptido o proteína de unión a través de una modificación química postraduccional [ 12] o como un aminoácido no natural , [13] una proteína diana puede conjugarse específicamente a través de una reacción inducida por proximidad.
El enlace covalente puede conducir a potencias y eficiencias de ligando que son excepcionalmente altas o, para interacciones covalentes irreversibles, incluso esencialmente infinitas. El enlace covalente permite, por lo tanto, lograr una alta potencia de forma rutinaria en compuestos de baja masa molecular , junto con todas las propiedades farmacéuticas beneficiosas que se asocian con un tamaño pequeño. [14] [15]
Los inhibidores covalentes pueden diseñarse para dirigirse a un nucleófilo que es único o raro en una familia de proteínas. [7] [6] [9] [16] asegurando así que la formación de enlaces covalentes no puede ocurrir con la mayoría de los otros miembros de la familia. Este enfoque puede conducir a una alta selectividad frente a proteínas estrechamente relacionadas porque, aunque el inhibidor podría unirse transitoriamente a los sitios activos de tales proteínas, no las marcará covalentemente si carecen del residuo nucleofílico objetivo en la posición adecuada.
La restauración de la actividad farmacológica después de la inhibición irreversible covalente requiere la resíntesis de la proteína diana. Esto tiene consecuencias importantes y potencialmente ventajosas para la farmacodinámica de fármacos en la que el nivel y la frecuencia de dosificación se relacionan con la extensión y duración del efecto farmacológico resultante. [17]