Los carbapenémicos son una clase de antibióticos muy eficaces que se utilizan habitualmente para el tratamiento de infecciones bacterianas graves o de alto riesgo. Esta clase de antibióticos generalmente se reserva para infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos (MDR) conocidas o sospechadas . Al igual que las penicilinas y las cefalosporinas , los carbapenémicos son miembros de la clase de antibióticos betalactámicos , que matan las bacterias al unirse a las proteínas que se unen a la penicilina , inhibiendo así la síntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos agentes exhiben individualmente un espectro de actividad más amplio en comparación con la mayoría de las cefalosporinas y penicilinas. Además, los carbapenémicos normalmente no se ven afectados por la aparición deresistencia a los antibióticos , incluso a otros betalactámicos.
Los antibióticos carbapenem se desarrollaron originalmente en Merck & Co. a partir del carbapenem tienamicina , un producto derivado naturalmente de Streptomyces cattleya . [1] [2] En los últimos años ha surgido preocupación por el aumento de las tasas de resistencia a los carbapenémicos, ya que hay pocas opciones terapéuticas para tratar las infecciones causadas por bacterias resistentes a los carbapenémicos (como Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias resistentes a los carbapenémicos [3] ). . [4] [5] [6]
Usos médicos
Infecciones intraabdominales
El carbapenem ertapenem es uno de varios agentes de primera línea recomendados por la Infectious Disease Society of America para el tratamiento empírico de infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de gravedad leve a moderada. No se recomiendan en esta población los agentes con actividad antipseudomonas, incluidos doripenem, imipenem y meropenem. Doripenem, imipenem y meropenem se recomiendan para infecciones abdominales de alto riesgo adquiridas en la comunidad y para infecciones abdominales adquiridas en el hospital. [7]
Infecciones complicadas del tracto urinario
Una revisión sistemática de 2015 encontró poca evidencia que respaldaría la identificación del mejor régimen antimicrobiano para las infecciones complicadas del tracto urinario, pero identificó tres ensayos de alta calidad que respaldan altas tasas de curación con doripenem, incluso en pacientes con infecciones por E. coli resistentes al levofloxacino . [8]
Neumonía
Los carbapenémicos imipenem y meropenem son recomendados por la American Thoracic Society y la Infectious Disease Society of America como una de varias opciones de terapia de primera línea para personas con neumonía adquirida en el hospital o asociada al respirador de inicio tardío , especialmente cuando Pseudomonas , Acinetobacter o Se sospecha que las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido son patógenos. Se recomienda la terapia combinada, generalmente con un aminoglucósido , para las infecciones por Pseudomonas para evitar el desarrollo de resistencias durante el tratamiento. [9]
Los carbapenémicos se usan con menos frecuencia en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria, ya que las cepas extrahospitalarias de los patógenos responsables más comunes ( Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenazae , bacterias atípicas y Enterobactericeace) suelen ser susceptibles a agentes de espectro más estrecho y / o administrados por vía oral. como fluoroquinolonas , amoxicilina o azitromicina . El imipenem y el meropenem son útiles en los casos en los que se sospecha que P. aeruginosa es un patógeno. [10]
Infecciones del torrente sanguíneo
Un metaanálisis de 2015 concluyó que la combinación anti-pseudomonas penicilina-beta lactamasa inhibidor piperacilina-tazobactam da resultados equivalentes al tratamiento con un carbapenem en pacientes con sepsis. [11] En 2015, el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención recomendó piperacilina-tazobactam como terapia de primera línea para el tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo en pacientes con cáncer neutropénico. [12]
Para las infecciones del torrente sanguíneo que se sabe que se deben a Enterobacteriaceace productora de betalactamasas de espectro extendido , los carbapenémicos son superiores a los tratamientos alternativos. [13]
Espectro de actividad
Los carbapenémicos exhiben una actividad de amplio espectro contra bacterias gramnegativas y una actividad algo más estrecha contra bacterias grampositivas . Para la terapia empírica (tratamiento de infecciones antes de la identificación del patógeno responsable), a menudo se combinan con un segundo fármaco que tiene una actividad grampositiva de espectro más amplio.
