La inmunosenescencia es el deterioro gradual del sistema inmunológico provocado por el avance natural de la edad . El sistema inmunológico adaptativo se ve más afectado que el sistema inmunológico innato . [1]
La inmunosenescencia implica tanto la capacidad del huésped para responder a las infecciones como el desarrollo de la memoria inmunitaria a largo plazo. Esta inmunodeficiencia asociada a la edad se encuentra en especies de vida larga y corta en función de su edad en relación con la esperanza de vida en lugar del tiempo cronológico. [2] Se considera un factor importante que contribuye al aumento de la frecuencia de morbilidad y mortalidad entre los ancianos.
La inmunosenescencia no es un fenómeno de deterioro aleatorio, sino que parece repetir inversamente un patrón evolutivo y la mayoría de los parámetros afectados por la inmunosenescencia parecen estar bajo control genético. [3] La inmunosenescencia también se puede considerar a veces como resultado del desafío continuo de la exposición inevitable a una variedad de antígenos tales como virus y bacterias . [4] También se ha estudiado en el modelo marsupial, el phascogale de cola roja ( Phascogale calura ). [5] [6]
Resumen de la disminución de la función inmunológica asociada a la edad
La inmunosenescencia es una condición multifactorial que conduce a muchos problemas de salud patológicamente significativos en la población anciana. Algunos de los cambios biológicos dependientes de la edad que contribuyen al inicio de la inmunosenescencia se enumeran a continuación:
- Las células madre hematopoyéticas (HSC), que proporcionan el suministro de por vida regulado de progenitores leucocitarios que, a su vez, pueden diferenciarse en una diversidad de células inmunitarias especializadas (incluidos linfocitos , células dendríticas presentadoras de antígenos y fagocitos ), disminuyen su capacidad de autorrenovación. . Esto se debe a la acumulación de daño oxidativo en el ADN por el envejecimiento y la actividad metabólica celular [7] y al acortamiento de las terminales teloméricas de los cromosomas.
- Hay una disminución notable en el número total de fagocitos en huéspedes envejecidos, junto con una reducción intrínseca de su actividad bactericida . [8] [9]
- Se sabe que la citotoxicidad de las células asesinas naturales (NK) y la función presentadora de antígenos de las células dendríticas disminuyen con la edad. [10] [11] [12] [13] El deterioro asociado con la edad de las células presentadoras de antígenos dendríticos (APC) tiene profundas implicaciones, ya que esto se traduce en una deficiencia en la inmunidad mediada por células y, por lo tanto, la incapacidad para los linfocitos T efectores para modular una respuesta inmune adaptativa (ver más abajo).
- Una disminución en la inmunidad humoral causada por una reducción en la población de anticuerpos que produce células B junto con una más pequeña inmunoglobulina diversidad y afinidad . [14] [15]
A medida que avanza la edad, hay una disminución tanto en la producción de nuevos linfocitos ingenuos como en la competencia funcional de las poblaciones de células de memoria. Esto se ha relacionado con el aumento de la frecuencia y la gravedad de enfermedades como el cáncer , los trastornos inflamatorios crónicos, las infecciones irruptivas y la autoinmunidad . [16] [17] Un problema de las infecciones en los ancianos es que con frecuencia se presentan con signos y síntomas inespecíficos, y las pistas de infección focal a menudo están ausentes u oscurecidas por afecciones crónicas subyacentes. [2] En última instancia, esto genera problemas en el diagnóstico y, posteriormente, en el tratamiento.
Además de los cambios en las respuestas inmunitarias, los efectos beneficiosos de la inflamación dedicados a la neutralización de agentes peligrosos y nocivos en las primeras etapas de la vida y en la edad adulta se vuelven perjudiciales al final de la vida en un período en gran parte no previsto por la evolución, según la teoría del envejecimiento de la pleiotropía antagonista . [18] Cabe señalar además que los cambios en el compartimento linfoide no son los únicos responsables del mal funcionamiento del sistema inmunológico en los ancianos. Aunque la producción de células mieloides no parece disminuir con la edad, los macrófagos se desregulan como consecuencia de los cambios ambientales. [19]
Desregulación funcional de células T como biomarcador de inmunosenescencia
La capacidad funcional de las células T está más influenciada por los efectos del envejecimiento. De hecho, las alteraciones relacionadas con la edad son evidentes en todas las etapas del desarrollo de las células T, lo que las convierte en un factor significativo en el desarrollo de la inmunosenescencia. [20] Después del nacimiento, la disminución de la función de las células T comienza con la involución progresiva del timo , que es el órgano esencial para la maduración de las células T después de la migración de las células precursoras de la médula ósea. Esta disminución asociada a la edad del volumen epitelial tímico da como resultado una reducción / agotamiento del número de timocitos (es decir, células T prematuras), reduciendo así la producción de células T periféricas vírgenes. [21] [22] Una vez maduradas y circulando por todo el sistema periférico, las células T aún sufren cambios deletéreos dependientes de la edad. Junto con la involución tímica relacionada con la edad y la consiguiente disminución de la producción tímica de nuevas células T relacionada con la edad, esta situación deja al cuerpo prácticamente desprovisto de células T vírgenes, lo que hace que el cuerpo sea más propenso a una variedad de enfermedades infecciosas y no infecciosas. enfermedades infecciosas. [4]
A la edad de 40 años, se estima que entre el 50% y el 85% de los adultos han contraído citomegalivirus humano (HCMV), que se cree que es una de las principales causas de inmunosenescencia, [1] aunque esto es controvertido. [23] A pesar del hecho de que un promedio del 10% (y hasta el 50%) de las células T de memoria CD4 y CD8 de las personas infectadas por HCMV pueden ser específicas de CMV, estas personas no tienen una tasa de mortalidad más alta como resultado de otros infecciones. [23]
Los componentes de las células T asociados con la inmunosenescencia incluyen:
- reducción de la relación CD4 + / CD8 + [24]
- desarrollo deteriorado de CD4 + células auxiliares folicular T , que se especializan en la facilitación periférica de células B maduración, y la generación de productoras de anticuerpos células plasmáticas y células B de memoria [25]
- desregulación de las capacidades de transducción de señales intracelulares [26]
- disminución de la capacidad de producir linfocinas efectoras [27] [28] [29]
- reducción del repertorio de reconocimiento de antígenos de la diversidad del receptor de células T (TcR) [30] [31]
- La actividad citotóxica de las células T asesinas naturales (NKT) disminuye [11]
- proliferación alterada en respuesta a la estimulación antigénica [27] [28] [30] [31]
- la acumulación y la expansión clonal de la memoria y las células T efectoras [3] [28]
- defensas inmunes obstaculizadas contra patógenos virales , especialmente por células T citotóxicas CD8 + [29]
- cambios en el perfil de citocinas , por ejemplo, aumento del medio de citocinas proinflamatorias presentes en los ancianos [32]
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