La viomicina es un miembro de la familia de la tuberactinomicina, [1] [2] [3] un grupo de antibióticos peptídicos no ribosomales que exhiben actividad antituberculosa . La familia de la tuberactinomicina es un componente esencial del cóctel de fármacos que se utiliza actualmente para combatir las infecciones por Mycobacterium tuberculosis . La viomicina fue el primer miembro de las tuberactinomicinas que se aisló e identificó, [4] y se usó para tratar la tuberculosis hasta que fue reemplazada por el compuesto menos tóxico, pero estructuralmente relacionado, la capreomicina.. Las tuberactinomicinas se dirigen a los ribosomas bacterianos, uniendo el ARN e interrumpiendo la síntesis de proteínas bacterianas y ciertas formas de empalme de ARN. La viomicina es producida por el actinomiceto Streptomyces puniceus . [5]
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Datos clinicos | |
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Vías de administración | Inyección intramuscular |
Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.046.643 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 25 H 43 N 13 O 10 |
Masa molar | 685.700 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Biosíntesis
El grupo de genes de viomicina se ha secuenciado a partir de Streptomyces sp. cepa ATCC 11861, [6] Streptomyces vinaceus [7] y de Streptomyces lividans 1326. [4] Consiste en un código de pentapéptido cíclico central ensamblado a partir de péptido sintetasa no ribosómico (NRPS). El NRPS contiene 4 proteínas: VioA, VioF, VioI y VioG. Estas proteínas condensan y ciclan dos moléculas de L -2,3-diaminopropionato ( L -Dap), dos moléculas de L -serina ( L -Ser) y una molécula de (2 S , 3 R ) -capreomicidina ( L -Cam ). Después de ciclar estos, VioJ cataliza la α, β-desaturación de esta estructura preliminar. Se propone que el grupo de genes de viomicina incluye 36,3 kb de ADN contiguo que codifica 20 marcos de lectura abiertos (ORF) [6] que están involucrados en la biosíntesis, regulación y activación eventual de viomicina. Además de estos ORF, la estructura contiene el gen de resistencia vph. El siguiente es un resumen de los ORF y sus funciones.
- VioA : NRPS (A-PCP-CA-PCP-C)
- VioH : tioesterasa de tipo II
- VioO : activación de NRPS (A-PCP) -β-lisina
- VioB : 2,3-diaminopropionato sintasa
- VioI : NRPS (PCP-C)
- VioP : Lisina 2,3-aminomutasa
- VioC : L -Arg hidroxilasa
- VIoJ : 2,3-diaminopropionil α, β-desaturasa
- vph : viomicina fosfotransferasa
- VioD : capreomicidina sintasa
- VioK : ornitina ciclodesaminasa
- VioQ : capreomicidina hidroxilasa
- VioE : Permease
- VioL : carbamoiltransferasa
- VioR : regulador transcripcional
- VioF : NRPS (A-PCP-C)
- VIoM : NRPS (C) -β-lisina transferasa
- VIoS : Viomicina -fosfato fosfatasa
- VioG : NRPS (A-PCP-C /)
- VioN : homólogo MbtH
- VioT : regulador transcripcional
Síntesis de la columna vertebral
La siguiente es la biosíntesis propuesta de viomicina usando síntesis de péptidos catalizada por NRPS. Hay cinco módulos para la biosíntesis cíclica de pentapéptidos, incluido uno que carece de un dominio de adenilación (A). Por tanto, se propone que uno de los otros dominios A funcione dos veces. Además, no se sospecha que las subunidades de NRPS funcionen en el orden en que están dispuestos sus genes , una característica de la biosíntesis de viomicina que es diferente a la síntesis de péptidos catalizada por NRPS típica. [4] Los componentes de NRPS funcionan en el orden de VioA → VioI → VioF → VioG para explicar la incorporación de β-ureidoalanina (β-Uda). El primer dominio A de VioA crea un intermedio L-Dap-PCP en el primer dominio PCP. Mientras tanto, el segundo dominio A de VioA carga L-Ser en el segundo dominio PCP, así como el PCP de VioI. La activación de β-Uda se produce a través de VioF y VioG incorpora L -Cam.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/62/Viomycin_biosynthesisIII.png/800px-Viomycin_biosynthesisIII.png)
Post-modificación
Después de la α, β-desaturación a través de VioJ, se producen tres modificaciones en la estructura cíclica preliminar. La hidroxilación de C-6 en la estructura ocurre por VioQ, N -acilación del grupo α-amino usando β-lisina, VioO y VioM, y carbamoilación del grupo β-amino, produciendo β-ureidoalanina (β-Uda) por el homólogo de carbamoiltransferasa VioL.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/90/Post_modificationsII.png/800px-Post_modificationsII.png)
Referencias
- ^ Bycroft BW (1972). "La estructura cristalina de la viomicina, un antibiótico tuberculostático". Chem. Comun. (11): 660. doi : 10.1039 / c39720000660 .
- ^ Noda T, Take T, Nagata A, Wakamiya T, Shiba T (julio de 1972). "Estudios químicos sobre tuberactinomicina. 3. La estructura química de la viomicina (tuberactinomicina B)" . The Journal of Antibiotics . 25 (7): 427–8. doi : 10.7164 / antibióticos.25.427 . PMID 4350196 .
- ^ Kitagawa T, Miura T, Fujiwara K, Taniyama H (octubre de 1972). "La estructura total de la viomicina por análisis secuencial" . Boletín químico y farmacéutico . 20 (10): 2215-25. doi : 10.1248 / cpb.20.2215 . PMID 4346588 .
- ^ a b c Barkei JJ, Kevany BM, Felnagle EA, Thomas MG (enero de 2009). "Investigaciones sobre la biosíntesis de viomicina mediante el uso de producción heteróloga en Streptomyces lividans" . ChemBioChem . 10 (2): 366–76. doi : 10.1002 / cbic.200800646 . PMC 2765823 . PMID 19105177 .
- ^ Hutchings MI, Truman AW, Wilkinson B (octubre de 2019). "Antibióticos: pasado, presente y futuro" . Opinión actual en microbiología . 51 : 72–80. doi : 10.1016 / j.mib.2019.10.008 . PMID 31733401 .
- ^ a b Thomas MG, Chan YA, Ozanick SG (septiembre de 2003). "Descifrar la biosíntesis de tuberactinomicina: aislamiento, secuenciación y anotación del grupo de genes biosintéticos de viomicina" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 47 (9): 2823–30. doi : 10.1128 / AAC.47.9.2823-2830.2003 . PMC 182626 . PMID 12936980 .
- ^ Yin X, O'Hare T, Gould SJ, Zabriskie TM (julio de 2003). "Identificación y clonación de genes que codifican la biosíntesis de viomicina de Streptomyces vinaceus y evidencia de participación de una oxigenasa rara". Gene . 312 : 215-24. doi : 10.1016 / S0378-1119 (03) 00617-6 . PMID 12909358 .