El microambiente tumoral (TME) es el entorno alrededor de un tumor , incluidos los vasos sanguíneos circundantes , las células inmunitarias , los fibroblastos , las moléculas de señalización y la matriz extracelular (MEC). [1] [2] [3] [4] El tumor y el microambiente circundante están estrechamente relacionados e interactúan constantemente. Los tumores pueden influir en el microambiente liberando señales extracelulares, promoviendo la angiogénesis tumoral e induciendo tolerancia inmunitaria periférica , mientras que las células inmunitarias en el microambiente pueden afectar el crecimiento y la evolución decélulas cancerosas . [1] [5]
Historia
La importancia de un microambiente estromal , especialmente la "herida" o tejido en regeneración, ha sido reconocida desde finales del siglo XIX. La interacción entre el tumor y su microambiente fue parte de la teoría de "semilla y suelo" de Stephen Paget de 1889, en la que postuló que las metástasis de un tipo particular de cáncer ("la semilla") a menudo metastatizan en ciertos sitios ("el suelo ") basado en la similitud de los sitios del tumor original y secundario. [6]
Su función [ aclaración necesaria ] en la mitigación de un ataque inmunológico esperaba el descubrimiento de la inmunidad celular adaptativa. En 1960, Klein y sus colegas encontraron que en ratones, los sarcomas inducidos por metilcolantreno primario exhibían una respuesta inmune antitumoral mediada por células de los ganglios linfáticos a las células cancerosas derivadas del tumor primario. Sin embargo, esta respuesta inmune no afectó al tumor primario. En cambio, el tumor primario estableció un microambiente que es funcionalmente análogo al de ciertos tejidos normales, como el ojo. [3]
Más tarde, los experimentos con ratones de Halachmi y Witz mostraron que para la misma línea celular cancerosa, era evidente una mayor tumorigenicidad in vivo que la misma cepa inoculada in vitro . [7] [8]
Los estudios de 1991 de Boon sobre antígenos que provocan respuestas específicas de células T CD8 + en pacientes con melanoma proporcionaron pruebas inequívocas de la incapacidad en humanos de una respuesta inmune sistémica para eliminar las células cancerosas inmunogénicas . Uno de esos antígenos fue MAGE-A1 . La coexistencia de un melanoma progresivo con células T específicas de melanoma no implica implícitamente la inmunoedición , pero no excluye la posibilidad de inmunosupresión de TME. [3]
El descubrimiento de células T específicas de melanoma en pacientes llevó a la estrategia de transferir adoptivamente un gran número de linfocitos infiltrantes de tumores expandidos in vitro (TIL), lo que ha demostrado que el sistema inmunológico tiene el potencial de controlar el cáncer. Sin embargo, la terapia de células T adoptivas (ACT) con TIL no ha tenido el éxito espectacular de ACT con células T CD8 + específicas del virus . La TME de los cánceres sólidos parece ser fundamentalmente diferente a la de las leucemias , en las que los ensayos clínicos de ACT con células T receptoras de antígenos quiméricos han demostrado su eficacia. [3]
Vasculatura
80 a 90% de los cánceres son carcinomas o cánceres que se forman a partir del tejido epitelial. [9] Este tejido no está vascularizado, lo que evita que los tumores crezcan más de 2 mm de diámetro sin inducir nuevos vasos sanguíneos. [10] La angiogénesis se regula al alza para alimentar a las células cancerosas y, como resultado, la vasculatura formada difiere de la del tejido normal.
Efecto de retención y permeabilidad mejorada
El efecto mejorado de permeabilidad y retención (EPR) es la observación de que la vasculatura de los tumores a menudo tiene fugas y acumula moléculas en el torrente sanguíneo en mayor medida que en el tejido normal. Este efecto de inflamación no solo se observa en los tumores, sino también en las áreas hipóxicas de los músculos cardíacos después de un infarto de miocardio . [11] [12] Se cree que esta vasculatura permeable tiene varias causas, incluida la insuficiencia de pericitos y una membrana basal malformada . [12]
Hipoxia
El microambiente tumoral suele ser hipóxico . A medida que aumenta la masa tumoral, el interior del tumor se aleja más del suministro de sangre existente. Si bien la angiogénesis puede reducir este efecto, la presión parcial de oxígeno es inferior a 5 mm Hg (la sangre venosa tiene una presión parcial de oxígeno de 40 mm Hg) en más del 50% de los tumores sólidos localmente avanzados. [13] [14] El entorno hipóxico conduce a la inestabilidad genética , que se asocia con la progresión del cáncer, a través de la regulación a la baja de los mecanismos de reparación del ADN , como las vías de reparación por escisión de nucleótidos (NER) y reparación de desajustes (MMR). [15] La hipoxia también causa la regulación positiva del factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF1-α), que induce la angiogénesis y se asocia con un pronóstico más precario y la activación de genes asociados con la metástasis, [14] que conduce, por ejemplo, a un aumento de células migración y también remodelación de ECM. [4]
Si bien la falta de oxígeno puede causar un comportamiento glucolítico en las células, algunas células tumorales también se someten a una glucólisis aeróbica , en la que producen preferentemente lactato a partir de glucosa incluso con abundante oxígeno, lo que se denomina efecto Warburg . [16] Independientemente de la causa, esto deja el microambiente extracelular ácido (pH 6,5 a 6,9), mientras que las células cancerosas pueden permanecer neutrales (pH 7,2 a 7,4). [17] Se ha demostrado que esto induce una mayor migración celular in vivo e in vitro , posiblemente al promover la degradación de la ECM. [18] [19]
Células estromales
En biología del cáncer, el estroma se define como las células no malignas que están presentes en el microambiente del tumor. El estroma comprende una porción variable de todo el tumor; hasta el 90% de un tumor puede ser estroma y el 10% restante como células cancerosas. Muchos tipos de células están presentes en el estroma, pero cuatro tipos abundantes son fibroblastos , células T , macrófagos y células endoteliales . [20] El estroma que rodea un tumor a menudo reacciona a la intrusión a través de la inflamación, de forma similar a como podría responder a una herida . [21] La inflamación puede estimular la angiogénesis, acelerar el ciclo celular y prevenir la muerte celular, todo lo cual aumenta el crecimiento del tumor. [22]
Fibroblastos asociados a carcinoma
Los fibroblastos asociados a carcinoma (CAF) son un grupo heterogéneo de fibroblastos cuya función es pirateada por las células cancerosas y redirigida hacia la carcinogénesis. [23] Estas células generalmente derivan de los fibroblastos normales en el estroma circundante, pero también pueden provenir de pericitos , células de músculo liso, fibrocitos , células madre mesenquimales (MSC, a menudo derivadas de la médula ósea) o mediante la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT ) o transición endotelial-mesenquimal (EndMT). [24] [25] [26] A diferencia de sus contrapartes normales, los CAF no retardan el crecimiento del cáncer in vitro . [27] Los CAF realizan varias funciones que apoyan el crecimiento tumoral, como la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y otras señales proangiogénicas para inducir la angiogénesis. [13] Los CAF también pueden secretar factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que está asociado con la EMT, un proceso mediante el cual las células cancerosas pueden hacer metástasis, [28] y está asociado con la inhibición de las células T citotóxicas y las células T asesinas naturales . [29] Como fibroblastos, los CAF pueden reelaborar el ECM para incluir más señales de supervivencia paracrinas como IGF-1 e IGF-2, promoviendo así la supervivencia de las células cancerosas circundantes. Los CAF también están asociados con el efecto Warburg inverso, donde los CAF realizan glucólisis aeróbica y alimentan con lactato a las células cancerosas. [23]
Varios marcadores identifican CAF, incluida la expresión de α actina del músculo liso (αSMA), vimentina , receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-α), receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas β (PDGFR-β), proteína 1 específica de fibroblastos (FSP) -1) y proteína de activación de fibroblastos (FAP). [25] Ninguno de estos factores puede utilizarse para diferenciar los CAF de todas las demás células por sí solo.
