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Toremifeno
Toremifeno.svg
Bola de molécula de toremifeno.png
Datos clinicos
Pronunciación/ T ɔr ə m ɪ f i n /
Nombres comercialesFareston, otros
Otros nombres( Z ) -toremifeno; 4-clorotamoxifeno; 4-CT; Acapodene; CCRIS-8745; FC-1157; FC-1157a; GTx-006; NK-622; NSC-613680
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa608003
Datos de licencia
Vías de administraciónOral
Clase de drogaModulador selectivo del receptor de estrógenos
Código ATC
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadBueno / ~ 100% [1] [2]
Enlace proteico99,7% [1]
MetabolismoHígado ( CYP3A4 ) [5] [2]
MetabolitosN-desmetiltoremifeno; 4-hidroxitoremifeno; Ospemifeno [3] [4]
Vida media de eliminaciónToremifeno: 3 a 7 días [1]
Metabolitos: 4 a 21 días [2] [4] [1]
ExcreciónHeces : 70% (como metabolitos) [2]
Identificadores
  • 2- [4 - [(1 Z ) -4-Cloro-1,2-difenil-but-1-en-1-il] fenoxi] - N , N -dimetiletanamina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.125.139 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 26 H 28 Cl N O
Masa molar405,97  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • ClCCC (/ c1ccccc1) = C (/ c2ccc (OCCN (C) C) cc2) c3ccccc3
  • EnChI = 1S / C26H28ClNO / c1-28 (2) 19-20-29-24-15-13-23 (14-16-24) 26 (22-11-7-4-8-12-22) 25 ( 17-18-27) 21-9-5-3-6-10-21 / h3-16H, 17-20H2,1-2H3 / b26-25- chequeY
  • Clave: XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N chequeY
  (verificar)

El toremifeno , vendido bajo la marca Fareston entre otros, es un medicamento que se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas . [4] [6] [3] Se toma por vía oral . [4]

Los efectos secundarios del toremifeno incluyen sofocos , sudoración , náuseas , vómitos , mareos , flujo vaginal y sangrado vaginal . [5] [7] También puede causar coágulos de sangre , latidos cardíacos irregulares , cataratas , alteraciones visuales , enzimas hepáticas elevadas , hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . [5] Los niveles altos de calcio en sangre pueden ocurrir en mujeres con metástasis óseas .[5]

El medicamento es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y, por lo tanto, es un agonista - antagonista mixto del receptor de estrógeno (ER), el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [5] [7] Tiene efectos estrogénicos en los huesos , el hígado y el útero y efectos antiestrogénicos en los senos . [6] [8] [9] [5] Es un derivado de trifeniletileno y está estrechamente relacionado con el tamoxifeno . [10]

El toremifeno se introdujo para uso médico en 1997. [11] [12] Fue el primer antiestrógeno que se introdujo desde el tamoxifeno en 1978. [13] Está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos . [14]

Usos médicos [ editar ]

El toremifeno está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas con tumores con receptor de estrógeno positivo o de estado desconocido . [4] [6] Este es su único uso aprobado en los Estados Unidos . [4] Muestra una eficacia equivalente al tamoxifeno para esta indicación. [6] [15] Se ha descubierto que el toremifeno es eficaz en el tratamiento del dolor de mama y puede ser un medicamento más eficaz que el tamoxifeno para esta indicación. [16] También tiene efectos superiores sobre la densidad mineral ósea y el perfil lipídico , incluidos los niveles decolesterol y triglicéridos , en comparación con el tamoxifeno. [15] Se ha informado que el toremifeno mejora significativamente los síntomas de la ginecomastia en los hombres. [17]

Formas disponibles [ editar ]

El toremifeno se proporciona en la forma de 60 mg orales tabletas . [18] [19]

Efectos secundarios [ editar ]

Los efectos secundarios del toremifeno son similares a los del tamoxifeno. [5] El efecto secundario más común son los sofocos . [5] Otros efectos secundarios incluyen sudoración , náuseas , vómitos , mareos , flujo vaginal y sangrado vaginal . [5] [7] En mujeres con metástasis óseas , puede ocurrir hipercalcemia . [5] El toremifeno tiene un pequeño riesgo de eventos tromboembólicos . [5] Cataratas , cambios en la visión ySe ha informado elevación de las enzimas hepáticas . [5] [7] El fármaco prolonga el intervalo QT y, por lo tanto, tiene un riesgo de arritmias potencialmente mortales . [5] El riesgo de arritmias se puede reducir evitando su uso en pacientes con hipopotasemia , hipomagnesemia , prolongación del QT preexistente y en aquellos que toman otros fármacos que prolongan el intervalo QT. [5] Debido a que el toremifeno tiene acciones estrogénicas en el útero , puede aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial . [5]

El toremifeno parece ser más seguro que el tamoxifeno. [15] Tiene un riesgo menor de tromboembolismo venoso (TEV) (p. Ej., Embolia pulmonar ), accidente cerebrovascular y cataratas . [15] El menor riesgo de TEV puede estar relacionado con el hecho de que el tamoxifeno disminuye los niveles de antitrombina III en un grado significativamente mayor que 60 o 200 mg / día de toremifeno. [15]

