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Durante la fase de eliminación, las células efectoras inmunes, como las células CTL y las células NK, con la ayuda de las células T dendríticas y CD4 + , pueden reconocer y eliminar las células tumorales.

Los linfocitos que infiltran el tumor son glóbulos blancos que han abandonado el torrente sanguíneo y han migrado hacia un tumor . Incluyen células T y células B y forman parte de la categoría más amplia de `` células inmunitarias infiltrantes de tumores '' que consisten en células inmunitarias mononucleares y polimorfonucleares (es decir, células T , células B , células asesinas naturales , macrófagos , neutrófilos , células dendríticas). células , mastocitos , eosinófilos , basófilos, etc.) en proporciones variables. Su abundancia varía según el tipo y el estadio del tumor y, en algunos casos, se relaciona con el pronóstico de la enfermedad [1] [2] [3] [4] [5]

Los TIL a menudo se pueden encontrar en el estroma del tumor y dentro del propio tumor. Sus funciones pueden cambiar dinámicamente a lo largo de la progresión del tumor y en respuesta a la terapia contra el cáncer [2] [3] [4] [5]

Micrografía de muy alto aumento de linfocitos infiltrantes del tumor , abreviada TIL , en un caso de carcinoma colorrectal . Los TIL también pueden ser linfocitos infiltrantes de tumores . Mancha H&E .

Los TIL están implicados en la destrucción de células tumorales. La presencia de linfocitos en los tumores a menudo se asocia con mejores resultados clínicos (después de la cirugía o la inmunoterapia). [6] [7] [8] [9]

Detección y características

Los TIL se pueden encontrar entre las células tumorales, ya que los TIL en el estroma que rodea a las células tumorales no cuentan. [10] Los TIL a menudo se encuentran flotando alrededor del tumor sin penetración o acción real sobre las células tumorales. Las definiciones histológicas de los TIL varían.

El CD3 se ha utilizado para detectar linfocitos en muestras de tumores. [8] La infiltración inmunitaria tumoral también se puede determinar utilizando métodos de expresión génica como Microarray o Secuenciación de ARN mediante métodos de desconvolución como CIBERSORT . [11] [12] Estos métodos permiten la enumeración sistemática de TIL y la caracterización del microambiente tumoral en diversos tipos de cáncer y en miles de tumores, [12] [5] un enfoque dirigido en gran medida por Ash Alizadeh , Ajit Johnsonentre otros. La detección de la expresión génica específica para diferentes tipos de poblaciones de células inmunitarias puede usarse luego para determinar el grado de infiltración de linfocitos, como se ha demostrado en el cáncer de mama. [13] Un entorno inmunológico activo dentro del tumor a menudo indica un mejor pronóstico, como puede ser determinado por la constante inmunológica de rechazo . [14]

Uso en terapia con células autólogas

Son clave para una terapia de células autólogas experimental (Contego) para el melanoma metastásico. [15] La terapia con TIL autóloga para el melanoma metastásico tiene un amplio reconocimiento de células T de antígenos tumorales definidos e indefinidos contra todas las restricciones del antígeno leucocitario humano (HLA) . Los TIL no solo pueden reconocer antígenos de diferenciación de melanocitos / autoexpresados ​​sobreexpresados, como Melan-A / MART-1 (específico de melanoma), gp100, tirosinasa y survivina, sino que también pueden reconocer otros antígenos desconocidos específicos del tumor y del individuo paciente. [dieciséis]

Uso en terapia de transferencia de células T adoptivas

Historia

El uso de TIL como terapia de transferencia celular adoptiva para tratar el cáncer fue iniciado por el Dr. Steven Rosenberg y sus colegas de la Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). [17] Rosenberg y sus colegas han realizado ensayos clínicos durante más de dos décadas utilizando la terapia de células adoptivas TIL para el melanoma. [18] La terapia con células adoptivas TIL es ahora un régimen de rutina en centros de todo el mundo, incluido el MD Anderson Cancer Center, donde se han reproducido las tasas de respuesta objetiva observadas originalmente en el NCI. [19] [20]Actualmente, varios centros han establecido protocolos de terapia TIL para el tratamiento del melanoma, incluido el MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, [17] Ella Institute en Sheba Hospital, Israel, [19] y el Copenhagen University Hospital en Herlev, Dinamarca. [21] [22]

Proceso

Las células T específicas de cáncer se pueden obtener mediante la fragmentación y el aislamiento de los linfocitos que se infiltran en el tumor, o mediante la ingeniería genética de células a partir de sangre periférica. Las células se activan y crecen antes de la transfusión al receptor (portador del tumor).

