El cariotipo virtual es la información digital que refleja un cariotipo , resultante del análisis de secuencias cortas de ADN de loci específicos en todo el genoma, que se aíslan y enumeran. [1] Detecta variaciones en el número de copias genómicas a una resolución más alta para el nivel que el cariotipo convencional o la hibridación genómica comparativa basada en cromosomas (CGH). [2] Los principales métodos utilizados para crear cariotipos virtuales son la hibridación genómica comparativa de matrices y las matrices SNP .
Fondo
Un cariotipo (Fig. 1) es el complemento cromosómico característico de una especie eucariota . [3] [4] Un cariotipo se presenta típicamente como una imagen de los cromosomas de una sola célula organizada desde la más grande (cromosoma 1) a la más pequeña (cromosoma 22), y los cromosomas sexuales (X e Y) se muestran en último lugar. Históricamente, los cariotipos se han obtenido mediante la tinción de células después de haber sido detenidas químicamente durante la división celular. Los cariotipos se han utilizado durante varias décadas para identificar anomalías cromosómicas tanto en la línea germinal como en las células cancerosas. Los cariotipos convencionales pueden evaluar todo el genoma en busca de cambios en la estructura y el número de cromosomas, pero la resolución es relativamente burda, con un límite de detección de 5-10 Mb.
Método
Recientemente, han surgido plataformas para generar cariotipos de alta resolución in silico a partir de ADN alterado, como la hibridación genómica comparativa de matrices (arrayCGH) y matrices de SNP . Conceptualmente, las matrices se componen de cientos a millones de sondas que son complementarias a una región de interés en el genoma. El ADN roto de la muestra de prueba se fragmenta, se etiqueta y se hibrida con la matriz. Las intensidades de la señal de hibridación para cada sonda son utilizadas por un software especializado para generar una relación log2 de prueba / normal para cada sonda en la matriz. Conociendo la dirección de cada sonda en la matriz y la dirección de cada sonda en el genoma, el software alinea las sondas en orden cromosómico y reconstruye el genoma in silico (Fig. 2 y 3).
Los cariotipos virtuales tienen una resolución dramáticamente más alta que la citogenética convencional. La resolución real dependerá de la densidad de las sondas en la matriz. Actualmente, Affymetrix SNP6.0 es la matriz de mayor densidad disponible comercialmente para aplicaciones de cariotipado virtual. Contiene 1,8 millones de marcadores polimórficos y no polimórficos para una resolución práctica de 10-20 kb, aproximadamente el tamaño de un gen. Esto es aproximadamente 1000 veces mayor resolución que los cariotipos obtenidos de la citogenética convencional.
Se pueden realizar cariotipos virtuales en muestras de línea germinal para trastornos constitucionales, [5] [6] y las pruebas clínicas están disponibles en docenas de laboratorios certificados por CLIA ( genetests.org ). El cariotipo virtual también se puede realizar en tumores frescos o incluidos en parafina fijados con formalina. [7] [8] [9] Los laboratorios certificados por CLIA que ofrecen pruebas en tumores incluyen Creighton Medical Laboratories (muestras de tumores frescas y embebidas en parafina) y CombiMatrix Molecular Diagnostics (muestras de tumores frescas).