Remodelación de la matriz extracelular
Los fibroblastos son los encargados de depositar la mayoría de los colágenos , elastina , glicosaminoglicanos , proteoglicanos (por ejemplo, perlecano ) y glicoproteínas en la MEC. Como muchos fibroblastos se transforman en CAF durante la carcinogénesis, esto reduce la cantidad de ECM producida y la ECM que se produce puede deformarse, como el colágeno que se teje de forma suelta y no es plano, posiblemente incluso curvado. [30] Además, los CAF producen metaloproteinasas de matriz (MMP) que escinden las proteínas dentro de la ECM. [13] Los CAF también pueden interrumpir el ECM mediante la fuerza, generando una pista que puede seguir una célula de carcinoma. [31] En cualquier caso, la destrucción de la ECM permite que las células cancerosas escapen de su ubicación in situ e ingresen al torrente sanguíneo, donde pueden hacer metástasis de forma sistemática. También puede proporcionar el paso para que las células endoteliales completen la angiogénesis al sitio del tumor.
La destrucción de la ECM también modula las cascadas de señalización controladas por la interacción de los receptores de la superficie celular y la ECM, y también revela sitios de unión previamente ocultos, como la integrina alfa-v beta-3 (αVβ3) en la superficie de las células de melanoma. ligarse para rescatar a las células de la apoptosis después de la degradación del colágeno. [32] [33] Además, los productos de degradación también pueden tener efectos posteriores que pueden aumentar la tumorigenicidad de las células cancerosas y pueden servir como biomarcadores potenciales. [32] La destrucción de la ECM también libera las citocinas y los factores de crecimiento almacenados allí (por ejemplo, VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF1 e IGF2), TGF-β, EGF, EGF de unión a heparina como el factor de crecimiento (HB-EGF) y el factor de necrosis tumoral (TNF), que pueden aumentar el crecimiento del tumor. [30] [34] La escisión de los componentes de la ECM también puede liberar citocinas que inhiben la tumorigénesis, como la degradación de ciertos tipos de colágeno puede formar endostatina , restin, canstatin y tumstatin , que tienen funciones antiangiogénicas. [30]
El endurecimiento de la ECM está asociado con la progresión del tumor. [4] [35] Este endurecimiento puede atribuirse parcialmente a los CAF que secretan lisil oxidasa (LOX), una enzima que reticula el colágeno IV que se encuentra en la MEC. [25] [36]
Células inmunes
Células supresoras derivadas de mieloides y macrófagos asociados a tumores
Las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) son una población heterogénea de células de origen mielógeno con el potencial de reprimir las respuestas de las células T. Regulan la reparación de heridas y la inflamación y se expanden rápidamente en el cáncer, lo que se correlaciona con que los signos de inflamación se observan en la mayoría, si no en todos, los sitios del tumor. [37] [38] Los tumores pueden producir exosomas que estimulan la inflamación a través de las MDSC. [39] [40] Este grupo de células incluye algunos macrófagos asociados a tumores (TAM). [37] Los TAM son un componente central en el fuerte vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer . Los TAM se incorporan al tumor como respuesta a la inflamación asociada al cáncer. [41] A diferencia de los macrófagos normales, los TAM carecen de actividad citotóxica. [42] Los TAM se han inducido in vitro al exponer a los progenitores de macrófagos a diferentes citocinas inmunoreguladoras, como la interleucina 4 (IL-4) y la interleucina 13 (IL-13). [23] Los TAM se acumulan en las regiones necróticas de los tumores donde se asocian con la ocultación de las células cancerosas de las células inmunitarias normales al secretar interleucina 10 (IL-10), ayudando a la angiogénesis al secretar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la óxido nítrico sintasa (NOS) , [13] apoyando el crecimiento tumoral mediante la secreción del factor de crecimiento epidérmico (EGF) [43] y remodelando la ECM . [13] Los TAM muestran una activación lenta de NF-κB , lo que permite la inflamación latente que se observa en el cáncer. [44] Una mayor cantidad de TAM se relaciona con un peor pronóstico. [45] [46] Los TAM representan un objetivo potencial para nuevas terapias contra el cáncer.
