Una de las principales características de la inmunología de los vertebrados es la involución del timo , la contracción ( involución ) del timo con la edad, lo que produce cambios en la arquitectura del timo y una disminución de la masa tisular. [1] Este proceso está regulado genéticamente, y el material nucleico responsable es un ejemplo de una secuencia conservada , una que se mantiene a través de la selección natural (aunque las presiones que dan forma a esto no están claras, como se discutirá ) ya que surgió en un ancestro común de todas las especies. exhibiéndolo ahora, a través de un fenómeno conocido por los bioinformáticos como una homología de secuencia ortológica . El timo involuciona en casi todos los vertebrados, desde aves,teleósteos , de anfibios a reptiles, aunque se sabe que el timio de algunas especies de tiburones no involuciona. [1] [2] Las células T reciben el nombre del timo donde los linfocitos T migran desde la médula ósea para madurar. Su regresión se ha relacionado con la reducción de la inmunovigilancia [3] y el aumento de la incidencia de enfermedades infecciosas y cáncer en los ancianos (en algunos casos el riesgo es inversamente proporcional al tamaño del timo). [4] Aunque la involución tímica se ha relacionado con la inmunosenescencia , no es inducida por la senescencia ya que el órgano comienza a invadir desde una edad temprana: [5] en los humanos, ya desde el primer año después del nacimiento. [6]
Progresión
Periodo neonatal
Aunque el timo está completamente desarrollado antes del nacimiento, [7] los recién nacidos tienen un compartimento inmunológico periférico esencialmente vacío inmediatamente después del nacimiento. [8] [9] Por lo tanto, los linfocitos T no están presentes en los tejidos linfoides periféricos , donde se estimula a los linfocitos maduros sin experiencia para que respondan a los patógenos. [1] Para poblar el sistema periférico, el timo aumenta de tamaño y regula su función durante el período neonatal temprano. [1]
Aunque algunas fuentes [ ¿cuáles? ] continúan citando la pubertad como el momento de inicio, los estudios han demostrado que la involución tímica comienza mucho antes. [1] La distinción crucial provino de la observación de que el timo consta de dos componentes principales: el verdadero espacio epitelial tímico (TES) y el espacio perivascular (PVS). [6] La timopoyesis, o maduración de las células T, solo ocurre en la primera. En los seres humanos, el TES comienza a disminuir desde el primer año de vida a una tasa del 3% hasta la mediana edad (35-45 años), después de lo cual disminuye a una tasa del 1% hasta la muerte. [6] Hipotéticamente, el timo debería dejar de funcionar alrededor de los 105 años de edad; [10] pero, los estudios con pacientes con trasplante de médula ósea han demostrado que el timio de la mayoría de los pacientes mayores de cuarenta no pudo construir un compartimento de células T sin tratamiento previo. [11]
Efectos de la involución
La capacidad del sistema inmunológico para montar una fuerte respuesta protectora depende de la diversidad de receptores de las células T ingenuas (TCR). La involución tímica da como resultado una disminución de la producción de linfocitos T ingenuos: células T maduras que son tolerantes a los autoantígenos , que responden a los antígenos extraños, pero que aún no han sido estimuladas por una sustancia extraña. En los adultos, se plantea la hipótesis de que las células T vírgenes se mantienen principalmente a través de la proliferación homeostática o la división celular de las células T vírgenes existentes. Aunque la proliferación homeostática ayuda a mantener el TCR incluso con una actividad tímica mínima o casi ausente, no aumenta la diversidad de receptores. [12] Por razones aún desconocidas, la diversidad de TCR cae drásticamente alrededor de los 65 años. [12] Se cree que la pérdida de la función tímica y la diversidad de TCR contribuyen a una inmunovigilancia más débil de los ancianos, incluyendo casos cada vez mayores de enfermedades como cánceres, autoinmunidad y oportunistas. infecciones. [13]
Implicaciones del tratamiento y la involución tímica aguda