Diferentes plataformas para el cariotipo virtual
El cariotipo basado en matrices se puede realizar con varias plataformas diferentes, tanto desarrolladas en laboratorio como comerciales. Las matrices en sí pueden ser de todo el genoma (sondas distribuidas por todo el genoma) o dirigidas (sondas para regiones genómicas que se sabe que están involucradas en una enfermedad específica) o una combinación de ambos. Además, las matrices utilizadas para el cariotipo pueden utilizar sondas no polimórficas, sondas polimórficas (es decir, que contienen SNP) o una combinación de ambas. Las sondas no polimórficas solo pueden proporcionar información sobre el número de copias, mientras que las matrices SNP pueden proporcionar tanto el número de copias como el estado de pérdida de heterocigosidad (LOH) en un ensayo. Los tipos de sonda usados para matrices no polimórficas incluyen ADNc, clones BAC (por ejemplo, BlueGnome ) y oligonucleótidos (por ejemplo, Agilent , Santa Clara, CA, EE.UU. o Nimblegen , Madison, WI, EE.UU.). Las matrices de SNP de oligonucleótidos disponibles comercialmente pueden ser de fase sólida ( Affymetrix , Santa Clara, CA, EE. UU.) O basadas en perlas ( Illumina , San Diego, CA, EE. UU.). A pesar de la diversidad de plataformas, en última instancia, todas usan ADN genómico de células rotas para recrear un cariotipo de alta resolución in silico . El producto final aún no tiene un nombre coherente y se ha denominado cariotipo virtual, [8] [10] cariotipo digital, [11] alelocariotipo molecular, [12] y cariotipo molecular. [13] Otros términos utilizados para describir las matrices utilizadas para el cariotipado incluyen SOMA (micromatrices de oligonucleótidos SNP) [14] y CMA (micromatriz de cromosomas). [15] [16] Algunos consideran que todas las plataformas son un tipo de hibridación genómica comparativa de arreglos (arrayCGH), mientras que otros reservan ese término para los métodos de dos tintes, y otros segregan los arreglos de SNP porque generan más información diferente que dos. tinte arrayCGH métodos.
Aplicaciones
Detectar cambios en el número de copias
Se pueden observar cambios en el número de copias tanto en la línea germinal como en las muestras de tumor. Los cambios en el número de copias se pueden detectar mediante matrices con sondas no polimórficas, como arrayCGH, y mediante matrices basadas en SNP. Los seres humanos son diploides, por lo que un número de copias normal es siempre dos para los cromosomas no sexuales.
- Deleciones: una deleción es la pérdida de material genético. La deleción puede ser heterocigótica (número de copias 1) u homocigótica (número de copias 0, nulisomía). Los síndromes de microdeleción son ejemplos de trastornos constitucionales debidos a pequeñas deleciones en el ADN de la línea germinal. Las deleciones en las células tumorales pueden representar la inactivación de un gen supresor de tumores y pueden tener implicaciones diagnósticas, pronósticas o terapéuticas.
- Ganancias: una ganancia de número de copias representa la ganancia de material genético. Si la ganancia es de solo una copia adicional de un segmento de ADN, puede llamarse duplicación (Fig. 4). Si hay una copia adicional de un cromosoma completo, se le puede llamar trisomía . Las ganancias en el número de copias en las muestras de la línea germinal pueden estar asociadas a enfermedades o pueden ser una variante benigna del número de copias . Cuando se observan en células tumorales, pueden tener implicaciones diagnósticas, pronósticas o terapéuticas.
- Amplificaciones: técnicamente, una amplificación es un tipo de ganancia de número de copia en el que hay un número de copia> 10. En el contexto de la biología del cáncer, las amplificaciones se ven a menudo en los oncogenes . Esto podría indicar un peor pronóstico, ayudar a categorizar el tumor o indicar la elegibilidad del fármaco. Un ejemplo de elegibilidad de fármaco es la amplificación de Her2Neu y Herceptin , y se proporciona una imagen de la amplificación de Her2Neu detectada por el cariotipo virtual de matriz de SNP (figura 5).
Pérdida de heterocigosidad (LOH), segmentos autocigotos y disomía uniparental
Los segmentos autocigotos y la disomía uniparental (UPD) son hallazgos genéticos diploides / 'copia neutrales' y, por lo tanto, solo son detectables por matrices basadas en SNP. Ambos segmentos autocigotos y UPD mostrarán pérdida de heterocigosidad (LOH) con un número de copias de dos por cariotipo de matriz SNP. El término Runs of Homozgygosity (ROH), es un término genérico que puede usarse para segmentos autocigotos o UPD.
- Segmento autocigoto: un segmento autocigoto es biparental y solo se ve en la línea germinal. Son series extendidas de marcadores homocigotos en el genoma y ocurren cuando un bloque de haplotipos idéntico se hereda de ambos padres. También se denominan segmentos " idénticos por descendencia " (IBD) y se pueden utilizar para el mapeo de homocigosis. [17] [18]
- Disomía uniparental: la UPD ocurre cuando ambas copias de un gen o región genómica se heredan del mismo padre. Esto es uniparental, en contraste con los segmentos autocigotos que son biparentales. Cuando están presentes en la línea germinal, pueden ser inofensivos o estar asociados con enfermedades, como los síndromes de Prader-Willi o Angelman . También en contraste con la autocigosidad, la UPD puede desarrollarse en las células tumorales, y esto se conoce como UPD adquirida o LOH neutral de copia en la literatura (Fig. 6). La UPD adquirida es bastante común en tumores hematológicos y sólidos, y se informa que constituye del 20 al 80% de la LOH observada en tumores humanos. [19] [20] [21] [22] La UPD adquirida puede servir como el segundo acierto en la Hipótesis de tumorigénesis de dos aciertos de Knudson y, por lo tanto, puede ser el equivalente biológico de una deleción. [23] Debido a que este tipo de lesión no puede detectarse mediante arrayCGH, FISH o citogenética convencional, se prefieren las matrices basadas en SNP para el cariotipo virtual de tumores.
La Figura 7 es un cariotipo virtual de matriz de SNP de un carcinoma colorrectal que demuestra deleciones, ganancias, amplificaciones y UPD adquirida (copia de LOH neutral).
Ejemplos de aplicaciones clínicas del cáncer
Se puede generar un cariotipo virtual a partir de casi cualquier tumor, pero el significado clínico de las aberraciones genómicas identificadas es diferente para cada tipo de tumor. La utilidad clínica varía y la idoneidad la determina mejor un oncólogo o patólogo en consulta con el director del laboratorio que realiza el cariotipo virtual. A continuación se muestran ejemplos de tipos de cánceres en los que las implicaciones clínicas de aberraciones genómicas específicas están bien establecidas. Esta lista es representativa, no exhaustiva. El sitio web del Laboratorio de Citogenética del Laboratorio de Higiene del Estado de Wisconsin tiene ejemplos adicionales de cambios genéticos clínicamente relevantes que son fácilmente detectables mediante cariotipo virtual. [1]
Neuroblastoma
Sobre la base de una serie de 493 muestras de neuroblastoma , se informó que el patrón genómico general, según lo evaluado mediante el cariotipo basado en matrices, es un predictor del resultado en el neuroblastoma: [24]
- Los tumores que se presentan exclusivamente con cambios en el número de copias de cromosomas completos se asociaron con una supervivencia excelente.
- Los tumores que presentaban cualquier tipo de cambio en el número de copias de cromosomas segmentarios se asociaron con un alto riesgo de recaída.
- Dentro de los tumores que muestran alteraciones segmentarias, los predictores independientes adicionales de la disminución de la supervivencia general fueron la amplificación de MYCN, las deleciones 1p y 11q y la ganancia 1q.
Las publicaciones anteriores clasificaron los neuroblastomas en tres subtipos principales según los perfiles citogenéticos: [25]
- Subtipo 1: neuroblastoma favorable con casi triploidía y predominio de ganancias y pérdidas numéricas, en su mayoría representando estadios 1, 2 y 4S del RN no metastásico.
- Subtipos 2A y 2B: se encuentran en el neuroblastoma generalizado desfavorable, estadios 3 y 4, con pérdida de 11q y ganancia de 17q sin amplificación de MYCN (subtipo 2A) o con amplificación de MYCN a menudo junto con deleciones 1p y ganancia 17q (subtipo 2B).