Los TAM están asociados con el uso de exosomas (vesículas que usan las células de mamíferos para secretar contenido intracelular) para administrar microARN (miARN) potenciador de la invasión en células cancerosas, específicamente células de cáncer de mama. [39] [47]
Neutrófilos
Los neutrófilos son células inmunes polimorfonucleares que son componentes críticos del sistema inmunológico innato . Los neutrófilos pueden acumularse en tumores y en algunos cánceres, como el adenocarcinoma de pulmón, su abundancia en el sitio del tumor se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad. [48] [49] [50] Cuando se comparan entre 22 subconjuntos diferentes de leucocitos infiltrantes de tumores (TIL), los neutrófilos son especialmente importantes en diversos tipos de cáncer, como lo ilustra un metanálisis de miles de tumores humanos de diversas histologías (denominado PRECOG ) dirigido por Ash Alizadeh y colegas de Stanford . [49] El número de neutrófilos (y precursores de células mieloides) en la sangre puede aumentar en algunos pacientes con tumores sólidos. [51] [52] [53] Los experimentos en ratones han demostrado principalmente que los neutrófilos asociados a tumores exhiben funciones promotoras de tumores, [54] [55] [56] [57] [58] [59] pero un número menor de estudios muestran que los neutrófilos también pueden inhibir el crecimiento tumoral. [60] [61] Los fenotipos de neutrófilos son diversos y se han identificado distintos fenotipos de neutrófilos en los tumores. [62] [56] En los ratones, los neutrófilos y las "células supresoras derivadas de mieloides granulocíticos" a menudo se identifican mediante los mismos anticuerpos de superficie celular mediante citometría de flujo y no está claro si se trata de poblaciones superpuestas o distintas. [63] [64]
Linfocitos infiltrantes del tumor
Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) son linfocitos que penetran en un tumor. Los TIL tienen un origen común con células mielógenas en la célula madre hematopoyética , pero divergen en el desarrollo. La concentración generalmente está correlacionada positivamente. [43] Sin embargo, solo en el melanoma el autotrasplante de TIL ha tenido éxito como tratamiento. [65] Las células cancerosas inducen la apoptosis de las células T activadas (una clase de linfocitos) secretando exosomas que contienen ligandos de muerte como FasL y TRAIL y, mediante el mismo método, desactivan la respuesta citotóxica normal de las células asesinas naturales (células NK). [40] [66] Esto sugiere que las células cancerosas trabajan activamente para restringir los TIL.
Células T
Los estudios preclínicos con ratones implican a las CAF, TAM y células mielomonocíticas (incluidas varias células supresoras derivadas de mieloides (MDSC)) en la restricción de la acumulación de células T cerca de las células cancerosas. La superación de esta restricción, combinada con un antagonista del punto de control de las células T , reveló efectos antitumorales mejorados. La vasculatura del tumor también juega un papel activo en la restricción de la entrada de células T en la TME. [3]
Las células T llegan a los sitios del tumor a través del sistema circulatorio. La TME parece reclutar preferentemente otras células inmunitarias sobre las células T de ese sistema. Uno de esos mecanismos es la liberación de quimiocinas específicas de tipo celular . Otro es la capacidad de la TME para alterar quimiocinas postraduccionalmente. Por ejemplo, la producción de especies de nitrógeno reactivo por MDSC dentro de la TME induce la nitración de CCL2 (N-CCL2), que atrapa las células T en el estroma de los cánceres de colon y próstata. N-CCL2 atrae monocitos. Los inhibidores de nitración CCL2 mejoraron la acumulación de TIL en los modelos animales correspondientes y dieron como resultado una eficacia mejorada de ACT. [3]
Otro inhibidor de células T parece ser el ligando Fas inductor de apoptosis (FasL) que se encuentra en la vasculatura tumoral de tipos de tumores que incluyen cáncer de ovario, colon, próstata, mama, vejiga y riñón. Los niveles altos de FasL endotelial se acompañan de pocas células T CD8 + , pero abundantes células T reguladoras (T reg ). En modelos preclínicos, la inhibición de FasL aumentó la proporción de células T que rechazan el tumor y las células T reg y la supresión tumoral dependiente de las células T. La inhibición de FasL también mejora la eficacia de ACT. [3] Para muchos cánceres, una mayor frecuencia en el microambiente del tumor se asocia con peores resultados para el individuo. Este no es el caso del cáncer colorrectal; una mayor frecuencia de células T reg puede suprimir la inflamación mediada por la flora intestinal , que promueve el crecimiento tumoral. [67]
En el cáncer de ovario, los niveles elevados de VEGF y la expresión del ligando regulador inmune B7H3 ( CD276 ) o el receptor de endotelina B (ET B R) en los vasos tumorales se correlacionan con una menor infiltración de células T y un peor resultado clínico. La inhibición farmacológica de ET B R aumentó la adhesión de las células T a las células endoteliales de una manera dependiente de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), lo que aumentó el número de TIL en ratones y la correspondiente respuesta tumoral. Los inhibidores anti-angiogénicos dirigidos a VEGF y su receptor VEGFR2 (aprobado para el tratamiento de cánceres múltiples) inducen la normalización vascular. Esto, a su vez, aumenta los TIL y mejora la ACT y la eficacia de la vacuna en modelos preclínicos. El VEGF altera la maduración de las DC, lo que ofrece otro medio para mejorar las respuestas inmunitarias intratumorales. Al eliminar el regulador de la señalización de la proteína G, Rgs5 redujo la pérdida de vasos y la hipoxia, mejoró la infiltración de células T en tumores neuroendocrinos pancreáticos de ratón y prolongó la supervivencia animal. Por tanto, la normalización vascular es probablemente más eficaz que la destrucción de los vasos. Se informó que la administración dirigida del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) normaliza los vasos sanguíneos del tumor, aumenta la infiltración de células T CD8 + y mejora las terapias con vacunas y ACT, a diferencia de las citocinas inflamatorias interferón-γ (IFN-γ). [3]
Reproducción
Las células T deben reproducirse después de llegar al sitio del tumor para aumentar aún más su número, sobrevivir a los elementos hostiles de la TME y migrar a través del estroma a las células cancerosas. El TME obstruye las tres actividades. Los ganglios linfáticos que drenan son el lugar probable para la reproducción clonal de células T, aunque esto también ocurre dentro del tumor. Los modelos preclínicos sugieren que la TME es el sitio principal de clonación de células T específicas del cáncer y que la respuesta replicativa de las células T CD8 + está orquestada por las CD CD103 + , dependientes de Baft3, que pueden presentar eficazmente antígenos de células cancerosas, lo que sugiere que las intervenciones terapéuticas que mejoran el CD103 + contribuyen al control del tumor. Entre estas estrategias se encuentran los anticuerpos contra el receptor de interleucina-10 (IL10R). En un modelo de ratón con carcinoma mamario, neutralizó los efectos de la IL10 producida por TAM , alivió la supresión de la producción de IL12 por las CD intratumorales y mejoró los efectos antitumorales dependientes de las células T CD8 + de la quimioterapia. Se logró un resultado similar al neutralizar el factor estimulante de colonias de macrófagos 1, que afectó la acumulación intratumoral de TAM. Otra estrategia es la administración de complejos de anticuerpo-interferón-β (IFN-β) que activan las CD intratumorales para presentar antígenos de forma cruzada con las células T CD8 + . Están dirigidos contra receptores oncogénicos como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [3]