Interacciones [ editar ]

El toremifeno es un sustrato de CYP3A4 , una enzima del citocromo P450 y, por lo tanto, los fármacos que inducen o inhiben esta enzima pueden disminuir o aumentar respectivamente los niveles de toremifeno en el cuerpo. [5]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

El toremifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). [5] [7] [20] Es decir, es un agonista-antagonista selectivo mixto de los receptores de estrógenos (RE), con acciones estrogénicas en algunos tejidos y acciones antiestrogénicas en otros tejidos. [5] [7] El medicamento tiene efectos estrogénicos en los huesos , efectos estrogénicos parciales en el útero y el hígado y efectos antiestrogénicos en los senos . [6] [8] [9][5]

  • v
  • t
  • mi
Actividad estrogénica y antiestrogénica específica de tejido de los SERM
MedicamentoSenoHuesoHígadoÚteroVaginaCerebro
LípidosCoagulaciónSHBGIGF-1SofocosGonadotropinas
Estradiol++++++++++
"SERM ideal"-++±±±-++±
Bazedoxifeno-++++?-±-?
Clomifeno-++?++-?-±
Lasofoxifeno-+++??±±-?
Ospemifeno-+++++±±-±
Raloxifeno-+++++±--±
Tamoxifeno-++++++--±
Toremifeno-++++++--±
Efecto: + = Estrógeno / agonista . ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénico), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénico). Fuentes: Ver plantilla.

La afinidad del toremifeno por el RE es similar a la del tamoxifeno. [6] [21] [22] En estudios que utilizaron ER de ratas, el toremifeno tenía aproximadamente un 1,4% y el tamoxifeno tenía aproximadamente un 1,6% de la afinidad del estradiol por el ER. [23] [24] [25] [26] [27] [22] Las afinidades (K i ) del toremifeno en el RE humanos se han reportado como 20,3 ± 0,1 nM para el ER y 15,4 ± 3,1 nM para el ERβ . [20] En otros estudios de RE en ratas, el toremifeno tenía entre el 3 y el 9% de la afinidad del estradiol por el RE, mientras que sus metabolitos N-desmetiltoremifeno y 4-hidroxitoremifeno tenían 3-5% y 64-158% de la afinidad del estradiol por el RE, respectivamente. [28] [29] [30] No se evaluó la afinidad de otro metabolito, 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno. [29] El 4-hidroxitoremifeno mostró una potencia antiestrogénica aproximadamente 100 veces mayor que el toremifeno in vitro en un estudio, [29] pero no en otro. [28] También se ha descubierto que el 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno es fuertemente antiestrogénico in vitro . [28]Los metabolitos del toremifeno, particularmente el 4-hidroxitoremifeno, pueden contribuir de manera importante a la actividad clínica del medicamento. [1] [29] [28] Por otro lado, algunas autoridades consideran que el toremifeno no es un profármaco . [31]

El toremifeno es muy similar al tamoxifeno y comparte la mayoría de sus propiedades. [6] [8] [9] [5] Existen algunas indicaciones de que el toremifeno puede ser más seguro que el tamoxifeno, ya que no es un hepatocarcinógeno en animales y puede tener menos potencial de genotoxicidad . [6] [3] Sin embargo, los estudios clínicos no han encontrado diferencias significativas entre el toremifeno y el tamoxifeno, incluso en términos de efectividad , tolerabilidad y seguridad , y por lo tanto, el uso clínico del toremifeno ha sido algo limitado. [6] [3] Se cree que el toremifeno tiene aproximadamente un tercio delpotencia del tamoxifeno; es decir, 60 mg de toremifeno equivalen aproximadamente a 20 mg de tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama. [32]

Se ha encontrado que el toremifeno tiene efectos antigonadotrópicos en mujeres posmenopáusicas, [33] efectos progonadotrópicos en los hombres, [34] para aumentar los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales , [33] y para disminuir los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 en aproximadamente un 20% en mujeres y hombres posmenopáusicos. [35]

Además de su actividad como SERM, el 4-hidroxitoremifeno es un antagonista del receptor γ relacionado con los estrógenos (ERRγ). [36]

Farmacocinética [ editar ]

Absorción [ editar ]

La biodisponibilidad del toremifeno no se ha determinado con precisión, pero se sabe que es buena y se ha estimado en aproximadamente el 100%. [1] [2] Los niveles de toremifeno en estado estable con una dosis de 60 mg / día son de 800 a 879 ng / ml. [1] Los niveles de N -desmetiltoremifeno en estado estacionario con toremifeno fueron 3058 ng / ml a 60 mg / día, 5942 ng / ml a 200 mg / día y 11,913 ng / ml a 400 mg / día. [1] Los niveles de 4-hidroxitoremifeno en estado estable con toremifeno fueron 438 ng / ml a 200 mg / día y 889 ng / ml a 400 mg / día. [1] Las concentraciones de toremifeno aumentan linealmente en un rango de dosis de 10 a 680 mg. [37] [38]

Distribución [ editar ]

El toremifeno se une en 99,7% a las proteínas plasmáticas , 92% se une específicamente a la albúmina , aproximadamente 6% a la fracción de globulina β 1 y aproximadamente 2% a una fracción entre la albúmina y las globulinas α 1 . [37] [1] El volumen aparente de distribución del toremifeno osciló entre 457 y 958 L. [37]

Metabolismo [ editar ]

El toremifeno se metaboliza en el hígado principalmente por el CYP3A4 y luego sufre una hidroxilación secundaria . [2] Los metabolitos del toremifeno incluyen N -desmetiltoremifeno, 4-hidroxitoremifeno y 4-hidroxi- N -desmetiltoremifeno, entre otros. [1] [29] [2] [39] El ospemifeno (deaminohidroxitoremifeno) también es un metabolito principal de toremifeno. [1] [4]

Eliminación [ editar ]

La vida media de eliminación del toremifeno es de 3 a 7 días en individuos sanos. [1] En personas con insuficiencia hepática , la vida media es de 11 días. [1] Las semividas de eliminación de los metabolitos del toremifeno son de 5 a 21 días para el N -desmetiltoremifeno, 5 días para el 4-hidroxitoremifeno y 4 días para el ospemifeno. [1] [2] [4] Se cree que las largas semividas de eliminación del toremifeno y sus metabolitos se deben a la recirculación enterohepática y la alta unión a proteínas plasmáticas. [1] [5] El toremifeno se elimina en un 70% en las heces , como metabolitos.[2]

Química [ editar ]

Ver también: Lista de moduladores selectivos del receptor de estrógeno y trifeniletileno

El toremifeno, también conocido como 4-clorotamoxifeno , es un derivado del trifeniletileno y un análogo cercano del tamoxifeno . [10] También está estrechamente relacionado con el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno) y el ospemifeno (deaminohidroxitoremifeno). [40] [41]

Historia [ editar ]

El toremifeno se introdujo en los Estados Unidos en 1997. [11] [12] Fue el primer antiestrógeno que se introdujo en este país desde el tamoxifeno en 1978. [13]

Sociedad y cultura [ editar ]

Nombres genéricos [ editar ]

Toremifeno es el nombre genérico del fármaco y su DCI y BAN , mientras que el citrato de toremifeno es su USAN y JAN y torémifène es su DCF . [42] [43] [44] [45]

Nombres de marca [ editar ]

El toremifeno se comercializa casi exclusivamente bajo la marca Fareston. [43] [45]

Disponibilidad [ editar ]

El toremifeno se comercializa ampliamente en todo el mundo y está disponible en los Estados Unidos , el Reino Unido , Irlanda , muchos otros países europeos , Sudáfrica , Australia , Nueva Zelanda y en otras partes del mundo. [43] [45]

Investigación [ editar ]

El toremifeno también se evaluó para la prevención del cáncer de próstata y tenía el nombre comercial provisional Acapodene. [46]

En 2007, la compañía farmacéutica GTx, Inc estaba llevando a cabo dos ensayos clínicos de fase 3 diferentes ; Primero, un ensayo clínico de fase fundamental para el tratamiento de los efectos secundarios graves de la terapia de privación de andrógenos (ADT) (especialmente fracturas vertebrales / de la columna y sofocos , perfil de lípidos y ginecomastia ) para el cáncer de próstata avanzado, y segundo, un ensayo clínico fundamental de fase III ensayo para la prevención del cáncer de próstata en hombres de alto riesgo con neoplasia intraepitelial prostática de alto grado o PIN. Los resultados de estos ensayos se esperan para el primer trimestre de 2008 [47].

En febrero de 2009 se presentó una NDA para la primera aplicación (alivio de los efectos secundarios de ADT en el cáncer de próstata), [48] y en octubre de 2009 la FDA dijo que necesitarían más datos clínicos, por ejemplo, otro ensayo de fase III. [49]

En última instancia, el desarrollo se interrumpió y el toremifeno nunca se comercializó para las complicaciones asociadas con la ADT o el tratamiento o la prevención del cáncer de próstata. [50]

El toremifeno puede ser útil en la prevención de la ginecomastia inducida por bicalutamida . [15]

Resultados del ensayo de fase III [ editar ]

Se realizó un ensayo clínico de 3 años, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado de toremifeno con una muestra de 1260 hombres. Los sujetos tenían una edad promedio de 64 años y fueron diagnosticados con neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (HGPIN), que se considera premaligna, aunque Thompson y Leach creen que un PIN de bajo grado también podría considerarse premaligno. [51]

El patrocinador, GTx, que diseñó y dirigió el estudio, encontró que el 34,7% de los grupos de placebo y el 32,3% de los grupos de toremifeno tenían eventos de cáncer. No se encontró distinción en las puntuaciones de Gleason de ninguno de los grupos. [52]

Estudios murinos previos que utilizaron adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) mostraron que el toremifeno previno los tumores palpables en el 60% de los animales. Este estudio utilizó toremifeno como profiláctico temprano, lo que lo diferencia de los estudios en humanos de fase III. [53]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Toremifeno - AdisInsight