Las características distintivas del cáncer comprenden seis capacidades biológicas adquiridas durante el desarrollo de varios pasos de los tumores humanos. La idea fue acuñada por Douglas Hanahan y Robert Weinberg en su artículo The Hallmarks of Cancer publicado en enero de 2000 en Cell . [1] En noviembre de 2010, otros trabajos de investigación habían hecho referencia al artículo más de 10.000 veces. [2] En marzo de 2011, era el artículo más citado de Cell . [3]
Estos sellos constituyen un principio organizador para racionalizar las complejidades de las enfermedades neoplásicas. Incluyen mantener la señalización proliferativa, evadir los supresores del crecimiento, resistir la muerte celular, permitir la inmortalidad replicativa, inducir la angiogénesis y activar la invasión y la metástasis. Detrás de estas características se encuentran la inestabilidad del genoma, que genera la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, que fomenta múltiples funciones características. Además de las células cancerosas, los tumores presentan otra dimensión de complejidad: incorporan una comunidad de células reclutadas, aparentemente normales, que contribuyen a la adquisición de rasgos distintivos mediante la creación del “ microambiente tumoral. " El reconocimiento de la aplicabilidad generalizada de estos conceptos afectará cada vez más el desarrollo de nuevos medios para tratar el cáncer humano. [1]
En una actualización publicada en 2011 ("Distintivos del cáncer: la próxima generación"), Weinberg y Hanahan propusieron dos nuevos distintivos: (1) vías metabólicas anormales y (2) evasión del sistema inmunológico , y dos características habilitadoras: (1) inestabilidad del genoma e (2) inflamación . [4]
Lista de sellos
Las células cancerosas tienen defectos en los mecanismos de control que gobiernan la frecuencia con la que se dividen y en los sistemas de retroalimentación que regulan estos mecanismos de control (es decir, defectos en la homeostasis ).
Las células normales crecen y se dividen, pero tienen muchos controles sobre ese crecimiento. Solo crecen cuando son estimuladas por factores de crecimiento. Si están dañados, un freno molecular evita que se dividan hasta que se reparan. Si no pueden repararse, cometen muerte celular programada (apoptosis). Solo pueden dividir un número limitado de veces. Son parte de una estructura de tejido y permanecen donde pertenecen. Necesitan un suministro de sangre para crecer.
Todos estos mecanismos deben superarse para que una célula se convierta en cáncer. Cada mecanismo está controlado por varias proteínas. Una proteína crítica debe funcionar mal en cada uno de esos mecanismos. Estas proteínas dejan de funcionar o funcionan mal cuando la secuencia de ADN de sus genes se daña a través de mutaciones adquiridas o somáticas (mutaciones que no se heredan pero que ocurren después de la concepción). Esto ocurre en una serie de pasos, a los que Hanahan y Weinberg se refieren como sellos.
Capacidad | Analogía simple |
---|---|
Autosuficiencia en señales de crecimiento | "pedal del acelerador atascado" |
Insensibilidad a las señales anticrecimiento | "los frenos no funcionan" |
Evadir la apoptosis | no morirá cuando el cuerpo normalmente mataría la célula defectuosa |
Potencial replicativo ilimitado | infinitas generaciones de descendientes |
sostenida angiogénesis | decirle al cuerpo que le dé un suministro de sangre |
Invasión tisular y metástasis | migrar y diseminarse a otros órganos y tejidos |
Autosuficiencia en señales de crecimiento
- Las células cancerosas no necesitan estimulación de señales externas (en forma de factores de crecimiento ) para multiplicarse.
Por lo general, las células del cuerpo requieren hormonas y otras moléculas que actúan como señales para que crezcan y se dividan . Sin embargo, las células cancerosas tienen la capacidad de crecer sin estas señales externas. Hay varias formas en que las células cancerosas pueden hacer esto: produciendo estas señales por sí mismas, conocidas como señalización autocrina ; activando permanentemente las vías de señalización que responden a estas señales; o destruyendo los "interruptores de apagado" que previenen el crecimiento excesivo de estas señales ( retroalimentación negativa ). Además, la división celular en células normales no cancerosas está estrictamente controlada. En las células cancerosas, estos procesos están desregulados porque las proteínas que los controlan se alteran, lo que conduce a un mayor crecimiento y división celular dentro del tumor. [6] [7]
Insensibilidad a las señales anticrecimiento
- Las células cancerosas generalmente son resistentes a las señales que impiden el crecimiento de sus vecinas.
Para controlar estrictamente la división celular, las células tienen procesos dentro de ellas que previenen el crecimiento y la división celular. Estos procesos están orquestados por proteínas conocidas como genes supresores de tumores . Estos genes toman información de la célula para asegurarse de que esté lista para dividirse y, de lo contrario, detendrán la división (cuando el ADN está dañado , por ejemplo). En el cáncer, estas proteínas supresoras de tumores se alteran de modo que no previenen eficazmente la división celular, incluso cuando la célula tiene anomalías graves. Otra forma en que las células previenen la división excesiva es que las células normales también dejarán de dividirse cuando las células llenen el espacio en el que se encuentran y toquen otras células; conocido como inhibición de contacto . Las células cancerosas no tienen inhibición por contacto y, por lo tanto, continuarán creciendo y dividiéndose, independientemente de su entorno. [6] [8]
Evadir la muerte celular programada
- La apoptosis es una forma de muerte celular programada (suicidio celular), el mecanismo por el cual las células están programadas para morir en caso de que se dañen. Las células cancerosas son característicamente capaces de eludir este mecanismo.
Las células tienen la capacidad de "autodestruirse"; un proceso conocido como apoptosis . Esto es necesario para que los organismos crezcan y se desarrollen adecuadamente, para mantener los tejidos del cuerpo, y también se inicia cuando una célula está dañada o infectada. Las células cancerosas, sin embargo, pierden esta capacidad; aunque las células pueden volverse muy anormales, no sufren apoptosis. Las células cancerosas pueden hacer esto alterando los mecanismos que detectan el daño o las anomalías. Esto significa que no se puede producir una señalización adecuada, por lo que la apoptosis no se puede activar. También pueden tener defectos en la propia señalización descendente, o en las proteínas involucradas en la apoptosis, cada una de las cuales también evitará la apoptosis adecuada. [6] [9]
Potencial replicativo ilimitado
- Las células no cancerosas mueren después de cierto número de divisiones . Las células cancerosas escapan a este límite y aparentemente son capaces de crecimiento y división indefinidos ( inmortalidad ). Pero esas células inmortales tienen cromosomas dañados, que pueden volverse cancerosos.
Las células del cuerpo normalmente no tienen la capacidad de dividirse indefinidamente. Tienen un número limitado de divisiones antes de que las células se vuelvan incapaces de dividirse ( senescencia ) o mueran (crisis). La causa de estas barreras se debe principalmente al ADN al final de los cromosomas, conocido como telómeros . El ADN telomérico se acorta con cada división celular, hasta que se vuelve tan corto que activa la senescencia, por lo que la célula deja de dividirse. Las células cancerosas eluden esta barrera manipulando enzimas (telomerasa) para aumentar la longitud de los telómeros. Por lo tanto, pueden dividirse indefinidamente, sin iniciar la senescencia. [6] [10]
Las células de mamíferos tienen un programa intrínseco, el límite de Hayflick , que limita su multiplicación a alrededor de 60 a 70 duplicaciones, momento en el que alcanzan una etapa de senescencia.
Este límite se puede superar desactivando sus proteínas supresoras de tumores pRB y p53, lo que les permite continuar duplicándose hasta llegar a una etapa llamada crisis, con apoptosis, desorden cariotípico y la aparición ocasional ( 10-7 ) de una célula inmortalizada que puede doble sin limite. La mayoría de las células tumorales están inmortalizadas.
El dispositivo de conteo para la duplicación de células es el telómero, que disminuye de tamaño (pierde nucleótidos en los extremos de los cromosomas) durante cada ciclo celular. Aproximadamente el 85% de los cánceres regulan positivamente la telomerasa para extender sus telómeros y el 15% restante usa un método llamado Alargamiento Alternativo de Telómeros. [11]
Angiogénesis sostenida
- La angiogénesis es el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos. Las células cancerosas parecen ser capaces de iniciar este proceso, asegurando que dichas células reciban un suministro continuo de oxígeno y otros nutrientes.
Los tejidos normales del cuerpo tienen vasos sanguíneos que los atraviesan y transportan oxígeno desde los pulmones. Las células deben estar cerca de los vasos sanguíneos para obtener suficiente oxígeno para sobrevivir. Se forman nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo de los embriones, durante la reparación de heridas y durante el ciclo reproductivo femenino. Un tumor en expansión requiere nuevos vasos sanguíneos para suministrar el oxígeno adecuado a las células cancerosas y, por lo tanto, aprovecha estos procesos fisiológicos normales para su beneficio. Para hacer esto, las células cancerosas adquieren la capacidad de orquestar la producción de nueva vasculatura activando el "interruptor angiogénico". Al hacerlo, controlan las células no cancerosas que están presentes en el tumor que pueden formar vasos sanguíneos al reducir la producción de factores que inhiben la producción de vasos sanguíneos y aumentar la producción de factores que promueven la formación de vasos sanguíneos. [6] [12]
Invasión tisular y metástasis
- Las células cancerosas pueden desprenderse de su sitio u órgano de origen para invadir el tejido circundante y diseminarse (hacer metástasis ) a partes distantes del cuerpo.