Tumor de Wilms
La pérdida de heterocigosidad específica del tumor (LOH) para los cromosomas 1p y 16q identifica un subconjunto de pacientes con tumor de Wilms que tienen un riesgo significativamente mayor de recaída y muerte. La LOH para estas regiones cromosómicas ahora se puede utilizar como un factor pronóstico independiente junto con el estadio de la enfermedad para orientar la intensidad del tratamiento al riesgo de fracaso del tratamiento. [26] [27]
Carcinoma de células renales
Las neoplasias del epitelio renal tienen aberraciones citogenéticas características que pueden ayudar en la clasificación. [28] Véase también Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology .
- Carcinoma de células claras: pérdida de 3p
- Carcinoma papilar: trisomía 7 y 17
- Carcinoma cromófobo: hipodiploide con pérdida de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21
El cariotipo basado en matrices se puede utilizar para identificar aberraciones cromosómicas características en tumores renales con morfología desafiante. [8] [10] El cariotipo basado en matrices funciona bien en tumores embebidos en parafina [29] y es susceptible de uso clínico de rutina.
Además, la literatura reciente indica que ciertas aberraciones cromosómicas están asociadas con el resultado en subtipos específicos de tumores epiteliales renales. [30]
Carcinoma renal de células claras: del 9p y del 14q son indicadores de mal pronóstico. [31] [32]
Carcinoma papilar de células renales: la duplicación de 1q marca una progresión fatal. [33]
Leucemia linfocítica crónica
El cariotipo basado en matrices es una alternativa rentable a FISH para detectar anomalías cromosómicas en la leucemia linfocítica crónica (LLC). Varios estudios de validación clínica han demostrado una concordancia> 95% con el panel estándar de CLL FISH. [12] [34] [35] [36] [37] Además, muchos estudios que utilizaron el cariotipo basado en matrices identificaron "deleciones atípicas" que las sondas FISH estándar no detectaron y adquirieron disomía uniparental en loci clave para el riesgo pronóstico en la CLL. [38] [39]
Se reconocen cuatro aberraciones genéticas principales en las células de CLL que tienen un impacto importante en el comportamiento de la enfermedad. [40]
- Las deleciones de parte del brazo corto del cromosoma 17 (del 17p) que se dirigen a p53 son particularmente perjudiciales. Los pacientes con esta anomalía tienen un intervalo significativamente corto antes de que requieran terapia y una supervivencia más corta. Esta anomalía se encuentra en 5 a 10% de los pacientes con CLL.
- Las deleciones del brazo largo en el cromosoma 11 (del 11q) también son desfavorables, aunque no en el grado visto con del 17p. La anomalía se dirige al gen ATM y ocurre con poca frecuencia en la CLL (5 a 10%).
- La trisomía 12, un cromosoma 12 adicional, es un hallazgo relativamente frecuente que ocurre en 20 a 25% de los pacientes e imparte un pronóstico intermedio.
- La deleción de 13q14 (del 13q14) es la anomalía más común en la CLL con aproximadamente el 50% de los pacientes con células que contienen este defecto. Cuando se observa del 13q14 de forma aislada, los pacientes tienen el mejor pronóstico y la mayoría vivirá muchos años, incluso décadas, sin necesidad de terapia.
Mieloma múltiple
Avet-Loiseau y col. en Journal of Clinical Oncology , utilizó el cariotipo de matriz SNP de 192 muestras de mieloma múltiple (MM) para identificar lesiones genéticas asociadas con el pronóstico, que luego se validaron en una cohorte separada (n = 273). [41] En MM, la falta de un clon proliferativo hace que la citogenética convencional sea informativa en solo ~ 30% de los casos. Los paneles FISH son útiles en MM, pero los paneles estándar no detectarían varias anomalías genéticas clave informadas en este estudio.
