Titin / t aɪ t ɪ n / , también conocido como connectin , es una proteína que en los humanos está codificada por el TTN gen . [5] [6] La titina es una proteína gigante, de más de 1 µm de longitud, [7] que funciona como un resorte molecular responsable de la elasticidad pasiva del músculo . Comprende 244 dominios proteicos plegados individualmente conectados por secuencias de péptidos no estructurados . [8] Estos dominios se despliegancuando la proteína se estira y se vuelve a doblar cuando se quita la tensión. [9]
TTN | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TTN , CMD1G, CMH9, CMPD4, EOMFC, HMERF, LGMD2J, MYLK5, TMD, titin, SALMY, LGMDR10 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 188840 MGI : 98864 HomoloGene : 130650 GeneCards : TTN | ||||||||||||||||||||||||
Número CE | 2.7.11.1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 178,53 - 178,83 Mb | Cr 2: 76,7 - 76,98 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La titina es importante en la contracción de los tejidos musculares estriados . Conecta la línea Z con la línea M en el sarcómero . La proteína contribuye a la transmisión de fuerza en la línea Z y a la tensión en reposo en la región de la banda I. [10] Limita el rango de movimiento del sarcómero en tensión, contribuyendo así a la rigidez pasiva del músculo. Las variaciones en la secuencia de titina entre diferentes tipos de músculos (p. Ej., Cardíacos o esqueléticos) se han correlacionado con diferencias en las propiedades mecánicas de estos músculos. [5] [11]
La titina es la tercera proteína más abundante en el músculo (después de la miosina y la actina ), y un ser humano adulto contiene aproximadamente 0,5 kg de titina. [12] Con su longitud de ~ 27,000 a ~ 35,000 aminoácidos (dependiendo de la isoforma de empalme ), la titina es la proteína más grande conocida . [13] Además, el gen de la titina contiene la mayor cantidad de exones (363) descubiertos en cualquier gen, [14] así como el exón individual más largo (17,106 pb).
Descubrimiento
Reiji Natori en 1954 fue el primero en proponer una estructura elástica en la fibra muscular para tener en cuenta el regreso al estado de reposo cuando los músculos se estiran y luego se relajan. [15] En 1977, Koscak Maruyama y sus colaboradores aislaron una proteína elástica de la fibra muscular a la que llamaron conectina. [16] Dos años más tarde, Kuan Wang y sus colaboradores identificaron una banda doble en el gel de electroforesis correspondiente a una proteína elástica de alto peso molecular a la que llamaron titina. [17] [18]
Siegfried Labeit en 1990 aisló un clon de cDNA parcial de titina. [6] En 1995, Labeit y Bernhard Kolmerer determinaron la secuencia de ADNc de la titina cardíaca humana. [8] Labeit y sus colegas en 2001 determinaron la secuencia completa del gen de la titina humana. [14] [19]
Genética
El gen humano que codifica la titina se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2 y contiene 363 exones, que juntos codifican 38138 residuos (4200 kDa). [14] Dentro del gen se encuentra un gran número de PEVK ( motivos estructurales abundantes de prolina-glutamato-valina-lisina ) exones de 84 a 99 nucleótidos de longitud que codifican motivos conservados de 28 a 33 residuos que pueden representar unidades estructurales de el resorte titin PEVK. El número de motivos PEVK en el gen de la titina parece haber aumentado durante la evolución, aparentemente modificando la región genómica responsable de las propiedades de resorte de la titina. [20]
Isoformas
Varias isoformas de titina se producen en diferentes tejidos musculares estriados como resultado de un empalme alternativo . [21] Todas menos una de estas isoformas están en el rango de ~ 27.000 a ~ 36.000 residuos de aminoácidos de longitud. La excepción es la pequeña isoforma cardíaca novex-3, que tiene solo 5.604 residuos de aminoácidos de longitud. La siguiente tabla enumera las isoformas de titina conocidas:
Isoforma | alias / descripción | largo | MW |
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Q8WZ42-1 | La secuencia "canónica" | 34,350 | 3.816.030 |
Q8WZ42-2 | 34,258 | 3.805.708 | |
Q8WZ42-3 | N2-B cardíaco pequeño | 26,926 | 2,992,939 |
Q8WZ42-4 | Soleus | 33,445 | 3.716.027 |
Q8WZ42-5 | 32,900 | 3.653.085 | |
Q8WZ42-6 | Novex-3 cardíaco pequeño | 5.604 | 631,567 |
Q8WZ42-7 | Cardíaco novex-2 | 33,615 | 3.734.648 |
Q8WZ42-8 | Cardíaco novex-1 | 34,475 | 3.829.846 |
Q8WZ42-9 | 27,118 | 3,013,957 | |
Q8WZ42-10 | 27,051 | 3.006.755 | |
Q8WZ42-11 | 33,423 | 3.713.600 | |
Q8WZ42-12 | 35.991 | 3.994.625 | |
Q8WZ42-13 | 34,484 | 3.831.069 |
Estructura
La titina es la proteína más grande conocida; su variante humana consta de 34.351 aminoácidos , siendo el peso molecular de la isoforma "canónica" madura de la proteína aproximadamente 3.816.188,13 Da . [22] Su homólogo de ratón es aún mayor, y comprende 35.213 aminoácidos con un PM de 3.906.487,6 Da . [23] Tiene un punto isoeléctrico teórico de 6.01. [22] La fórmula química empírica de la proteína es C 169,719 H 270,466 N 45,688 O 52,238 S 911 . [22] Tiene un índice de inestabilidad teórico (II) de 42,41, clasificando la proteína como inestable. [22] Se predice que la vida media in vivo de la proteína , el tiempo que tarda la mitad de la cantidad de proteína en una célula en descomponerse después de su síntesis en la célula, será de aproximadamente 30 horas (en reticulocitos de mamíferos ). [21]
La proteína titina se encuentra entre el filamento grueso de miosina y el disco Z. [25] La titina consiste principalmente en una matriz lineal de dos tipos de módulos, también denominados dominios proteicos (244 copias en total): dominio de tipo III de fibronectina de tipo I (132 copias) y dominio de inmunoglobulina de tipo II (112 copias). [12] [8] Sin embargo, el número exacto de estos dominios es diferente en diferentes especies. Esta matriz lineal se organiza además en dos regiones:
- Banda I N-terminal : actúa como la parte elástica de la molécula y está compuesta principalmente por módulos de tipo II. Más específicamente, la banda I contiene dos regiones de dominios de inmunoglobulina tipo II en tándem a cada lado de una región PEVK que es rica en prolina (P), glutamato (E), valina (V) y lisina (K). [25]
- Banda A C-terminal : se cree que actúa como una proteína-regla y está compuesta por módulos alternos de tipo I (Fn3) y II (Ig) con segmentos de superrepetición. Se ha demostrado que estos se alinean con las repeticiones axiales de 43 nm de filamentos gruesos de miosina con dominios de inmunoglobulina que se correlacionan con las coronas de miosina. [26]
La región C-terminal también contiene un dominio de serina quinasa [27] [28] que se conoce principalmente por adaptar el músculo a la tensión mecánica. [29] Es "sensible al estiramiento" y ayuda a reparar el estiramiento excesivo del sarcómero. [30] El N-terminal (el extremo del disco Z) contiene una "repetición Z" que reconoce la Actinina alfa 2 . [31]
La elasticidad de la región PEVK tiene contribuciones entrópicas y entálpicas y se caracteriza por una longitud de persistencia del polímero y un módulo de estiramiento . [33] En extensiones bajas a moderadas, la elasticidad de PEVK se puede modelar con un modelo estándar de cadena en forma de gusano (WLC) de elasticidad entrópica . En extensiones altas, el estiramiento de PEVK se puede modelar con un modelo WLC modificado que incorpora elasticidad entálpica. La diferencia entre la elasticidad de baja y alta elasticidad se debe al endurecimiento electrostático y los efectos hidrófobos .
