La endoglina (ENG) es una glicoproteína de membrana de tipo I ubicada en la superficie celular y es parte del complejo del receptor TGF beta . También se conoce comúnmente como CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW y ORW1. [5] Tiene un papel crucial en la angiogénesis , por lo que es una proteína importante para el crecimiento tumoral, la supervivencia y la metástasis de las células cancerosas a otras ubicaciones del cuerpo.
ENG | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ENG , Eng, AI528660, AI662476, CD105, Endo, S-endoglin, END, HHT1, ORW1, endoglin | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 131195 MGI : 95392 HomoloGene : 92 GeneCards : ENG | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 127,82 - 127,85 Mb | Crónicas 2: 32,65 - 32,68 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gen y expresión
El gen de la endoglina humana se encuentra en el cromosoma 9 humano con la ubicación de la banda citogénica en 9q34.11. [6] [7] La glicoproteína endoglina está codificada por 39,757 pb y se traduce en 658 aminoácidos. [5]
La expresión del gen de la endoglina suele ser baja en las células endoteliales en reposo. Sin embargo, esto cambia una vez que comienza la neoangiogénesis y las células endoteliales se vuelven activas en lugares como vasos tumorales, tejidos inflamados, piel con psoriasis, lesión vascular y durante la embriogénesis. [5] La expresión del sistema vascular comienza aproximadamente a las 4 semanas y continúa después de eso. [5] Otras células en las que se expresa endoglina consisten en monocitos, especialmente los que se transforman en macrófagos, baja expresión en células de músculo liso normal, células de músculo liso vascular de alta expresión y en tejidos de riñón e hígado que sufren fibrosis. [5] [8]
Estructura
La glicoproteína consta de un homo dímero de 180 kDA con enlaces disulfuro . [9] Son las cisteínas 350 y 582 las que están involucradas con el enlace disulfuro en estos homodímeros. [5] Tiene un gran dominio extracelular de aproximadamente 561 aminoácidos, un dominio transmembrana hidrófobo y un dominio de cola citoplasmática corta compuesto por 45 aminoácidos. [9] La región de 260 aminoácidos más cercana a la membrana extracelular se denomina dominio ZP (o, más correctamente, módulo ZP ). [5] La región extracelular más externa se denomina dominio huérfano y es la parte que une ligandos como BMP-9 . [5] Hay dos isoformas de endoglina creadas por empalme alternativo: la isoforma larga (L-endoglina) y la isoforma corta (S-endoglina). [10] Sin embargo, la isoforma L se expresa en mayor medida que la isoforma S. Puede producirse una forma soluble de endoglina mediante la acción de escisión proteolítica de la metaloproteinasa MMP-14 en el dominio extracelular cerca de la membrana. [5] Se ha encontrado en células endoteliales en todos los tejidos, [9] activados macrófagos , monocitos activados, linfoblastos fibroblastos y células del músculo liso . La endoglina se identificó por primera vez utilizando el anticuerpo monoclonal (mAb) 44G4, pero se han descubierto más mAb contra la endoglina, lo que brinda más formas de identificarla en los tejidos. [11]
Se sugiere que la endoglina tiene 5 sitios potenciales de glicosilación ligados a N en el dominio N-terminal y un dominio O-glicano cerca del dominio de membrana que es rico en serina y treonina. [9] La cola citoplasmática contiene un motivo de unión a PDZ que le permite unirse a proteínas que contienen PDZ e interactuar con ellas. [12] Contiene una secuencia de tripéptidos de arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) que permite la adhesión celular, a través de la unión de integrinas u otros receptores de unión de RGD que están presentes en la matriz extracelular (ECM). [9] Esta secuencia RGD en endoglina es la primera secuencia RGD identificada en tejido endotelial. [9]