- El cariotipo virtual identificó anomalías cromosómicas en el 98% de los casos de MM
- del (12p13.31) es un marcador adverso independiente
- amp (5q31.1) es un marcador favorable
- El impacto pronóstico del amp (5q31.1) anula el de la hiperdiploidía y también identifica a los pacientes que se benefician enormemente de la terapia de dosis alta.
El cariotipo basado en matrices no puede detectar translocaciones equilibradas, como t (4; 14) observadas en ~ 15% de MM. Por lo tanto, FISH para esta translocación también debe realizarse si se utilizan matrices de SNP para detectar alteraciones en el número de copias de todo el genoma de importancia pronóstica en MM.
Meduloblastoma
Cariotipo basado en matrices de 260 meduloblastomas por Pfister S, et al. resultó en los siguientes subgrupos clínicos basados en perfiles citogenéticos: [42]
- Mal pronóstico: ganancia de 6q o amplificación de MYC o MYCN
- Intermedio: ganancia de 17q o una i (17q) sin ganancia de 6q o amplificación de MYC o MYCN
- Excelente pronóstico: 6q y 17q equilibrado o deleción 6q
Oligodendroglioma
La co-deleción 1p / 19q se considera una "firma genética" del oligodendroglioma . Las pérdidas alélicas en 1p y 19q, ya sea por separado o combinadas, son más comunes en los oligodendrogliomas clásicos que en los astrocitomas u oligoastrocitomas. [43] En un estudio, los oligodendrogliomas clásicos mostraron pérdida de 1p en 35 de 42 (83%) casos, pérdida de 19q en 28 de 39 (72%), y estos se combinaron en 27 de 39 (69%) casos; no hubo diferencia significativa en la pérdida 1p / 19q del estado de heterocigosidad entre los oligodendrogliomas anaplásicos y de bajo grado. [43] La co-deleción de 1p / 19q se ha correlacionado tanto con la quimiosensibilidad como con un mejor pronóstico en los oligodendrogliomas. [44] [45] La mayoría de los centros de tratamiento del cáncer más grandes verifican de forma rutinaria la eliminación de 1p / 19q como parte del informe de patología de los oligodendrogliomas. El estado de los loci 1p / 19q puede detectarse mediante FISH o cariotipo virtual. El cariotipo virtual tiene la ventaja de evaluar todo el genoma en un ensayo, así como los loci 1p / 19q. Esto permite la evaluación de otros loci clave en tumores gliales, como el estado del número de copias de EGFR y TP53.
Mientras que la relevancia pronóstica de las deleciones 1p y 19q está bien establecida para los oligodendrogliomas anaplásicos y los oligoastrocitomas mixtos, la relevancia pronóstica de las deleciones para los gliomas de bajo grado es más controvertida. En términos de gliomas de bajo grado, un estudio reciente también sugiere que la co-deleción 1p / 19q puede estar asociada con una translocación (1; 19) (q10; p10) que, como la deleción combinada 1p / 19q, se asocia con supervivencia global y supervivencia libre de progresión en pacientes con glioma de bajo grado. [46] Los oligodendrogliomas muestran sólo en raras ocasiones mutaciones en el gen p53, que contrasta con otros gliomas. [47] La amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la codeleción completa 1p / 19q son mutuamente excluyentes y predicen resultados completamente diferentes, y la amplificación del EGFR predice un pronóstico precario. [48]
Glioblastoma
Yin y col. [49] estudiaron 55 glioblastomas y 6 líneas celulares de GBM utilizando cariotipado de matriz de SNP. La UPD adquirida se identificó a las 17p en 13/61 casos. Se encontró un tiempo de supervivencia significativamente más corto en pacientes con deleción 13q14 (RB) o deleción 17p13.1 (p53) / UPD adquirida. En conjunto, estos resultados sugieren que esta técnica es un método rápido, robusto y económico para perfilar anomalías en todo el genoma en GBM. Debido a que el cariotipo de matriz de SNP se puede realizar en tumores incluidos en parafina, es una opción atractiva cuando las células tumorales no crecen en cultivo para la citogenética en metafase o cuando surge el deseo de cariotipo después de que la muestra se haya fijado con formalina.
