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La eficiencia del ligando es una medida de la energía de unión por átomo de un ligando a su compañero de unión, como un receptor o una enzima. [1]

La eficacia del ligando se utiliza en los programas de investigación de descubrimiento de fármacos para ayudar a reducir el enfoque a compuestos líderes con combinaciones óptimas de propiedades fisicoquímicas y farmacológicas. [2]

Matemáticamente, la eficiencia del ligando (LE) se puede definir como la relación entre la energía libre de Gibbs (ΔG) y el número de átomos que no son de hidrógeno del compuesto:

LE = (ΔG) / N

donde ΔG = -RTlnK i y N es el número de átomos que no son de hidrógeno. [3] Se puede transformar a la ecuación: [4]

LE = 1,4 (- log IC 50 ) / N

Otras métricas [ editar ]

Algunos sugieren [2] que las mejores métricas para la eficiencia del ligando son el índice de eficiencia de porcentaje / potencia (PEI), el índice de eficiencia de unión (BEI) y el índice de eficiencia de unión a la superficie (SEI) porque son más fáciles de calcular y tienen en cuenta las diferencias entre los elementos. en diferentes filas de la tabla periódica. Es importante señalar que la PEI es una medida relativa para comparar compuestos probados en las mismas condiciones (por ejemplo, un ensayo de un solo punto) y no son comparables a diferentes concentraciones de inhibidor. También para BEI y SEI, deben usarse medidas similares (por ejemplo, usando siempre pK i ).

PEI = (% de inhibición a una concentración de compuesto dada como fracción: 0 - 1.0) / (peso molecular, kDa)
BEI = (pK i , pK d o pIC 50 ) / (peso molecular, kDa)
SEI = (pK i , pK d o pIC 50 ) / (PSA / 100 Å)

donde pK i , pK d y PIC 50 se define como -log (K i ), -log (K d ), o -log (IC 50 ), respectivamente. K i y IC 50 en mol / L .

Los autores sugieren graficar los compuestos SEI y BEI en un plano y optimizar los compuestos hacia la diagonal y así optimizar tanto SEI como BEI que incorporan potencia, peso molecular y PSA. [2]

Hay otras métricas que pueden ser útiles durante la optimización del hit para liderar : eficiencia del grupo (GE), eficiencia lipofílica / eficiencia del ligando lipofílico (LipE / LLE), índice de lipofilicidad del ligando (LLE AT ), lipofilicidad dependiente de la eficiencia del ligando (LELP), escala de calidad de ajuste eficiencia del ligando (LE_scale), eficiencia del ligando independiente del tamaño (SILE). [4]

Ver también [ editar ]

Referencias [ editar ]

  1. ^ ID Kuntz; K. Chen; KA Sharp; PA Kollman (1999). "La máxima afinidad de ligandos" . Proc Natl Acad Sci USA . 96 (18): 9997–10002. Código bibliográfico : 1999PNAS ... 96.9997K . doi : 10.1073 / pnas.96.18.9997 . PMC  17830 . PMID  10468550 .
  2. ^ a b c Abadzapatero, C; Metz, J (2005). "Índices de eficiencia de ligandos como guías para el descubrimiento de fármacos". Descubrimiento de drogas hoy . 10 (7): 464–469. doi : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03386-6 . PMID 15809192 . 
  3. ^ Hopkins, Andrew L .; Novio, Colin R .; Alex, Alexander (2004). "Eficiencia de ligando: una métrica útil para la selección de plomo". Descubrimiento de drogas hoy . 9 (10): 430–431. doi : 10.1016 / S1359-6446 (04) 03069-7 . PMID 15109945 . 
  4. ↑ a b Shultz, Michael D. (2013). "Establecer expectativas en optimizaciones moleculares: fortalezas y limitaciones de los parámetros compuestos de uso común". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 23 (21): 5980–91. doi : 10.1016 / j.bmcl.2013.08.029 . PMID 24018190 .