Patógenos gramnegativos
El espectro de actividad de los carbapenémicos imipenem, doripenem y meropenem incluye la mayoría de las especies de Enterobacteriaceace , incluidas Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii , Proteus mirabilis y Serratia marcescens . La actividad se mantiene contra la mayoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniae que son resistentes a las cefalosporinas debido a la producción de betalactamasas de espectro extendido . El imipenem, el doripenem y el meropenem también exhiben una buena actividad contra la mayoría de las cepas de las especies de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter . La actividad observada contra estos patógenos se valora especialmente, ya que son intrínsecamente resistentes a muchas otras clases de antibióticos. [4]
Patógenos grampositivos
El espectro de actividad de los carbapenémicos contra las bacterias grampositivas es bastante amplio, pero no tan excepcionalmente como en el caso de las bacterias gramnegativas. Se observa una buena actividad contra las cepas de Staphylococcus sensibles a la meticilina , pero muchos otros antibióticos proporcionan cobertura para tales infecciones. También se observa una buena actividad para la mayoría de las especies de Streptococcus , incluidas las cepas resistentes a la penicilina. Los carbapenémicos no son muy activos contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o la mayoría de las infecciones por enterococos porque los carbapenémicos no se unen a la proteína de unión a penicilina utilizada por estos patógenos. [4]
Otro
Los carbapenémicos generalmente exhiben una buena actividad contra anaerobios como Bacteroides fragilis . Al igual que otros antibióticos betalactámicos, carecen de actividad contra bacterias atípicas, que no tienen pared celular y, por lo tanto, no se ven afectadas por los inhibidores de la síntesis de la pared celular. [4]
Contraindicaciones
Los carbapenémicos están contraindicados en pacientes con reacciones alérgicas previas a los antibióticos betalactámicos. Además, como las formulaciones intramusculares de ertapenem e imipenem están formuladas con lidocaína, la formulación intramuscular de estos dos fármacos está contraindicada en pacientes con reacciones adversas previas a la lidocaína. [14] [15] Además, los carbapenémicos también están contraindicados en pacientes que toman ácido valproico para las convulsiones, ya que se ha demostrado que disminuye las concentraciones de ácido valproico hasta en un 90%. [dieciséis]
Efectos adversos
Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves y ocasionalmente fatales en personas tratadas con carbapenémicos. [17] Las convulsiones son una toxicidad que limita la dosis tanto de imipenem como de meropenem. [18] La diarrea relacionada con Clostridium difficile puede ocurrir en personas tratadas con carbapenémicos u otros antibióticos de amplio espectro. [19] Las personas alérgicas a la penicilina pueden desarrollar una sensibilidad cruzada a los carbapenémicos. [20]
Ejemplos de
Aprobado para uso clínico
- El imipenem , el primer carbapenem usado clínicamente, fue desarrollado en Merck and Co. Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 1985. [21] El imipenem se hidroliza en el riñón de mamífero por una enzima deshidropeptidasa a un intermedio nefrotóxico, y por lo tanto es co -formulado con el inhibidor de la deshidropeptidasa cilastatina. [5] El imipenem está disponible en formulaciones intravenosas [22] e intramusculares [23] .
- Meropenem es estable a las deshidropeptidasas de mamíferos y no requiere la coadministración de cilastatina. Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 1996. En la mayoría de las indicaciones, es algo más conveniente de administrar que el imipenem, 3 veces al día en lugar de 4. Se pueden administrar dosis de menos de un gramo como un bolo intravenoso, mientras que el imipenem es generalmente se administra como una infusión de 20 minutos a una hora. El meropenem es algo menos potente que el imipenem contra los patógenos grampositivos y algo más potente contra las infecciones por gramnegativos. A diferencia del imipenem, que produjo una tasa inaceptable de convulsiones en un ensayo de fase 2, el meropenem es eficaz para el tratamiento de la meningitis bacteriana. [24] Una revisión sistemática realizada por un empleado de la empresa que comercializa meropenem concluyó que proporciona una respuesta bacteriana más alta y tasas de eventos adversos más bajas que el imipenem en personas con infecciones graves, pero sin diferencias en la tasa de mortalidad. [25]
- Ertapenem se administra una vez al día como perfusión intravenosa o inyección intramuscular. Carece de actividad útil contra las especies de P. aeruginosa y Acinetobacter , las cuales son causas importantes de infecciones intrahospitalarias. [26]
- Doripenem tiene un espectro de actividad muy similar al del meropenem. Su mayor estabilidad en solución permite el uso de infusiones prolongadas y es algo menos probable que produzca convulsiones que otros carbapenémicos. [27]
- Panipenem / betamipron (aprobación japonesa 1993)
- El biapenem (aprobación japonesa 2001) muestra una eficacia y tasas de eventos adversos similares a los de otros carbapenémicos. [28]
- El tebipenem (aprobación japonesa 2015) es el primer carbapenem cuya forma de profármaco, el éster pivalílico, está disponible por vía oral. [29]
No aprobado / experimental
- Razupenem (PZ-601)
- El PZ-601 es un antibiótico carbapenémico que actualmente se está probando por tener un amplio espectro de actividad que incluye cepas resistentes a otros carbapenémicos. A pesar de la promesa inicial de la Fase II, Novartis (que adquirió PZ-601 en un acuerdo de fusión con Protez Pharmaceuticals) eliminó recientemente PZ-601, citando una alta tasa de eventos adversos en las pruebas. [30]