En la terapia de transferencia de células T adoptivas, los TIL se expanden ex vivo a partir de tumores resecados quirúrgicamente que se han cortado en pequeños fragmentos o de suspensiones de células individuales aisladas de los fragmentos tumorales. Se establecen múltiples cultivos individuales, se hacen crecer por separado y se analizan para el reconocimiento de tumores específicos. Los TIL se expanden en el transcurso de unas pocas semanas con una dosis alta de IL-2 en placas de 24 pocillos. Las líneas TIL seleccionadas que presentaron la mejor reactividad tumoral se expanden luego en un "protocolo de expansión rápida" (REP), que usa anti- CD3activación durante un período típico de dos semanas. El último post-REP TIL se vuelve a infundir en el paciente. El proceso también puede implicar un régimen de quimioterapia preliminar para agotar los linfocitos endógenos con el fin de proporcionar a los TIL transferidos adoptivamente con suficiente acceso para rodear los sitios del tumor. Este régimen de quimioterapia se administra 7 días antes de la infusión de TIL expandida. [17] Esto implica un tratamiento previo con una combinación de fludarabina y ciclofosfamida . Se cree que el agotamiento linfático elimina los efectos negativos de otros linfocitos que pueden competir por los factores de crecimiento y disminuir los efectos antitumorales de los TIL, agotando las poblaciones de linfocitos reguladores o inhibidores. [23]

Éxito clínico

La combinación de TIL con una dosis alta de IL-2 presenta múltiples ensayos clínicos que demuestran tasas cercanas al 50% o más de pacientes que responden eficazmente. [24] En resumen de los ensayos clínicos de la terapia TIL, se encontró que la terapia TIL induce una regresión completa y duradera del melanoma metastásico. Se observó una reducción del tumor del 50% o más en aproximadamente la mitad de los pacientes. [25] [20] [26] [19] Algunos pacientes experimentaron respuestas completas y no quedaron tumores detectables años después del tratamiento. [18] En un ensayo clínico, entre los 93 pacientes tratados con TIL, 19 pacientes tuvieron remisiones completas que duraron más de 3 años. [17]

Los ensayos clínicos utilizando TIL para tratar cánceres del tracto digestivo, tales como cáncer colorrectal , [27] y los cánceres asociados con el virus del papiloma humano (VPH), tales como cáncer de cuello uterino , [28] están en curso. En el cáncer colorrectal , los TIL se asocian con cánceres de inestabilidad de microsatélites , como puede verse en el síndrome de Lynch . [29] Además, los TIL se asocian con la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios más eficaces en los cánceres gastrointestinales. [8] [9] Son un factor pronóstico importante en el melanoma.y los niveles más altos se asocian con un mejor resultado. [30] [31] [9] Los TIL también se relacionan con mejores resultados en el cáncer de ovario epitelial . [7] [9]

Se está investigando el uso de TIL para tratar otros tipos de tumores, incluidos los de pulmón, ovario, vejiga y mama.

Asociaciones con tratamientos contra el cáncer

La terapia con TIL en combinación con un tratamiento de inmunoterapia previo, como IL-2 y anti-CTLA4 (ipilimumab) tuvo tasas de respuesta más altas y respuestas más duraderas en los ensayos clínicos. Esto sugiere un efecto sinérgico de la inmunoterapia previa con la terapia TIL. [18] Los estudios actuales implican investigar las funciones de los fármacos de quimioterapia en combinación con la terapia TIL para evaluar las tasas de respuesta mejoradas y la eficacia sinérgica. [32] [33]

Ver también

  • Linfocito
  • Célula dendrítica infiltrante de tumores
  • Inmunoterapia contra el cáncer
  • Terapia de células T con CAR
  • Células T

Referencias

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Enlaces externos

  • Entrada de linfocitos que infiltran el tumor en el dominio público Diccionario de términos del cáncer del NCI
  • Lion Biotechnologies, Inc.