El factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), originalmente conocido como factor de permeabilidad vascular ( VPF ), [1] es una proteína señal producida por muchas células que estimula la formación de vasos sanguíneos. Para ser específico, VEGF es una subfamilia de factores de crecimiento , la familia de factores de crecimiento de nudos de cistina derivados de plaquetas . Son importantes proteínas de señalización implicadas tanto en la vasculogénesis (la formación de novo del sistema circulatorio embrionario ) como en la angiogénesis. (el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de vasculatura preexistente).
Es parte del sistema que restaura el suministro de oxígeno a los tejidos cuando la circulación sanguínea es inadecuada, como en condiciones hipóxicas. [2] La concentración sérica de VEGF es alta en el asma bronquial y la diabetes mellitus . [3] La función normal del VEGF es crear nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario , nuevos vasos sanguíneos después de una lesión, músculos después del ejercicio y nuevos vasos ( circulación colateral ) para evitar los vasos bloqueados. Puede contribuir a la enfermedad. Los cánceres sólidos no pueden crecer más allá de un tamaño limitado sin un suministro de sangre adecuado; los cánceres que pueden expresar VEGF pueden crecer y hacer metástasis. La sobreexpresión de VEGF puede causar enfermedad vascular en la retina del ojo y otras partes del cuerpo. Los medicamentos como aflibercept , bevacizumab , ranibizumab y pegaptanib pueden inhibir el VEGF y controlar o retrasar esas enfermedades.
Historia
En 1970, Judah Folkman et al . describieron un factor secretado por tumores que causa angiogénesis y lo denominaron factor de angiogénesis tumoral . [4] En 1983 Senger et al. identificaron un factor de permeabilidad vascular secretado por tumores en cobayas y hámsteres. [1] En 1989 Ferrara y Henzel describieron un factor idéntico en las células foliculares pituitarias bovinas que purificaron, clonaron y llamaron VEGF. [5] Un empalme alternativo de VEGF similar fue descubierto por Tischer et al. en 1991. [6] Entre 1996 y 1997, Christinger y De Vos obtuvieron la estructura cristalina de VEGF, primero a una resolución de 2,5 Å y luego a 1,9 Å. [7] [8] [9]
Ferrara et al. Demostraron que la tirosina quinasa-1 de tipo Fms (flt-1) es un receptor de VEGF . en 1992. [10] La inserción de la quinasa del receptor de dominio (KDR) se demostró que era un receptor de VEGF por Terman et al. en 1992 también. [11] En 1998, se demostró que la neuropilina 1 y la neuropilina 2 actúan como receptores de VEGF. [12]
Clasificación
En mamíferos, la familia VEGF comprende cinco miembros: VEGF-A , factor de crecimiento placentario ( PGF ), VEGF-B , VEGF-C y VEGF-D . Los últimos miembros fueron descubiertos después de VEGF-A; antes de su descubrimiento, VEGF-A se conocía como VEGF. También se han descubierto varias proteínas relacionadas con VEGF codificadas por virus ( VEGF-E ) y en el veneno de algunas serpientes ( VEGF-F ).
Tipo | Función |
---|---|
VEGF-A |
|
VEGF-B | Angiogénesis embrionaria (tejido miocárdico, para ser específicos) [14] |
VEGF-C | Linfangiogénesis [ cita requerida ] |
VEGF-D | Necesario para el desarrollo de la vasculatura linfática que rodea los bronquiolos pulmonares [ cita requerida ] |
PlGF | Importante para la vasculogénesis, también necesaria para la angiogénesis durante la isquemia, la inflamación, la cicatrización de heridas y el cáncer. [ cita requerida ] |
La actividad de VEGF-A, como su nombre lo indica, se ha estudiado principalmente en células del endotelio vascular , aunque tiene efectos sobre varios otros tipos de células (p. Ej., Estimulación de la migración de monocitos / macrófagos , neuronas, células cancerosas, epitelio renal células). In vitro, se ha demostrado que VEGF-A estimula la mitogénesis de las células endoteliales y la migración celular . El VEGF-A también es un vasodilatador y aumenta la permeabilidad microvascular y originalmente se denominó factor de permeabilidad vascular.