Evolución
Los dominios de titina han evolucionado desde un ancestro común a través de muchos eventos de duplicación de genes. [34] La duplicación de dominios se vio facilitada por el hecho de que la mayoría de los dominios están codificados por exones únicos. Otras proteínas sarcoméricas gigantes hechas de repeticiones de Fn3 / Ig incluyen obscurina y miomesina . A lo largo de la evolución, la resistencia mecánica de la titina parece disminuir a través de la pérdida de enlaces disulfuro a medida que el organismo se vuelve más pesado. [35]
La banda A de titina tiene homólogos en invertebrados, como twitchin (unc-22) y projectin, que también contienen repeticiones de Ig y FNIII y un dominio de proteína quinasa. [30] Los eventos de duplicación de genes tuvieron lugar de forma independiente, pero eran de los mismos dominios ancestrales Ig y FNIII. Se dice que la proteína titina fue la primera en separarse de la familia. [28] La projectina de Drosophila , oficialmente conocida como doblada ( bt ), está asociada con la letalidad al no poder escapar del huevo en algunas mutaciones, así como con cambios dominantes en los ángulos de las alas. [36] [37] [38]
Titin repetir | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Titin_Ig-rpts | |||||||
Pfam | PF06582 | |||||||
InterPro | IPR010939 | |||||||
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Drosophila Titin, también conocida como Kettin o sallimus ( sls ), no tiene quinasas. Tiene funciones en la elasticidad tanto de los músculos como de los cromosomas. Es homólogo a la banda I de titina de vertebrados y contiene dominios PEVK de Ig, siendo las muchas repeticiones un objetivo candente para el corte y empalme. [39] También existe un homólogo de titina, ttn-1 , en C. elegans . [40] Tiene un dominio quinasa, algunas repeticiones de Ig / Fn3 y repeticiones de PEVT que son igualmente elásticas. [41]
Función
La titina es una proteína grande y abundante del músculo estriado. Las funciones principales de Titin son estabilizar el filamento grueso, centrarlo entre los filamentos delgados, evitar el estiramiento excesivo del sarcómero y hacer retroceder el sarcómero como un resorte después de estirarlo. [42] Una región de disco Z N-terminal y una región de línea M C-terminal se unen a la línea Z y la línea M del sarcómero , respectivamente, de modo que una sola molécula de titina abarca la mitad de la longitud de un sarcómero. La titina también contiene sitios de unión para proteínas asociadas a los músculos, por lo que sirve como plantilla de adhesión para el ensamblaje de la maquinaria contráctil en las células musculares. También se ha identificado como una proteína estructural de los cromosomas . [43] [44] Existe una variabilidad considerable en las regiones de la banda I, la línea M y el disco Z de la titina. La variabilidad en la región de la banda I contribuye a las diferencias de elasticidad de las diferentes isoformas de titina y, por lo tanto, a las diferencias de elasticidad de los diferentes tipos de músculos. De las muchas variantes de titina identificadas, cinco se describen con información de transcripción completa disponible. [5] [6]
La mutación dominante en TTN causa predisposición a las hernias . [45]
La titina interactúa con muchas proteínas sarcoméricas que incluyen: [14]
- Región de la línea Z: teletonina y alfa-actinina
- I banda región: calpain-3 y obscurin
- Región de la línea M: proteína C de unión a miosina , calmodulina 1 , CAPN3 y MURF1
Relevancia clínica
Las mutaciones en cualquier lugar dentro de la secuencia inusualmente larga de este gen pueden causar codones de parada prematuros u otros defectos. Las mutaciones de titina se asocian con miopatía hereditaria con insuficiencia respiratoria temprana, miopatía de inicio temprano con miocardiopatía fatal , miopatía central con enfermedad cardíaca, miopatía centronuclear , distrofia muscular de cinturas tipo 2J, miocardiopatía dilatada familiar 9, [10] [46] miocardiopatía hipertrófica y distrofia muscular tibial . [47] Investigaciones adicionales también sugieren que ninguna forma genéticamente ligada de distrofia o miopatía puede excluirse con seguridad de ser causada por una mutación en el gen TTN. [48] Las mutaciones truncadas en pacientes con miocardiopatía dilatada se encuentran con mayor frecuencia en la región A; aunque podría esperarse que los truncamientos en la región I aguas arriba impidan la traducción de la región A por completo, el corte y empalme alternativo crea algunas transcripciones que no encuentran el codón de parada prematuro, mejorando su efecto. [49]
Los autoanticuerpos contra la titina se producen en pacientes con esclerodermia, una enfermedad autoinmune . [43]
Interacciones
Se ha demostrado que la titina interactúa con:
- ANK1 , [50]
- ANKRD1 , [51]
- ANKRD23 [51]
- CAPN3 , [52] [53]
- FHL2 , [54]
- OBSCN , [55]
- TCAP , [56] [27] [57] [58] y
- TRIM63 . [59]
Significado lingüístico
El nombre titin se deriva del griego Titán (una deidad gigante, cualquier cosa de gran tamaño). [17]
Como la proteína más grande conocida, la titina también tiene el nombre IUPAC más largo de una proteína. El nombre químico completo de la forma canónica humana de titina, que comienza con metionilo ... y termina con ... isoleucina , contiene 189.819 letras y, a veces, se dice que es la palabra más larga del idioma inglés o de cualquier idioma . [60] Sin embargo, los lexicógrafos consideran los nombres genéricos de compuestos químicos como fórmulas verbales en lugar de palabras en inglés. [61]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la descripción general de la miocardiopatía hipertrófica familiar
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre miopatía distal de Udd, distrofia muscular tibial, miopatía de Udd
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre miopatía de Salih o miopatía de inicio temprano con miocardiopatía fatal
- Organización de dominio InterPro de titin
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .