Célula endotelial asociada al tumor
Las células endoteliales asociadas a tumores o células endoteliales tumorales (TEC) se refieren a las células que recubren los vasos sanguíneos asociados a tumores que controlan el paso de nutrientes al tejido tumoral circundante. [1] En diferentes tipos de cáncer, se ha descubierto que los vasos sanguíneos asociados a tumores difieren significativamente de los vasos sanguíneos normales en morfología , expresión génica y funcionalidad en formas que promueven la progresión del cáncer. [2] [3] Ha habido un interés notable en el desarrollo de terapias contra el cáncer que aprovechen estas anomalías del endotelio asociado con el tumor para destruir los tumores. [2]
Se ha documentado que las células endoteliales tumorales (TEC) demuestran características morfológicas anormales, como márgenes irregulares y proyecciones citoplasmáticas irregulares. [1] En los vasos sanguíneos normales, se sabe que las células endoteliales forman monocapas regulares con uniones estrechas sin superposición, pero los TEC crean monocapas desorganizadas y débilmente conectadas, a menudo ramificándose y extendiéndose a través de la luz para superponerse con sus vecinas. [4] El endotelio del tumor a menudo se describe como mosaico debido a su expresión aberrante de marcadores de células endoteliales tradicionales ( CD31 y CD105 ), lo que respalda la existencia de espacios irregulares entre las células endoteliales. [5]A un nivel más macro, más allá de la observación de pequeñas aberturas intercelulares entre los TEC cercanos, se han descrito espacios más grandes en las paredes de los vasos sanguíneos tumorales. [1]
Muchos tumores se caracterizan por una alta expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es un vasodilatador potente. Se ha indicado que el VEGF estimula la brotación y la ramificación de la punta en las células endoteliales, lo que conduce a monocapas endoteliales defectuosas. [6] Las investigaciones respaldan que la compresión de los vasos tumorales por las células tumorales circundantes produce tensión mecánica y cambios en el flujo sanguíneo. [7] Se ha sugerido que estos cambios mediados por el flujo provocan una expresión anormal de factores de transcripción que promueve la morfología, el tamaño y la diferenciación endoteliales aberrantes. [8]
Los capilares más pequeños a menudo están rodeados de pericitos de soporte que ayudan a la estabilidad de los vasos. [9] La pérdida del factor de crecimiento de pericitos (PDGFB) y su receptor en las células endoteliales son cambios a nivel molecular que pueden explicar esta pérdida anormal en el soporte de pericitos. [10] La menor cantidad de pericitos que rodean el endotelio asociado al tumor se ha asociado con inestabilidad y fugas de los vasos sanguíneos. [11]
Cuando estas células endoteliales ramificadas asociadas a tumores forman pequeños espacios en la pared de los vasos sanguíneos, los eritrocitos a menudo se acumulan y forman lagos de sangre. [12] Estas aberturas celulares contribuyen a la "filtración" de los vasos tumorales, lo que potencialmente permite la entrada y administración de agentes terapéuticos a los sitios del tumor. [13] [4] Para muchos tumores, se ha descubierto que las células endoteliales asociadas tienen una permeabilidad significativamente mayor. [14] [15]
La mayor permeabilidad de las células endoteliales asociadas al tumor permite que las macromoléculas abandonen el sistema sanguíneo y entren directamente en el espacio intersticial del tumor. También existe un efecto de retención que permite que estas macromoléculas permanezcan en los sitios del tumor debido a la supresión de la infiltración linfática . [16] Esta observación se ha denominado efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) y se ha aprovechado para nanoterapias contra el cáncer. [17] Desafortunadamente, la efectividad de este mecanismo para nanoportadores de fármacos sigue siendo inconsistente debido a la heterogeneidad de este efecto EPR dentro y entre diferentes tumores. [18]El tipo, el tamaño y la ubicación del tumor afectan la naturaleza de la vasculatura y el estroma circundantes y contribuyen a esta heterogeneidad en el efecto de EPR. [18]
_effect.svg)