Tienamicina

Tienamicina

Nombres
Nombre IUPAC preferido (5 R , 6 S ) -3 - [(2-Aminoetil) sulfanil] -6 - [( 1R ) -1-hidroxietil] -7-oxo-1-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno- Ácido 2-carboxílico
Identificadores
Número CAS	59995-64-1 Y
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
CHEMBL	ChEMBL278773 Y
ChemSpider	389922 Y
PubChem CID	441128
UNII	WMW5I5964P Y
Tablero CompTox ( EPA )	DTXSID10975412
InChI EnChI = 1S / C11H16N2O4S / c1-5 (14) 8-6-4-7 (18-3-2-12) 9 (11 (16) 17) 13 (6) 10 (8) 15 / h5-6, 8,14H, 2-4,12H2,1H3, (H, 16,17) / t5-, 6-, 8- / m1 / s1 Y Clave: WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Y EnChI = 1 / C11H16N2O4S / c1-5 (14) 8-6-4-7 (18-3-2-12) 9 (11 (16) 17) 13 (6) 10 (8) 15 / h5-6, 8,14H, 2-4,12H2,1H3, (H, 16,17) / t5-, 6-, 8- / m1 / s1 Clave: WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQBH
Sonrisas O = C (O) / C1 = C (\ SCCN) C [C @ H] 2N1C (= O) [C @@ H] 2 ​​[C @ H] (O) C
Propiedades
Fórmula química	C 11 H 16 N 2 O 4 S
Masa molar	272,32 g / mol
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Y verificar  ( ¿qué es   ?)Ynorte
Referencias de Infobox

Compuesto químico

La tienamicina (también conocida como tienpenem ) es uno de los antibióticos producidos naturalmente más potentes conocidos hasta ahora, descubierto en Streptomyces cattleya en 1976. La tienamicina tiene una excelente actividad contra bacterias Gram positivas y Gram negativas y es resistente a las enzimas β-lactamasas bacterianas. . La tienamicina es un ion híbrido a pH 7. ^[1]

Historia

En 1976, se descubrió que los caldos de fermentación obtenidos de la bacteria del suelo Streptomyces cattleya eran activos en un cribado de inhibidores de la biosíntesis de peptidoglicanos. ^{[2] [3]} Los intentos iniciales de aislar el compuesto activo resultaron difíciles debido a su inestabilidad química. Después de muchos intentos y una purificación extensa, el material finalmente se aisló con una pureza> 90%, lo que permitió la elucidación estructural de la tienamicina en 1979 (Figura 1). ^[4]

Figura 1. Estructura de la tienamicina (con numeración sistemática

La tienamicina fue la primera de la clase natural de antibióticos carbapenémicos que se descubrió y aisló. ^{[3] Los} carbapenémicos son similares en estructura a sus antibióticos "primos" las penicilinas . Al igual que las penicilinas, los carbapenémicos contienen un anillo β-lactámico (amida cíclica) fusionado a un anillo de cinco miembros. Los carbapenémicos difieren en estructura de las penicilinas en que dentro del anillo de cinco miembros un azufre es reemplazado por un átomo de carbono (C1) y hay una insaturación entre C2 y C3 en el anillo de cinco miembros.

Mecanismo de acción

In vitro , la tienamicina emplea un modo de acción similar al de las penicilinas al interrumpir la síntesis de la pared celular (biosíntesis de peptidoglicano) de varias bacterias Gram positivas y Gram negativas ( Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Pseudomonas aeruginosa, por nombrar algunas). ^[5] Aunque la tienamicina se une a todas las proteínas de unión a penicilina (PBP) en Escherichia coli , se une preferentemente a PBP-1 y PBP-2, que están asociadas con el alargamiento de la pared celular. ^[6]

A diferencia de las penicilinas, que se vuelven ineficaces por la rápida hidrólisis de la enzima β-lactamasa presente en algunas cepas de bacterias, la tienamicina permanece activa como antimicrobiana. La tienamicina mostró una alta actividad contra las bacterias resistentes a otros compuestos estables a las β-lactamasas ( cefalosporinas ), destacando la superioridad de la tienamicina como antibiótico entre los β-lactámicos . ^[7]

Biosíntesis

Se cree que la formación de tienamicina se produce a través de una vía diferente a la de los β-lactámicos clásicos (penicilinas, cefalosporinas). La producción de β-lactámicos clásicos en hongos y bacterias se produce a través de dos pasos: primero, la condensación de l - cisteína , l - valina y ácido l -α-aminoadípico por la sintetasa de ACV (ACVS, una sintetasa de péptido no ribosomal ) y luego la ciclación de este tripéptido formado por isopenicilina N sintetasa (IPNS).

El grupo de genes ( thn ) para la biosíntesis de tienamicina de S. cattleya fue identificado y secuenciado en 2003, dando una idea del mecanismo biosintético para la formación de tienamicina. ^[8] Se cree que la biosíntesis comparte características con la biosíntesis de los carbapenémicos simples , comenzando con la condensación de malonil-CoA con glutamato-5-semialdehído para formar el anillo de pirrolina . La β-lactama se forma luego por una β-lactama sintetasa, que hace uso de ATP , proporcionando un carbapenam . En algún momento posterior, debe ocurrir la oxidación del carbapenem y las inversiones del anillo.