Existe una creciente evidencia de que la involución tímica es plástica y se puede detener o revertir terapéuticamente para ayudar a estimular el sistema inmunológico. De hecho, en determinadas circunstancias, se ha demostrado que el timo sufre una involución tímica aguda (también denominada involución transitoria). [1] Por ejemplo, la involución transitoria ha sido inducida en humanos y otros animales por estreses [14] tales como infecciones , [15] [16] embarazo , [17] y desnutrición . [16] [18] [19] También se ha demostrado que el timo disminuye durante la hibernación y, en las ranas, cambia de tamaño según la estación, y se vuelve más pequeño en el invierno [20] Los estudios sobre la involución tímica aguda pueden ayudar a desarrollar tratamientos para los pacientes que, por ejemplo, no pueden restaurar la función inmunológica después de la quimioterapia , la radiación ionizante o infecciones como el VIH . [13] La investigación ha demostrado que la tasa de involución del timo se reduce cuando, en los hombres , se extirpan los testículos o en las mujeres, los ovarios ; demostrando que las hormonas sexuales , y especialmente la testosterona , tienen una marcada influencia en el proceso de involución . Sin embargo, la forma en que las hormonas sexuales moderan este proceso aún no se comprende completamente. En otra investigación, los resultados del ensayo Greg Fahy TRIIM mostraron una reversión clínicamente significativa de la involución del timo después de la administración de la hormona del crecimiento humano (HGH), dehidroepiandrosterona (DHEA) y metformina . [21] Los dos resultados podrían significar que la inhibición de HGH y mTOR en la autofagia revierte la involución del timo con la testosterona avanzando la involución del timo. [22]
Presiones selectivas desconocidas
La involución tímica sigue siendo un misterio evolutivo, ya que ocurre en la mayoría de los vertebrados a pesar de sus efectos negativos. Dado que no es inducida por la senescencia, muchos científicos han planteado la hipótesis de que puede haber habido presiones evolutivas para que el órgano involucionara. Algunas hipótesis son las siguientes: Las células T en desarrollo que interactúan fuertemente con el antígeno que se presenta dentro del timo son inducidas a sufrir una muerte celular programada. El efecto pretendido es la eliminación de las células T autorreactivas. Esto funciona bien cuando el antígeno que se presenta dentro del timo es verdaderamente de origen propio, pero el antígeno de los microbios patógenos que se infiltran en el timo tiene el potencial de subvertir todo el proceso. En lugar de eliminar las células T que causarían autoinmunidad, se eliminan las células T capaces de eliminar el patógeno infiltrante. Se ha propuesto que una forma de minimizar este problema es producir tantas células T de vida larga como sea posible durante el tiempo de vida cuando es más probable que el timo esté prístino, que generalmente sería cuando los organismos son muy jóvenes y están bajo la protección de un sistema inmunológico materno funcional. [23] Así, en ratones y humanos, por ejemplo, el mejor momento para tener un timo prodigiosamente funcional es antes del nacimiento. A su vez, es bien sabido de la teoría de Williams [24] sobre la evolución de la senescencia que la selección fuerte para una función temprana mejorada acomoda fácilmente, a través de pleiotropía antagónica , efectos deletéreos posteriores, lo que potencialmente explica la desaparición especialmente temprana del timo. La hipótesis del soma desechable y la hipótesis de la historia de vida dicen de manera similar que las compensaciones están involucradas en la involución tímica. Dado que el sistema inmunológico debe competir con otros sistemas corporales, en particular la reproducción, por recursos fisiológicos limitados, el cuerpo debe invertir en el sistema inmunológico de manera diferencial en las diferentes etapas de la vida. Existe una alta inversión inmunológica en la juventud ya que la memoria inmunológica es baja. [1] También hay hipótesis que sugieren que la involución tímica es directamente adaptativa. Por ejemplo, algunas hipótesis han propuesto que la involución tímica puede ayudar a evitar la autoinmunidad u otros peligros, [25] la prevención de la infección, [10] y la producción de un repertorio óptimo de células T. [26] La deficiencia de zinc también puede influir. [27]
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