Las estructuras cristalográficas de rayos X de la endoglina humana ( PDB : 5I04 , 5HZV ) y su complejo con el ligando BMP-9 ( PDB : 5HZW ) revelaron que la región huérfana de la proteína consta de dos dominios (OR1 y OR2) con un nuevo pliegue resultante de la duplicación de genes y la permutación circular. El módulo ZP , cuyos restos ZP-N y ZP-C están estrechamente empaquetados entre sí, media la homodimerización de la endoglina formando un enlace disulfuro intermolecular que involucra a la cisteína 516. Junto con el disulfuro intermolecular mencionado anteriormente que involucra a la cisteína 582, esto genera un enlace molecular abrazadera que asegura el ligando mediante la interacción de dos copias de OR1 con las regiones de nudillos de BMP-9 homodimérica . Además de racionalizar un gran número de mutaciones de HHT1, la estructura cristalina de la endoglina muestra que el epítopo del anticuerpo monoclonal anti-ENG TRC105 se solapa con el sitio de unión para BMP-9 . [13]
Interacciones
Se ha demostrado que la endoglina interactúa con alta afinidad por el receptor TGF beta 3 [6] [14] y el receptor TGF beta 1 , [12] [15] y con menor afinidad por el receptor TGF beta 2 . [6] Tiene una alta similitud de secuencia con otra proteína de unión a TGF beta, el beta-glicano, que fue una de las primeras señales que indicó que la endoglina es una proteína de unión a TGF beta. [16] Sin embargo, se ha demostrado que TGF beta se une con alta afinidad a solo una pequeña cantidad de endoglina disponible, lo que sugiere que hay otro factor que regula esta unión. [dieciséis]
La endoglina en sí no se une a los ligandos beta de TGF, pero está presente con los receptores beta de TGF cuando el ligando está unido, lo que indica un papel importante para la endoglina. [12] La endoglina de longitud completa se unirá al complejo del receptor de TGF beta tanto si el TGF beta está unido como si no, pero las formas truncadas de endoglina tienen una unión más específica. [12] La región de aminoácidos (aa) 437–558 en el dominio extracelular de la endoglina se unirá al receptor II de TGF beta. El receptor I de TGF beta se une a la región de 437-588 aa y a la región de aa entre 437 y el extremo N-terminal. [12] A diferencia del receptor I de TGF beta, que solo puede unirse a la cola citoplásmica cuando su dominio quinasa está inactivo, el receptor II de TGF beta puede unirse a endoglina con un dominio quinasa inactivo y activo. [12] La quinasa es activa cuando está fosforilada. Además, el receptor I de TGF beta se disociará de la endoglina poco después de que fosforila su cola citoplásmica, dejando inactivo al receptor I de TGF beta. [12] La endoglina está fosforilada constitutivamente en los residuos de serina y treonina en el dominio citoplásmico. La alta interacción entre la cola citoplásmica y extracelular de la endoglina con los complejos del receptor de TGF beta indica un papel importante para la endoglina en la modulación de las respuestas de TGF beta, como la localización celular y la migración celular. [12]
La endoglina también puede mediar en la dinámica de la actina F, adherencias focales, estructuras microtubulares , transporte vesicular endocítico a través de su interacción con zyxin, ZRP-1, beta-arrestina y Tctex2beta, LK1, ALK5, receptor II de TGF beta y GIPC. [5] En un estudio con fibroblastos de ratón, la sobreexpresión de endoglina resultó en una reducción de algunos componentes de la ECM, una disminución de la migración celular, un cambio en la morfología celular y la formación de grupos intercelulares. [17]
Función
Se ha descubierto que la endoglina es un receptor auxiliar del complejo receptor de TGF-beta. [12] Por lo tanto, participa en la modulación de una respuesta a la unión de TGF-beta1 , TGF-beta3 , activina -A, BMP-2 , BMP-7 y BMP-9. Además de la señalización de TGF-beta, la endoglina puede tener otras funciones. Se ha postulado que la endoglina participa en la organización citoesquelética que afecta a la morfología y migración celular. [18] La endoglina tiene un papel en el desarrollo del sistema cardiovascular y en la remodelación vascular. Su expresión está regulada durante el desarrollo del corazón. Los ratones experimentales sin el gen de la endoglina mueren debido a anomalías cardiovasculares. [18]
Significación clínica
En los seres humanos, la endoglina puede estar implicada en el trastorno autosómico dominante conocido como telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) tipo 1. [9] La HHT es en realidad la primera enfermedad humana relacionada con el complejo receptor de TGF beta. [19] Esta afección provoca hemorragias nasales frecuentes, telangiectasias en la piel y las mucosas y puede causar malformaciones arteriovenosas en diferentes órganos, incluidos el cerebro, los pulmones y el hígado.
Mutaciones que causan HHT
Algunas mutaciones que conducen a este trastorno son: [19]
- una sustitución de citosina (C) a guanina (G) que convierte una tirosina en codón de parada
- una deleción de 39 pares de bases
- una deleción de 2 pares de bases que crea un codón de parada temprano
Se ha encontrado que los niveles de endoglina están elevados en mujeres embarazadas que posteriormente desarrollan preeclampsia . [20]
Papel en el cáncer
El papel de la endoglina en la angiogénesis [21] y la modulación de la señalización del receptor TGF beta, que media la localización celular, la migración celular, la morfología celular, la proliferación celular, la formación de grupos, etc., hace que la endoglina sea un actor importante en el crecimiento y la metástasis tumoral. [22] [23] Ser capaz de apuntar y reducir o detener de manera eficiente la neoangiogénesis en los tumores evitaría la metástasis de las células cancerosas primarias en otras áreas del cuerpo. [22] Además, se ha sugerido que la endoglina se puede utilizar para la obtención de imágenes y el pronóstico de tumores. [22]
El papel de la endoglina en el cáncer a veces puede contradecirse, ya que es necesaria para la neoangiogénesis en los tumores, que es necesaria para el crecimiento y la supervivencia del tumor; sin embargo, la reducción en la expresión de la endoglina se ha correlacionado en muchos cánceres con un resultado negativo de ese cáncer. [5] En el cáncer de mama, por ejemplo, la reducción de la forma completa de endoglina y el aumento de la forma soluble de endoglina se correlacionan con la metástasis de las células cancerosas. [24] El complejo de endoglina-receptor de TGF beta también transmite señales contradictorias del TGF beta. El TGF beta puede actuar como supresor de tumores en la etapa premaligna de la neoplasia benigna al inhibir su crecimiento e inducir la apoptosis. [5] Sin embargo, una vez que las células cancerosas han pasado por los sellos distintivos del cáncer y han perdido las respuestas inhibitorias del crecimiento, el TGF beta media la invasión celular, la angiogénesis (con la ayuda de endoglina), la evasión del sistema inmunológico y su composición ECM, lo que les permite convertirse en maligno. [5]
Expresión de endoglina y cáncer de próstata
Se ha demostrado que la expresión de endoglina y la secreción de TGF-beta se atenúan en las células del estroma de la médula ósea cuando se cocultivan con células de cáncer de próstata. [25] Además, la vía de señalización descendente de TGF-beta / proteína morfogénica ósea (BMP), que incluye Smad1 y Smad2 / 3, se atenuó junto con la transcripción génica dependiente de Smad. [25] Otro resultado de este estudio fue que tanto el inhibidor dependiente de Smad1 / 5/8 de la expresión de unión al ADN 1 como el inhibidor I del activador del plasminógeno dependiente de Smad2 / 3 tenían una reducción en la expresión y la proliferación celular. [25] En última instancia, las células de cáncer de próstata cocultivadas alteraron la señalización de TGF-beta en las células del estroma óseo, lo que sugiere que esta modulación es un mecanismo de metástasis del cáncer de próstata que facilita su crecimiento y supervivencia en el estroma óseo reactivo. [25] Este estudio enfatiza la importancia de la endoglina en las vías de señalización de TGF-beta en otros tipos de células distintas de las células endoteliales.
Como objetivo de las drogas
TRC105 es un anticuerpo experimental dirigido a la endoglina como tratamiento anti-angiogénesis para el sarcoma de tejidos blandos . [26]
Ver también
- Clúster de diferenciación
Referencias
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enlaces externos
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