Se cree que la cadena lateral de hidroxietilo de la tienamicina es el resultado de dos transferencias de metilo separadas de la S-adenosil metionina . ^[9] De acuerdo con las funciones génicas propuestas, ThnK, ThnL y ThnP podrían catalizar estos pasos de transferencia de metilo. Se cree que una β-lactama sintetasa (ThnM) cataliza la formación del anillo β-lactámico fusionado al anillo de cinco miembros. Se desconoce en gran medida cómo se incorpora la cadena lateral de cisteaminilo, aunque ThnT, ThnR y ThnH están involucrados en el procesamiento de CoA a cisteamina para su uso en la vía. ^[10] Varias oxidaciones completan la biosíntesis.

Síntesis total

Figura 3. Síntesis total de (+) - tienamicina

Figura 4. Formación estereoselectiva del anillo de lactama

Debido al bajo título y a las dificultades para aislar y purificar la tienamicina producida por fermentación, la síntesis total es el método preferido para la producción comercial. En la bibliografía se encuentran disponibles numerosos métodos para la síntesis total de tienamicina. En la Figura 3 se muestra una ruta sintética ^[11] .

La β-lactámica de partida para la vía indicada anteriormente se puede sintetizar utilizando el siguiente método (Figura 4): ^[12]

Uso clínico

Dado que la tienamicina se descompone en presencia de agua , no es práctica para el tratamiento clínico de infecciones bacterianas, por lo que se crearon derivados estables para consumo medicinal. Uno de estos derivados, el imipenem , se formuló en 1985. El imipenem, un derivado de N- formimidoilo de la tienamicina, se metaboliza rápidamente por una enzima dipeptidasa renal que se encuentra en el cuerpo humano. Para evitar su rápida degradación, el imipenem normalmente se coadministra con cilastatina , un inhibidor de esta enzima.

Referencias

1. Nicolaou, KC ; Sorensen, Erik (1996). Clásicos en síntesis total . Editores de VCH. págs.  255 , 260. ISBN 3-527-29231-4.
2. Kahan, JS, Kahan, FM, Goegelman, R., Currie, SA, Jackson, M., Stapley, EO, Miller, TW, Miller, AK, Hendlin, D., Mochales, S., Hernandez, S., Woodruff, HB. (1976). "Resúmenes XVI, Conferencia Interscience sobre agentes antimicrobianos y quimioterapia, Chicago, Ill". 227 .
3. Silver, LL (2011). "Capítulo 2, enfoques racionales para el descubrimiento de antibióticos: detección pregenómica dirigida y fenotípica". En Dougherty, T .; Pucci, MJ (eds.). Descubrimiento y desarrollo de antibióticos . Saltador. págs.  46 –47. doi : 10.1007 / 978-1-4614-1400-1_2 . ISBN 978-1-4614-1400-1.
4. Kahan JS, Kahan FM, Goegelman R, et al. (1979). "Thienamicina, un nuevo antibiótico beta-lactámico. I. Descubrimiento, taxonomía, aislamiento y propiedades físicas" . J. Antibiot . 32 (1): 1–12. doi : 10.7164 / antibióticos.32.1 . PMID 761989 . 
5. Bradley JS, Garau J, Lode H, Rolston KV, Wilson SE, Quinn JP (1999). "Carbapenémicos en la práctica clínica: una guía para su uso en infecciones graves". En t. J. Antimicrob. Agentes . 11 (2): 93–100. doi : 10.1016 / S0924-8579 (98) 00094-6 . PMID 10221411 . 
6. Spratt BG, Jobanputra V, Zimmermann W (1977). "Unión de tienamicina y ácido clavulánico a las proteínas de unión a penicilina de Escherichia coli K-12" . Antimicrob. Agentes Chemother . 12 (3): 406–9. doi : 10.1128 / aac.12.3.406 . PMC 429926 . PMID 334066 .  
7. Romagnoli MF, Fu KP, Neu HC (1980). "La actividad antibacteriana de la tienamicina contra bacterias multirresistentes-comparación con compuestos estables de beta-lactamasa". J. Antimicrob. Chemother . 6 (5): 601–6. doi : 10.1093 / jac / 6.5.601 . PMID 6967870 . 
8. Núñez LE, Méndez C, Braña AF, Blanco G, Salas JA (2003). "El grupo de genes biosintéticos para la tienamicina de carbapenémicos betalactámicos en Streptomyces cattleya" . Chem. Biol . 10 (4): 301-11. doi : 10.1016 / S1074-5521 (03) 00069-3 . PMID 12725858 . 
9. Houck, DR, Kobayashi, K., Williamson, JM, Floss, HG (1986). "Estereoquímica de metilación en la biosíntesis de tienamicina: ejemplo de una transferencia de metilo de metionina con retención de configuración". Mermelada. Chem. Soc . 108 (17): 5365–5366. doi : 10.1021 / ja00277a063 .
10. Freeman MF, Moshos KA, Bodner MJ, Li R, Townsend CA (2008). "Cuatro enzimas definen la incorporación de la coenzima A en la biosíntesis de tienamicina" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (32): 11128–33. Código bibliográfico : 2008PNAS..10511128F . doi : 10.1073 / pnas.0804500105 . PMC 2516261 . PMID 18678912 .  
11. Hanessian, S., Desilets, D., Bennani, YL. (1990). "Una nueva estrategia de cierre de anillo para los carbapenémicos: la síntesis total de (+) - tienamicina". J. Org. Chem . 55 (10): 3098–3103. doi : 10.1021 / jo00297a026 .
12. Tatsuta K, Takahashi M, Tanaka N, Chikauchi K (2000). "Nueva síntesis de (+) - 4-acetoxi-3-hidroxietil-2-azetidinona a partir de carbohidratos. Una síntesis total formal de (+) - tienamicina" . J. Antibiot . 53 (10): 1231–4. doi : 10.7164 / antibióticos.53.1231 . PMID 11132974 .