- Lenapenem
- Tomopenem
- Thienamicina (tienpenem) el primer carbapenem descubierto
Resistencia bacteriana
Enterobacterias
Las enterobacterias son patógenos comunes responsables de infecciones del tracto urinario, [31] [32] infecciones abdominales [33] y neumonía adquirida en el hospital. [9] La resistencia a las betalactámicas en estos patógenos se debe más comúnmente a la expresión de las enzimas betalactamasas. [34]
Entre 2007 y 2011, el porcentaje de cepas de Escherichia coli de hospitales canadienses que producen betalactamasas de espectro extendido (BLEE) aumentó del 3,4% al 4,1%; entre los aislamientos de Klebsiella pneumoniae los productores de BLEE aumentaron del 1,5% al 4,0%. Estas cepas son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación que se desarrollaron para el tratamiento de "enterobacterias" productoras de betalactamasas y los carbapenémicos se consideran generalmente el tratamiento de elección. [35] Más recientemente, muchos países han experimentado un aumento espectacular en la prevalencia de enterobacterias que producen tanto BLEE como carbapenemasas como la Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). A partir de 2013, el 70% de los aislados de Klebsiella pneumoniae griegos son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación y el 60% son resistentes a los carbapenémicos. [36] La creciente prevalencia y dificultad de tratar tales Enterobacteriaceae resistentes a múltiples fármacos ha llevado a un renacimiento del uso de antibióticos como la colistina , que se descubrió en la década de 1950 pero que rara vez se usaba hasta hace poco debido a niveles poco atractivos de toxicidad. [37]
La prevalencia de enterobacterias resistentes a carbapenémicos en las unidades de cuidados intensivos pediátricos (El Cairo, Egipto) fue del 24% y se detectaron varios genes de carbapenemasas en el 80% de las enterobacterias resistentes a carbapenémicos con predominio de bla OXA-48. [38]
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii
Las infecciones causadas por las bacterias gramnegativas no fermentadoras Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanni se encuentran con mayor frecuencia en personas hospitalizadas. Estas bacterias exhiben un nivel inusualmente alto de resistencia intrínseca a los antibióticos debido a su expresión de una amplia gama de mecanismos de resistencia. Los antibióticos atraviesan la membrana externa de Pseudomonas y Acinetobacter aproximadamente 100 veces más lentamente que la membrana externa de Enterobacteriaceae , debido en parte al uso de porinas que pueden adoptar una conformación con un canal de entrada muy restringido. Además, los niveles de porina pueden estar regulados a la baja en respuesta a la exposición a antibióticos. Las moléculas de antibiótico que atraviesan con éxito los canales de la porina pueden eliminarse mediante bombas de salida. La regulación a la baja de la porina OprD2 es un factor importante que contribuye a la resistencia al imipenem. [39]
Al igual que las Enterobacteriaceae , Pseudomonas y Acinetobacter pueden expresar una amplia gama de enzimas que desactivan los antibióticos, incluidas las betalactamasas. Pseudomonas produce una beta lactamasa inducible de amplio espectro, AmpC, que se produce en respuesta a la exposición a betalactámicos. La combinación de expresión inducible de AmpC, mala permeabilidad de la membrana y bombas de eflujo hacen que Pseudomonas sea resistente a la mayoría de los betalactámicos. La eficacia clínica de los carbapenémicos en la infección por Pseudomonas surge en parte porque, si bien son fuertes inductores de AmpC, son sustratos deficientes. La identificación de cepas de Pseudomonas que producen beta lactamasas capaces de escindir carbapenémicos, como la metalo beta lactamasa de Nueva Delhi, ha suscitado una creciente preocupación con respecto al potencial de una era de infecciones intratables por Pseudomonas . [40]
Estructura
En términos de estructura, los carbapenémicos son muy similares a las penicilinas ( penams ), pero el átomo de azufre en la posición 1 de la estructura ha sido reemplazado por un átomo de carbono y se ha introducido una insaturación ; de ahí el nombre del grupo, el carbapen e ms.
Grupos
Los carbapenémicos se dividen en grupos, siendo el ertapenem el único miembro del grupo 1. Los carbapenémicos del grupo 2 (imipenem, meropenem y doripenem) se identifican por su eficacia con respecto a las bacterias gramnegativas multirresistentes ( MDRGN ) como las especies de Pseudomonas y Acinetobacter . [41]
Biosíntesis
Se cree que los carbapenémicos comparten sus primeros pasos biosintéticos en los que se forma el sistema de anillo central. La malonil-CoA se condensa con glutamato-5-semialdehído con la formación simultánea del anillo de cinco miembros. A continuación, una β-lactámico sintetasa usa ATP para formar el β-lactámico y el núcleo de carbapenam saturado . Una mayor oxidación e inversión del anillo proporciona el carbapenem básico [ cita requerida ] .
Administración
Debido a su espectro expandido, el deseo de evitar la generación de resistencias y el hecho de que, en general, tienen una mala biodisponibilidad oral, se administran por vía intravenosa en el ámbito hospitalario para infecciones más graves. Sin embargo, se están realizando investigaciones para desarrollar un carbapenem oral eficaz. [42]
Ver también
- Faropenem está estrechamente relacionado, pero es un penem , no un carbapenem. [43]
- Resistencia antimicrobiana
- NDM-1 es una enzima que introduce resistencia bacteriana a los antibióticos carbapenémicos a través de la hidrólisis de la columna vertebral del carbapenem, inactivando así su capacidad para inhibir la síntesis de la pared celular.
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