La erradicación del tumor se produjo cuando se neutralizó PD-L1 (también inducida por IFN-β que actúa sobre las CD). La función de las CD también puede verse afectada negativamente por las condiciones hipóxicas de TME, que inducen la expresión de PD-L1 en las CD y otras células mielomonocíticas como resultado de la unión de factores -1α (HIF-1α) inducibles por hipoxia directamente a un elemento sensible a la hipoxia en el Promotor PD-L1. Incluso la glucólisis aeróbica de las células cancerosas puede antagonizar las reacciones inmunitarias locales mediante el aumento de la producción de lactato, lo que induce la polarización M2 TAM. Se informó una transición fenotípica de M1 a M2 de macrófagos intratumorales después de la inducción de apoptosis de células cancerosas en tumores del estroma gastrointestinal humano y de ratón por el inhibidor de la oncoproteína KIT imatinib . La designación de los estados de polarización M1 y M2 simplifica demasiado la biología de los macrófagos, ya que se conocen al menos seis subpoblaciones de TAM diferentes. Por lo tanto, es probable que los descriptores del fenotipo de TME TAM sean importantes. [3]
La TME también puede afectar directamente la proliferación de células T intratumorales. La indol 2,3-dioxigenasa (IDO), que puede ser expresada por DC, MDSC y células cancerosas, cataboliza el triptófano y genera quinurenina . Tanto la privación de triptófano como la generación de su producto metabólico inhiben la expansión de las células T clonales. IDO también promueve la conversión de células T en células T reg y aumenta la expresión de IL-6 , lo que aumenta las funciones de MDSC. Por consiguiente, la deficiencia genética de IDO1 se asocia con una reducción de la carga tumoral y la metástasis y una mayor supervivencia en modelos de ratón de cáncer de pulmón y de mama. El potencial terapéutico de inhibir la IDO, en combinación con anti-CTLA-4, se demostró en el modelo de melanoma B16 y se asoció con un aumento de las células T intratumorales. La capacidad de IDO para bloquear la reprogramación de células T reg para ayudar a mantener el factor de transcripción Eos y el programa transcripcional que regula, también suprime la respuesta inmune. [3]
Apoptosis
La TME puede limitar la viabilidad de las células T. Tanto IDO como PD-L1 pueden inducir la apoptosis de células T. Los productos de células mielomonocíticas que causan apoptosis incluyen FasL, TNF-α y ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL). Ppp2r2d es un regulador clave que promueve la apoptosis de células T y suprime la proliferación de células T. [3]
TAM y MDSC
Dirigirse a los TAM y MDSC intratumorales también puede reducir la carga tumoral en modelos preclínicos, tanto en forma dependiente de células T como independiente de células T. Por ejemplo, la inhibición del receptor de quimiocinas tipo 2 (CCR2), el receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en modelos preclínicos de melanoma, páncreas, mama y carcinoma prostático aumentó Células T y crecimiento tumoral restringido. El efecto fue mejorado por anti-CTLA-4 o anti-PD-1 / PD-L1. Estos estudios no determinaron si los aumentos en las células T fueron consecuencia de la viabilidad o la replicación. [3]
La inhibición de CSF-1R en un modelo preclínico de glioblastoma multiforme proneural y en xenoinjertos de glioma derivado del paciente aumentó la supervivencia y redujo los tumores establecidos de una manera aparentemente independiente de las células T que se correlacionó con la reprogramación de macrófagos a partir de un fenotipo M2. De manera similar, un activador de TAM, un anticuerpo agonista de CD40, cuando se administra en combinación con el fármaco quimioterapéutico gemcitabina , suprime el crecimiento de PDA de ratón de una manera independiente de las células T, lo que sugiere que los macrófagos estimulados pueden tener funciones anticancerígenas. [3]
Las células B regulan los fenotipos de TAM en el carcinoma de células escamosas TME. En consecuencia, el agotamiento de las células B reprogramó los TAM, reduciendo así su supresión de las células CD8 y mejorando la quimioterapia. Un modelo de ratón con melanoma autóctono agotó las células T reg y neutralizó la IL-10, revelando propiedades para matar tumores. Los TAM median los efectos de los anticuerpos antitumorales y los ligandos modificados genéticamente que interactúan con CD47 para evitar que el sistema de señalización CD47 / proteína reguladora de señal-α (SIRPα) suprima la fagocitosis de células cancerosas recubiertas de anticuerpos . [3]
Distribución espacial
Los CAF restringen la distribución de células T por dos medios. Pueden excluirlos físicamente, como mediado por su matriz extracelular. La motilidad de las células T fue mayor en las regiones de fibronectina suelta y colágeno que en las áreas de matriz densa que rodean los nidos tumorales. La colagenasa agregada para reducir la rigidez de la matriz o la quimiocina CCL5 producida experimentalmente por las células tumorales aumentó el movimiento en contacto con las células cancerosas.
También pueden excluirlos mediante la biosíntesis de CXCL12 . El agotamiento condicional de estas células del estroma de un tumor ectópico trasplantado y de un adenocarcinoma ductal pancreático autóctono (PDA) permitió que las células T controlaran rápidamente el crecimiento del tumor. Sin embargo, el agotamiento debe limitarse a la TME, porque estas células realizan funciones esenciales en varios tejidos normales. La “reprogramación” de las células FAP + en el TME con un análogo de vitamina D puede neutralizarlas. Otro enfoque puede bloquear su mecanismo inmunosupresor. En un modelo de ratón PDA preclínico, FAP + CAF produjeron la quimiocina CXCL12, que está unida por células cancerosas PDA. Debido a que las células estromales FAP + también se acumulan en lesiones inflamatorias no transformadas, esta "capa" de células cancerosas puede reflejar un medio por el cual las células epiteliales "lesionadas" se protegen a sí mismas del ataque inmunológico. La administración de un inhibidor del receptor CXCL12 CXCR4 provocó la rápida propagación de las células T entre las células cancerosas, detuvo el crecimiento del tumor y estimuló la sensibilidad del tumor al anti-PD-L1.
Implicaciones clínicas
Desarrollo de fármacos
Los cribados terapéuticos del cáncer de alto rendimiento se realizan in vitro sin el microambiente que los acompaña. Sin embargo, los estudios también investigan los efectos de las células del estroma de apoyo y su resistencia a la terapia. [1] Los últimos estudios revelaron objetivos terapéuticos interesantes en el microambiente, incluidas las integrinas y las quimiocinas . Estos se pasaron por alto en las pruebas iniciales de medicamentos contra el cáncer y también podrían ayudar a explicar por qué tan pocos medicamentos son muy potentes in vivo .
Los vehículos nanoportadores (~ 20 a 200 nm de diámetro) pueden transportar fármacos y otras moléculas terapéuticas. Estas terapias pueden dirigirse a extravasar selectivamente a través de la vasculatura tumoral a través del efecto EPR. Los nanoportadores ahora se consideran el estándar de oro de la terapia dirigida contra el cáncer porque pueden apuntar a tumores que están hipovascularizados, como los tumores de próstata y páncreas. [12] [68] Estos esfuerzos incluyen cápsides de proteínas [69] y liposomas . [70] Sin embargo, como algunos tejidos normales importantes, como el hígado y los riñones, también tienen endotelio fenestrado, el tamaño del nanoportador (10 a 100 nm, con mayor retención en los tumores que se observa al usar nanoportadores más grandes) y carga (aniónica o neutra) ) debe ser considerado. [12] Los vasos linfáticos generalmente no se desarrollan con el tumor, lo que lleva a un aumento de la presión del líquido intersticial , que puede bloquear el acceso al tumor. [12] [71]
Terapias
Anticuerpos
El anticuerpo monoclonal Bevacizumab está clínicamente aprobado en los EE. UU. Para tratar una variedad de cánceres al dirigirse al VEGF-A , que es producido tanto por los CAF como por los TAM, lo que ralentiza la angiogénesis .
La selección de receptores de membrana inmunorreguladora tuvo éxito en algunos pacientes con melanoma, carcinoma de pulmón de células no pequeñas , cáncer de vejiga urotelial y cáncer de células renales. En ratones, la terapia anti -CTLA-4 conduce a la eliminación del tumor de células T reguladoras Foxp3 + ( células T reg ) cuya presencia puede alterar la función de las células T efectoras. De manera similar, la terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 bloquea el receptor inhibidor de PD-1. Otras reacciones inhibitorias de la TME potencialmente más fundamentales (como en el cáncer colorrectal estable en microsatélites , el cáncer de ovario, el cáncer de próstata y el PDA) aún no se han superado. La TME parece ayudar a excluir las células T asesinas de la vecindad de las células cancerosas. [3]
Inhibidores de quinasa
Muchos otros inhibidores de quinasas de molécula pequeña bloquean los receptores de los factores de crecimiento liberados, lo que hace que la célula cancerosa sea sorda a gran parte de la señalización paracrina producida por los CAF y TAM. Estos inhibidores incluyen Sunitinib , Pazopanib , Sorafenib y Axitinib , todos los cuales inhiben los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) y los receptores de VEGF (VEGFR). También se ha demostrado que el cannabidiol (un derivado del cannabis sin efectos psicoactivos) inhibe la expresión de VEGF en el sarcoma de Kaposi . [72] El natalizumab es un anticuerpo monoclonal que los objetivos de una molécula responsables para la célula de la adhesión (la integrina VLA-4) y ha prometedores in vitro la actividad en células B linfomas y leucemias .
La trabectedina tiene efectos inmunomoduladores que inhiben los TAM. [43]
Liposomas
Las formulaciones de liposomas que encapsulan fármacos anticancerígenos para la captación selectiva de tumores mediante el efecto EPR incluyen: Doxil y Myocet , ambos encapsulan doxorrubicina (un intercalador de ADN y quimioterapéutico común); DaunoXome, que encapsula daunorrubicina (un intercalador de ADN similar); y Onco-TCS, que encapsula vincristina (una molécula que induce la formación de microtúbulos, desregulando la división celular). Otra utilización novedosa del efecto EPR proviene del paclitaxel unido a proteínas (comercializado con el nombre comercial de Abraxane), donde el paclitaxel (una molécula que desregula la división celular mediante la estabilización de los microtúbulos) se une a la albúmina para agregar volumen y ayudar a la administración.
Ver también
- Células endoteliales asociadas a tumores
Referencias
- ^ a b c Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME (enero de 2011). "Acidez tumoral como despecho evolutivo" . Cánceres . 3 (1): 408-14. doi : 10.3390 / cancers3010408 . PMC 3756368 . PMID 24310355 .
- ^ "Diccionario de términos del cáncer del NCI" . Instituto Nacional del Cáncer . 2011-02-02.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Joyce JA, Fearon DT (abril de 2015). "Exclusión de células T, privilegio inmunológico y microambiente tumoral" . Ciencia . 348 (6230): 74–80. Código Bibliográfico : 2015Sci ... 348 ... 74J . doi : 10.1126 / science.aaa6204 . PMID 25838376 .
- ^ a b c Derrame F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (agosto de 2016). "Impacto del microambiente físico en la progresión tumoral y la metástasis" . Opinión Actual en Biotecnología . 40 : 41–48. doi : 10.1016 / j.copbio.2016.02.007 . PMC 4975620 . PMID 26938687 .
- ^ Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (enero de 2017). "Citocinas proinflamatorias y de señalización de TLR como impulsores de la tumorigénesis". Cytokine . 89 : 127-135. doi : 10.1016 / j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 .
- ^ The Lancet, volumen 133, número 3421, 23 de marzo de 1889, páginas 571-573
- ^ Halachmi E, Witz IP (mayo de 1989). "Tumorigenicidad diferencial de células 3T3 transformadas in vitro con polioma virus y selección in vivo para alta tumorigenicidad" (PDF) . Investigación del cáncer . 49 (9): 2383–9. PMID 2539901 .
- ^ Witz IP, Levy-Nissenbaum O (octubre de 2006). "El microambiente tumoral en la era post-PAGET". Letras de cáncer . 242 (1): 1–10. doi : 10.1016 / j.canlet.2005.12.005 . PMID 16413116 .
- ^ Standford Medicine Cancer Institute, Resumen del cáncer
- ^ Duffy, Michael J. (1996). "La bioquímica de la metástasis". Avances en química clínica Volumen 32 . Avances en química clínica . 32 . págs. 135–66. doi : 10.1016 / S0065-2423 (08) 60427-8 . ISBN 9780120103324. PMID 8899072 .
- ^ Palmer TN, Caride VJ, Caldecourt MA, Twickler J, Abdullah V (marzo de 1984). "El mecanismo de acumulación de liposomas en el infarto". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 797 (3): 363–8. doi : 10.1016 / 0304-4165 (84) 90258-7 . PMID 6365177 .
- ^ a b c d e Danhier F, Feron O, Préat V (diciembre de 2010). "Para explotar el microambiente tumoral: direccionamiento tumoral pasivo y activo de nanoportadores para la administración de fármacos contra el cáncer". Diario de liberación controlada . 148 (2): 135–46. doi : 10.1016 / j.jconrel.2010.08.027 . PMID 20797419 .
- ^ a b c d e Weber CE, Kuo PC (septiembre de 2012). "El microambiente tumoral". Oncología quirúrgica . 21 (3): 172–7. doi : 10.1016 / j.suronc.2011.09.001 . PMID 21963199 .
- ^ a b Blagosklonny MV (enero de 2004). "Terapia antiangiogénica y progresión tumoral". Cancer Cell . 5 (1): 13–7. doi : 10.1016 / S1535-6108 (03) 00336-2 . PMID 14749122 .
- ^ Bindra RS, Glazer PM (enero de 2005). "Inestabilidad genética y microambiente tumoral: hacia el concepto de mutagénesis inducida por microambiente". Investigación de mutaciones . 569 (1–2): 75–85. doi : 10.1016 / j.mrfmmm.2004.03.013 . PMID 15603753 .
- ^ Gatenby RA, Gillies RJ (noviembre de 2004). "¿Por qué los cánceres tienen glucólisis aeróbica alta?". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 4 (11): 891–9. doi : 10.1038 / nrc1478 . PMID 15516961 . S2CID 10866959 .
- ^ Lee SH, Griffiths JR (junio de 2020). "¿Cómo y por qué los cánceres son ácidos? Anhidrasa carbónica IX y el control homeostático del pH extracelular del tumor" . Cánceres . 12 (6): 1616. doi : 10.3390 / cancers12061616 . PMC 7352839 . PMID 32570870 .
- ^ van Sluis R, Bhujwalla ZM, Raghunand N, Ballesteros P, Alvarez J, Cerdán S, et al. (Abril de 1999). "Imagen in vivo de pH extracelular usando 1H MRSI" . Resonancia Magnética en Medicina . 41 (4): 743–50. doi : 10.1002 / (SICI) 1522-2594 (199904) 41: 4 <743 :: AID-MRM13> 3.0.CO; 2-Z . PMID 10332850 .
- ^ Estrella V, Chen T, Lloyd M, Wojtkowiak J, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A y col. (Marzo de 2013). "La acidez generada por el microambiente tumoral impulsa la invasión local" . Investigación del cáncer . 73 (5): 1524–35. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2796 . PMC 3594450 . PMID 23288510 .
- ^ Gleave M, Hsieh JT, Gao CA, von Eschenbach AC, Chung LW (julio de 1991). "Aceleración del crecimiento del cáncer de próstata humano in vivo por factores producidos por fibroblastos de próstata y hueso" . Investigación del cáncer . 51 (14): 3753–61. doi : 10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033333 . PMID 1712249 .
- ^ Dvorak HF (diciembre de 1986). "Tumores: heridas que no cicatrizan. Similitudes entre la generación del estroma tumoral y la cicatrización de heridas". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 315 (26): 1650–9. doi : 10.1056 / NEJM198612253152606 . PMID 3537791 .
- ^ Kundu JK, Surh YJ (julio-agosto de 2008). "Inflamación: preparando el viaje hacia el cáncer". Investigación de mutaciones . 659 (1–2): 15–30. doi : 10.1016 / j.mrrev.2008.03.002 . PMID 18485806 .
- ^ a b c Hanahan D, Coussens LM (marzo de 2012). "Accesorios al crimen: funciones de las células reclutadas al microambiente tumoral" . Cancer Cell . 21 (3): 309-22. doi : 10.1016 / j.ccr.2012.02.022 . PMID 22439926 .
- ^ Räsänen K, Vaheri A (octubre de 2010). "Activación de fibroblastos en el estroma del cáncer". Investigación celular experimental . 316 (17): 2713-22. doi : 10.1016 / j.yexcr.2010.04.032 . PMID 20451516 .
- ^ a b c Marsh T, Pietras K, McAllister SS (julio de 2013). "Fibroblastos como arquitectos de la patogénesis del cáncer" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1832 (7): 1070–8. doi : 10.1016 / j.bbadis.2012.10.013 . PMC 3775582 . PMID 23123598 .
- ^ Quante M, Tu SP, Tomita H, Gonda T, Wang SS, Takashi S, et al. (Febrero de 2011). "Los miofibroblastos derivados de la médula ósea contribuyen al nicho de las células madre mesenquimales y promueven el crecimiento tumoral" . Cancer Cell . 19 (2): 257–72. doi : 10.1016 / j.ccr.2011.01.020 . PMC 3060401 . PMID 21316604 .
- ^ Flaberg E, Markasz L, Petranyi G, Stuber G, Dicso F, Alchihabi N, et al. (Junio de 2011). "Imágenes de células vivas de alto rendimiento revelan una inhibición diferencial de la proliferación de células tumorales por fibroblastos humanos". Revista Internacional de Cáncer . 128 (12): 2793–802. doi : 10.1002 / ijc.25612 . hdl : 10616/40777 . PMID 20715102 . S2CID 27493689 .
- ^ Chaffer CL, Weinberg RA (marzo de 2011). "Una perspectiva sobre la metástasis de células cancerosas". Ciencia . 331 (6024): 1559–64. Código bibliográfico : 2011Sci ... 331.1559C . doi : 10.1126 / science.1203543 . PMID 21436443 . S2CID 10550070 .
- ^ Stover DG, Bierie B, Moses HL (julio de 2007). "Un delicado equilibrio: TGF-beta y el microambiente tumoral". Revista de bioquímica celular . 101 (4): 851–61. doi : 10.1002 / jcb.21149 . PMID 17486574 . S2CID 206014864 .
- ^ a b c Tlsty TD, Coussens LM (febrero de 2006). "Estroma tumoral y regulación del desarrollo del cáncer". Revisión anual de patología . 1 : 119–50. doi : 10.1146 / annurev.pathol.1.110304.100224 . PMID 18039110 .
- ^ Gaggioli C, Hooper S, Hidalgo-Carcedo C, Grosse R, Marshall JF, Harrington K, Sahai E (diciembre de 2007). "Invasión colectiva dirigida por fibroblastos de células de carcinoma con diferentes funciones para RhoGTPasas en las células principales y siguientes". Biología celular de la naturaleza . 9 (12): 1392–400. doi : 10.1038 / ncb1658 . PMID 18037882 . S2CID 35445729 .
- ^ a b Pupa SM, Ménard S, Forti S, Tagliabue E (septiembre de 2002). "Nuevos conocimientos sobre el papel de la matriz extracelular durante la aparición y progresión del tumor" . Revista de fisiología celular . 192 (3): 259–67. doi : 10.1002 / jcp.10142 . PMID 12124771 . S2CID 31791792 .