Isoformas
Existen múltiples isoformas de VEGF-A que resultan del corte y empalme alternativo del ARNm de un único gen VEGFA de 8 exones . Estos se clasifican en dos grupos a los que se hace referencia según su sitio de empalme del exón terminal (exón 8): el sitio de empalme proximal (denominado VEGF xxx ) o el sitio de empalme distal (VEGF xxx b). Además, el empalme alternativo de los exones 6 y 7 altera su afinidad de unión a heparina y el número de aminoácidos (en humanos: VEGF 121 , VEGF 121 b, VEGF 145 , VEGF 165 , VEGF 165 b, VEGF 189 , VEGF 206 ; los ortólogos de roedores de estas proteínas contienen un aminoácido menos). Estos dominios tienen importantes consecuencias funcionales para las variantes de empalme de VEGF, ya que el sitio de empalme terminal (exón 8) determina si las proteínas son proangiogénicas (sitio de empalme proximal, expresado durante la angiogénesis) o antiangiogénico (sitio de empalme distal, expresado en valores normales). tejidos). Además, la inclusión o exclusión de los exones 6 y 7 median interacciones con proteoglicanos heparán sulfato (HSPG) y correceptores de neuropilina en la superficie celular, mejorando su capacidad para unirse y activar los receptores VEGF (VEGFR). [15] Recientemente, se ha demostrado que el VEGF-C es un inductor importante de la neurogénesis en la zona subventricular murina, sin ejercer efectos angiogénicos. [dieciséis]
Mecanismo
Todos los miembros de la familia VEGF estimulan las respuestas celulares al unirse a los receptores de tirosina quinasa (los VEGFR ) en la superficie celular, lo que hace que se dimericen y se activen mediante transfosforilación , aunque en diferentes sitios, tiempos y extensiones. Los receptores de VEGF tienen una porción extracelular que consta de 7 dominios similares a inmunoglobulina, una única región de extensión transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio de tirosina-quinasa dividido . VEGF-A se une a VEGFR-1 ( Flt-1 ) y VEGFR-2 ( KDR / Flk-1 ). [18] VEGFR-2 parece mediar en casi todas las respuestas celulares conocidas al VEGF. La función de VEGFR-1 está menos definida, aunque se cree que modula la señalización de VEGFR-2. [19] Otra función de VEGFR-1 puede ser actuar como receptor simulado / señuelo, secuestrando VEGF de la unión de VEGFR-2 (esto parece ser particularmente importante durante la vasculogénesis en el embrión). VEGF-C y VEGF-D, pero no VEGF-A, son ligandos para un tercer receptor ( VEGFR-3 / Flt4 ), que media la linfangiogénesis . El receptor (VEGFR3) es el sitio de unión de los ligandos principales (VEGFC y VEGFD), que media la acción y función perpetuas de los ligandos en las células diana. El factor C de crecimiento endotelial vascular puede estimular la linfangiogénesis (a través de VEGFR3) y la angiogénesis a través de VEGFR2. Se ha detectado factor de crecimiento endotelial vascular R3 en células endoteliales linfáticas en CL de muchas especies, bovinos, búfalos y primates. [20]
Además de unirse a los VEGFR , el VEGF se une a los complejos de receptores que consisten en neuropilinas y VEGFR. Este complejo de receptores tiene una mayor actividad de señalización de VEGF en las células endoteliales ( vasos sanguíneos ). [12] [21] Las neuropilinas (NRP) son receptores pleitróficos y, por lo tanto, otras moléculas pueden interferir con la señalización de los complejos de receptores NRP / VEGFR. Por ejemplo, las semaforinas de clase 3 compiten con VEGF 165 por la unión a NRP y, por lo tanto, podrían regular la angiogénesis mediada por VEGF . [22]
Expresión
La producción de VEGF-A se puede inducir en una célula que no recibe suficiente oxígeno . [18] Cuando una célula tiene deficiencia de oxígeno, produce HIF, factor inducible por hipoxia , un factor de transcripción. HIF estimula la liberación de VEGF-A, entre otras funciones (incluida la modulación de la eritropoyesis). Luego, el VEGF-A circulante se une a los receptores de VEGF en las células endoteliales, lo que desencadena una vía de tirosina quinasa que conduce a la angiogénesis. [ aclaración necesaria ] La expresión de angiopoyetina-2 en ausencia de VEGF conduce a la muerte de las células endoteliales y la regresión vascular. [23] Por el contrario, un estudio alemán realizado in vivo encontró que las concentraciones de VEGF en realidad disminuyeron después de una reducción del 25% en la ingesta de oxígeno durante 30 minutos. [24] HIF1 alfa y HIF1 beta se producen constantemente, pero HIF1 alfa es muy lábil al O 2 , por lo que, en condiciones aeróbicas, se degrada. Cuando la célula se vuelve hipóxica, HIF1 alfa persiste y el complejo HIF1 alfa / beta estimula la liberación de VEGF. el uso combinado de microvesículas y 5-FU dio como resultado una quimiosensibilidad mejorada de las células del carcinoma de células escamosas más que el uso de 5-FU o microvesículas solas. Además, la regulación negativa de la expresión del gen VEGF se asoció con una disminución de la expresión del gen CD1. [25]
Significación clínica
En la enfermedad
VEGF-A y los receptores correspondientes se regulan positivamente rápidamente después de una lesión traumática del sistema nervioso central (SNC). El VEGF-A se expresa en gran medida en las etapas aguda y subaguda de la lesión del SNC, pero la expresión de la proteína disminuye con el tiempo. Este lapso de tiempo de expresión de VEGF-A se corresponde con la capacidad de revascularización endógena después de la lesión. [22] Esto sugeriría que VEGF-A / VEGF 165 podría usarse como objetivo para promover la angiogénesis después de lesiones traumáticas del SNC. Sin embargo, existen informes científicos contradictorios sobre los efectos de los tratamientos con VEGF-A en modelos de lesión del SNC. [22]
Aunque no se ha asociado como un biomarcador para el diagnóstico de accidente cerebrovascular isquémico agudo , [26] si los niveles altos de VEGF en suero en las primeras 48 horas se han asociado con un pronóstico precario en los infartos cerebrales mayores de 6 meses [27] y 2 años. [28]
VEGF-A se ha relacionado con un mal pronóstico en el cáncer de mama . Numerosos estudios muestran una supervivencia global disminuida y una supervivencia libre de enfermedad en aquellos tumores que sobreexpresan VEGF. La sobreexpresión de VEGF-A puede ser un paso temprano en el proceso de metástasis , un paso que está involucrado en el cambio "angiogénico". Aunque el VEGF-A se ha correlacionado con una supervivencia deficiente, su mecanismo de acción exacto en la progresión de los tumores sigue sin estar claro. [ cita requerida ]
El VEGF-A también se libera en la artritis reumatoide en respuesta al TNF-α , aumentando la permeabilidad endotelial y la hinchazón y también estimulando la angiogénesis (formación de capilares). [ cita requerida ]
VEGF-A también es importante en la retinopatía diabética (RD). Los problemas microcirculatorios en la retina de las personas con diabetes pueden causar isquemia retiniana, que da como resultado la liberación de VEGF-A, y un cambio en el equilibrio de las isoformas proangiogénicas de VEGF xxx sobre las isoformas de VEGF xxx b normalmente expresadas . El VEGF xxx puede causar la creación de nuevos vasos sanguíneos en la retina y en otras partes del ojo, anunciando cambios que pueden amenazar la vista.
VEGF-A juega un papel en la patología de la forma húmeda degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), que es la principal causa de ceguera en los ancianos del mundo industrializado. La patología vascular de la DMAE comparte ciertas similitudes con la retinopatía diabética, aunque la causa de la enfermedad y la fuente típica de neovascularización difieren entre las dos enfermedades.
Los niveles séricos de VEGF-D están significativamente elevados en pacientes con angiosarcoma . [29]
Una vez liberado, VEGF-A puede provocar varias respuestas. Puede hacer que una célula sobreviva, se mueva o se diferencie aún más. Por tanto, VEGF es un objetivo potencial para el tratamiento del cáncer . El primer fármaco anti-VEGF, un anticuerpo monoclonal llamado bevacizumab , fue aprobado en 2004. Aproximadamente el 10-15% de los pacientes se benefician del tratamiento con bevacizumab; sin embargo, aún no se conocen los biomarcadores de la eficacia de bevacizumab.
Los estudios actuales muestran que los VEGF no son los únicos promotores de la angiogénesis. En particular, FGF2 y HGF son potentes factores angiogénicos.
Se ha descubierto que los pacientes que padecen enfisema pulmonar tienen niveles reducidos de VEGF en las arterias pulmonares.
También se ha demostrado que el VEGF-D se sobreexpresa en la linfangioleiomiomatosis y actualmente se utiliza como biomarcador de diagnóstico en el tratamiento de esta rara enfermedad. [30]
En el riñón , el aumento de la expresión de VEGF-A en los glomérulos causa directamente la hipertrofia glomerular que se asocia con la proteinuria. [31]
Las alteraciones del VEGF pueden predecir la preeclampsia de inicio temprano . [32]
Las terapias génicas para la angina refractaria establecen la expresión de VEGF en las células epicárdicas para promover la angiogénesis. [33]
Ver también
- Proteasas en la angiogénesis
- Withaferin A , un potente inhibidor de la angiogénesis
Referencias
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enlaces externos
- Vascular + Endotelial + Crecimiento + Factores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Proteopedia Vascular_Endothelial_Growth_Factor : la estructura del factor de crecimiento endotelial vascular en 3D interactivo