Una de las propiedades más conocidas de las células cancerosas es su capacidad para invadir los tejidos vecinos. Es lo que dicta si el tumor es benigno o maligno, y es la propiedad que permite su diseminación por el organismo. Las células cancerosas tienen que sufrir una multitud de cambios para que adquieran la capacidad de hacer metástasis, en un proceso de varios pasos que comienza con la invasión local de las células a los tejidos circundantes. Luego tienen que invadir los vasos sanguíneos, sobrevivir en el ambiente hostil del sistema circulatorio, salir de este sistema y luego comenzar a dividirse en el nuevo tejido. [6] [13]
Actualizaciones
En su charla en la conferencia NCRI de 2010, Hanahan propuso dos nuevos sellos emergentes y dos características habilitadoras. Posteriormente, se codificaron en un artículo de revisión actualizado titulado "Características del cáncer: la próxima generación". [4]
Marcas emergentes
Metabolismo desregulado
La mayoría de las células cancerosas utilizan vías metabólicas alternativas para generar energía, un hecho apreciado desde principios del siglo XX con la postulación de la hipótesis de Warburg , [14] [15] pero sólo ahora está ganando un renovado interés en la investigación. [16] Las células cancerosas que exhiben el efecto Warburg regulan al alza la glucólisis y la fermentación del ácido láctico en el citosol y evitan que las mitocondrias completen la respiración aeróbica normal (oxidación del piruvato , el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones ). En lugar de oxidar completamente la glucosa para producir la mayor cantidad de ATP posible, las células cancerosas preferirían convertir el piruvato en los componentes básicos de más células. De hecho, la baja proporción de ATP: ADP causada por este efecto probablemente contribuya a la desactivación de las mitocondrias. El potencial de membrana mitocondrial se hiperpolariza para evitar que los poros de transición de permeabilidad sensibles al voltaje (PTP) desencadenen la apoptosis . [17] [18]
La dieta cetogénica se está investigando como terapia adyuvante para algunos cánceres, [19] [20] [21] incluido el glioma, [22] [23] debido a la ineficacia del cáncer para metabolizar los cuerpos cetónicos .
Evadir el sistema inmunológico
A pesar de que las células cancerosas causan un aumento de la inflamación y la angiogénesis, también parecen poder evitar la interacción con el sistema inmunológico del cuerpo a través de una pérdida de interleucina-33. (Ver inmunología del cáncer )
Características habilitantes
El documento actualizado también identificó dos características emergentes. Estos se etiquetan como tales ya que su adquisición conduce al desarrollo de los "sellos" hipotéticos
Inestabilidad del genoma
Las células cancerosas generalmente tienen anomalías cromosómicas graves que empeoran a medida que avanza la enfermedad. Las células HeLa , por ejemplo, son extremadamente prolíficas y tienen tetraploidía 12, trisomía 6, 8 y 17, y un número cromosómico modal de 82 (en lugar del número diploide normal de 46). [24] Lo más probable es que sean pequeñas mutaciones genéticas las que inicien la tumorigénesis , pero una vez que las células comienzan el ciclo de ruptura-fusión-puente (BFB) , pueden mutar a velocidades mucho más rápidas. (Ver inestabilidad del genoma )
Inflamación
Los descubrimientos recientes han destacado el papel de la inflamación crónica local en la inducción de muchos tipos de cáncer. La inflamación conduce a la angiogénesis y más a una respuesta inmune. La degradación de la matriz extracelular necesaria para formar nuevos vasos sanguíneos aumenta las probabilidades de metástasis. (Ver inflamación en el cáncer )
Criticas
Un artículo en Nature Reviews Cancer en 2010 señaló que cinco de los 'sellos distintivos' también eran característicos de los tumores benignos . [25] El único sello distintivo de la enfermedad maligna era su capacidad para invadir y hacer metástasis . [25]
Un artículo en el Journal of Biosciences en 2013 argumentó que faltan datos originales para la mayoría de estos sellos. [26] Argumentó que el cáncer es una enfermedad a nivel de los tejidos y estas características distintivas a nivel celular son engañosas.
notas y referencias
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