- ^ Montgomery AM, Reisfeld RA, Cheresh DA (septiembre de 1994). "Integrin alpha v beta 3 rescata las células de melanoma de la apoptosis en colágeno dérmico tridimensional" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (19): 8856–60. Código Bibliográfico : 1994PNAS ... 91.8856M . doi : 10.1073 / pnas.91.19.8856 . PMC 44705 . PMID 7522323 .
- ^ Bergers G, Coussens LM (febrero de 2000). "Reguladores extrínsecos de la progresión del tumor epitelial: metaloproteinasas". Opinión Actual en Genética y Desarrollo . 10 (1): 120–7. doi : 10.1016 / S0959-437X (99) 00043-X . PMID 10679388 .
- ^ Sinkus R, Lorenzen J, Schrader D, Lorenzen M, Dargatz M, Holz D (junio de 2000). "Elastografía de RM tensorial de alta resolución para la detección de tumores de mama". Física en Medicina y Biología . 45 (6): 1649–64. Código bibliográfico : 2000PMB .... 45.1649S . doi : 10.1088 / 0031-9155 / 45/6/317 . PMID 10870716 .
- ^ Levental KR, Yu H, Kass L, Lakins JN, Egeblad M, Erler JT, et al. (Noviembre de 2009). "Matrix crosslinking fuerza la progresión del tumor al mejorar la señalización de la integrina" . Celular . 139 (5): 891–906. doi : 10.1016 / j.cell.2009.10.027 . PMC 2788004 . PMID 19931152 .
- ^ a b Bronte V, Grabrilovich D (2010). "Células supresoras derivadas de mieloides (cartel)" (PDF) . Naturaleza .
- ^ Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F (julio de 2008). "Inflamación relacionada con el cáncer" (PDF) . Naturaleza . 454 (7203): 436–44. Código Bibliográfico : 2008Natur.454..436M . doi : 10.1038 / nature07205 . hdl : 2434/145688 . PMID 18650914 . S2CID 4429118 .
- ^ a b Mathias RA, Gopal SK, Simpson RJ (enero de 2013). "Contribución de las células en transición epitelio-mesenquimatosa al microambiente tumoral". Revista de proteómica . 78 : 545–57. doi : 10.1016 / j.jprot.2012.10.016 . PMID 23099347 .
- ^ a b Valenti R, Huber V, Iero M, Filipazzi P, Parmiani G, Rivoltini L (abril de 2007). "Microvesículas liberadas por tumores como vehículos de inmunosupresión" . Investigación del cáncer . 67 (7): 2912–5. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0520 . PMID 17409393 .
- ^ Balkwill F, Charles KA, Mantovani A (marzo de 2005). "Inflamación humeante y polarizada en el inicio y promoción de enfermedades malignas". Cancer Cell . 7 (3): 211–7. doi : 10.1016 / j.ccr.2005.02.013 . PMID 15766659 .
- ^ Qian BZ, Pollard JW (abril de 2010). "La diversidad de macrófagos mejora la progresión tumoral y la metástasis" . Celular . 141 (1): 39–51. doi : 10.1016 / j.cell.2010.03.014 . PMC 4994190 . PMID 20371344 .
- ^ a b c Solinas G, Germano G, Mantovani A, Allavena P (noviembre de 2009). "Macrófagos asociados a tumores (TAM) como principales actores de la inflamación relacionada con el cáncer" . Revista de biología de leucocitos . 86 (5): 1065–73. doi : 10.1189 / jlb.0609385 . hdl : 2318/1740263 . PMID 19741157 . S2CID 6573469 .
- ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M, et al. (Marzo de 2006). "Un programa transcripcional distinto y único expresado por macrófagos asociados a tumores (NF-kappaB defectuoso y activación mejorada de IRF-3 / STAT1)" . Sangre . 107 (5): 2112-22. doi : 10.1182 / sangre-2005-01-0428 . PMID 16269622 . S2CID 5884781 .
- ^ Zhang W, Wang L, Zhou D, Cui Q, Zhao D, Wu Y (enero de 2011). "La expresión de macrófagos asociados a tumores y factor de crecimiento endotelial vascular se correlaciona con un mal pronóstico del linfoma periférico de células T, no especificado de otra manera". Leucemia y linfoma . 52 (1): 46–52. doi : 10.3109 / 10428194.2010.529204 . PMID 21077742 . S2CID 26116121 .
- ^ Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (diciembre de 2011). "La infiltración de macrófagos asociados a tumores se asocia con linfangiogénesis peritumoral y mal pronóstico en el adenocarcinoma de pulmón". Oncología médica . 28 (4): 1447–52. doi : 10.1007 / s12032-010-9638-5 . PMID 20676804 . S2CID 24840259 .
- ^ Yang M, Chen J, Su F, Yu B, Su F, Lin L, et al. (Septiembre de 2011). "Las microvesículas secretadas por los macrófagos transportan microARN potenciadores de la invasión a las células del cáncer de mama" . Cáncer molecular . 10 (117): 117. doi : 10.1186 / 1476-4598-10-117 . PMC 3190352 . PMID 21939504 .
- ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (julio de 2016). "Neutrófilos en el cáncer: neutral no más" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 16 (7): 431–46. doi : 10.1038 / nrc.2016.52 . PMID 27282249 . S2CID 4393159 .
- ^ a b Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, Bratman SV, Feng W, Kim D, et al. (Agosto de 2015). "El panorama pronóstico de los genes y la infiltración de células inmunes a través de cánceres humanos" . Medicina de la naturaleza . 21 (8): 938–945. doi : 10.1038 / nm.3909 . PMC 4852857 . PMID 26193342 .
- ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (julio de 2016). "El papel de las células mieloides en las terapias contra el cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 16 (7): 447–62. doi : 10.1038 / nrc.2016.54 . PMID 27339708 . S2CID 21924175 .
- ^ Huang SH, Waldron JN, Milosevic M, Shen X, Ringash J, Su J, et al. (Febrero de 2015). "Valor pronóstico del pretratamiento de neutrófilos, monocitos y linfocitos circulantes en el cáncer de orofaringe estratificado por el estado del virus del papiloma humano" . Cáncer . 121 (4): 545–55. doi : 10.1002 / cncr.29100 . PMID 25336438 . S2CID 926930 .
- ^ Jiang L, Jiang S, Situ D, Lin Y, Yang H, Li Y, et al. (Abril de 2015). "Valor pronóstico de la proporción de monocitos y neutrófilos a linfocitos en pacientes con sarcoma de tejido blando metastásico" . Oncotarget . 6 (11): 9542–50. doi : 10.18632 / oncotarget.3283 . PMC 4496237 . PMID 25865224 .
- ^ Wu WC, Sun HW, Chen HT, Liang J, Yu XJ, Wu C, et al. (Marzo del 2014). "Las células madre y progenitoras hematopoyéticas circulantes tienen un sesgo mieloide en pacientes con cáncer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (11): 4221–6. Código Bibliográfico : 2014PNAS..111.4221W . doi : 10.1073 / pnas.1320753111 . PMC 3964061 . PMID 24591638 .
- ^ Faget J, Groeneveld S, Boivin G, Sankar M, Zangger N, García M, et al. (Diciembre de 2017). "Los neutrófilos y el caracol orquestan el establecimiento de un microambiente pro-tumoral en el cáncer de pulmón" . Informes de celda . 21 (11): 3190–3204. doi : 10.1016 / j.celrep.2017.11.052 . PMID 29241546 .
- ^ Coffelt SB, Kersten K, Doornebal CW, Weiden J, Vrijland K, Hau CS, et al. (Junio de 2015). "Las células T γδ productoras de IL-17 y los neutrófilos conspiran para promover la metástasis del cáncer de mama" . Naturaleza . 522 (7556): 345–348. Código Bib : 2015Natur.522..345C . doi : 10.1038 / nature14282 . PMC 4475637 . PMID 25822788 .
- ^ a b Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, et al. (Diciembre de 2017). "neutrófilos altos" . Ciencia . 358 (6367): eaal5081. doi : 10.1126 / science.aal5081 . PMC 6343476 . PMID 29191879 .
- ^ Casbon AJ, Reynaud D, Park C, Khuc E, Gan DD, Schepers K, et al. (Febrero de 2015). "El cáncer de mama invasivo reprograma la diferenciación mieloide temprana en la médula ósea para generar neutrófilos inmunosupresores" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (6): E566-75. Código Bibliográfico : 2015PNAS..112E.566C . doi : 10.1073 / pnas.1424927112 . PMC 4330753 . PMID 25624500 .
- ^ Wculek SK, Malanchi I (diciembre de 2015). "Los neutrófilos apoyan la colonización pulmonar de las células de cáncer de mama que inician la metástasis" . Naturaleza . 528 (7582): 413–7. Código Bibliográfico : 2015Natur.528..413W . doi : 10.1038 / nature16140 . PMC 4700594 . PMID 26649828 .
- ^ Kowanetz M, Wu X, Lee J, Tan M, Hagenbeek T, Qu X, et al. (Diciembre de 2010). "El factor estimulante de colonias de granulocitos promueve la metástasis pulmonar a través de la movilización de granulocitos Ly6G + Ly6C +" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (50): 21248–55. doi : 10.1073 / pnas.1015855107 . PMC 3003076 . PMID 21081700 .
- ^ Finisguerra V, Di Conza G, Di Matteo M, Serneels J, Costa S, Thompson AA, et al. (Junio de 2015). "MET es necesario para el reclutamiento de neutrófilos antitumorales" . Naturaleza . 522 (7556): 349–53. Código Bibliográfico : 2015Natur.522..349F . doi : 10.1038 / nature14407 . PMC 4594765 . PMID 25985180 .
- ^ Granot Z, Henke E, Comen EA, King TA, Norton L, Benezra R (septiembre de 2011). "Los neutrófilos arrastrados por el tumor inhiben la siembra en el pulmón premetastásico" . Cancer Cell . 20 (3): 300-14. doi : 10.1016 / j.ccr.2011.08.012 . PMC 3172582 . PMID 21907922 .
- ^ Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, et al. (Septiembre de 2009). "Polarización del fenotipo de neutrófilos asociados a tumores por TGF-beta:" N1 "versus" N2 "TAN" . Cancer Cell . 16 (3): 183–94. doi : 10.1016 / j.ccr.2009.06.017 . PMC 2754404 . PMID 19732719 .
- ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (julio de 2016). "Neutrófilos en el cáncer: neutral no más" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 16 (7): 431–46. doi : 10.1038 / nrc.2016.52 . PMID 27282249 . S2CID 4393159 .
- ^ Gabrilovich DI (enero de 2017). "Células supresoras derivadas de mieloides" . Investigación en inmunología del cáncer . 5 (1): 3–8. doi : 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0297 . PMC 5426480 . PMID 28052991 .
- ^ Turcotte S, Rosenberg SA (2011). "Inmunoterapia para cánceres sólidos metastásicos" . Avances en Cirugía . 45 : 341–60. doi : 10.1016 / j.yasu.2011.04.003 . PMC 3578602 . PMID 21954698 .
- ^ Clayton A, Tabi Z (mayo-junio de 2005). "Exosomas y el sistema MICA-NKG2D en cáncer". Glóbulos, moléculas y enfermedades . 34 (3): 206-13. doi : 10.1016 / j.bcmd.2005.03.003 . PMID 15885603 .
- ^ Plitas G, Rudensky AY (marzo de 2020). "Células T reguladoras en cáncer" . Revisión anual de la biología del cáncer . 4 : 459–77. doi : 10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033428 .
- ^ Unezaki S, Maruyama K, Hosoda JI, Nagae I, Koyanagi Y, Nakata M, Ishida O, Iwatsuru M, Tsuchiya S (22 de noviembre de 1996). "Medición directa de la extravasación de liposomas recubiertos de polietilenglicol en tejido tumoral sólido mediante microscopía de fluorescencia in vivo". Revista Internacional de Farmacia . 144 (1): 11-17. doi : 10.1016 / S0378-5173 (96) 04674-1 .
- ^ Lilavivat S, Sardar D, Jana S, Thomas GC, Woycechowsky KJ (agosto de 2012). "Encapsulación in vivo de ácidos nucleicos utilizando una cápside de proteína no viral diseñada". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 134 (32): 13152–5. doi : 10.1021 / ja302743g . PMID 22827162 .
- ^ Ramishetti S, Huang L (diciembre de 2012). "Diseño inteligente de plataformas de nanopartículas multifuncionales recubiertas de lípidos para la terapia del cáncer" . Entrega terapéutica . 3 (12): 1429–45. doi : 10.4155 / tde.12.127 . PMC 3584330 . PMID 23323560 .
- ^ Jain RK (junio de 1987). "Transporte de moléculas en el intersticio tumoral: una revisión". Investigación del cáncer . 47 (12): 3039–51. PMID 3555767 .
- ^ Maor Y, Yu J, Kuzontkoski PM, Dezube BJ, Zhang X, Groopman JE (julio de 2012). "El cannabidiol inhibe el crecimiento e induce la muerte celular programada en el endotelio infectado por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi" . Genes & Cancer . 3 (7-8): 512-20. doi : 10.1177 / 1947601912466556 . PMC 3527984 . PMID 23264851 .