La importancia de detectar UPD adquirida (copia de LOH neutral) en el glioblastoma:
- De los pacientes con anomalía de 17p, ~ 50% fueron deleciones y ~ 50% fueron UPDa
- Tanto la UPD de 17p del como la de 17p se asociaron con un peor resultado.
- 9/13 tenían mutaciones homocigóticas de TP53 subyacentes a la UPD 17p.
Además, en casos con grado incierto por morfología, el perfil genómico puede ayudar en el diagnóstico.
- La ganancia concomitante de 7 y la pérdida de 10 es esencialmente patognomónica de GBM [50]
- La amplificación de EGFR, la pérdida de PTEN (en 10q) y la pérdida de p16 (en 9p) ocurren casi exclusivamente en el glioblastoma y pueden proporcionar un medio para distinguir el astrocitoma anaplásico del glioblastoma. [51]
Leucemia linfoblástica aguda
La citogenética , el estudio de los grandes cambios característicos en los cromosomas de las células cancerosas , se ha reconocido cada vez más como un importante predictor de resultados en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). [52]
NB: Las translocaciones equilibradas no pueden detectarse mediante el cariotipo basado en matrices (consulte las limitaciones a continuación).
Algunos subtipos citogenéticos tienen peor pronóstico que otros. Éstas incluyen:
- Una translocación entre los cromosomas 9 y 22, conocida como cromosoma Filadelfia , ocurre en aproximadamente el 20% de los casos de LLA en adultos y en el 5% de los niños.
- Una translocación entre los cromosomas 4 y 11 ocurre en aproximadamente el 4% de los casos y es más común en bebés menores de 12 meses.
- No todas las translocaciones de cromosomas conllevan un peor pronóstico. Algunas translocaciones son relativamente favorables. Por ejemplo, la hiperdiploidía (> 50 cromosomas) es un buen factor de pronóstico.
- La evaluación de todo el genoma de los cambios en el número de copias se puede realizar mediante citogenética convencional o cariotipo virtual. El cariotipo virtual de matriz SNP puede detectar cambios en el número de copia y el estado de LOH, mientras que arrayCGH solo puede detectar cambios en el número de copia. Se ha informado de copia de LOH neutral (disomía uniparental adquirida) en loci clave en la LLA, como el gen CDKN2A en 9p, que tiene importancia pronóstica. [53] [54] [55] El cariotipo virtual de matriz de SNP puede detectar fácilmente LOH de copia neutral. Array CGH, FISH y la citogenética convencional no pueden detectar LOH de copia neutral.
Cambio citogenético | Categoría de riesgo |
---|---|
Cromosoma Filadelfia | Mal pronóstico |
t (4; 11) (q21; q23) | Mal pronóstico |
t (8; 14) (q24.1; q32) | Mal pronóstico |
Cariotipo complejo (más de cuatro anomalías) | Mal pronóstico |
Baja hipodiploidía o casi triploidía | Mal pronóstico |
Hiperdiploidía alta | Buen pronóstico |
del (9p) | Buen pronóstico |
Correlación del pronóstico con el hallazgo citogenético de la médula ósea en la leucemia linfoblástica aguda
Pronóstico | Hallazgos citogenéticos |
---|---|
Favorable | Hiperdiploidía> 50; t (12; 21) |
Intermedio | Hiperdioloidía 47 -50; Normal (diploidía); del (6q); Reordenamientos de 8q24 |
Desfavorable | Haploidía cercana a hipodiploidía; Cerca de tetraploidía; del (17p); t (9; 22); t (11q23) |
Se considera que la LLA no clasificada tiene un pronóstico intermedio. [56]
Síndrome mielodisplásico
El síndrome mielodisplásico (SMD) tiene una notable heterogeneidad clínica, morfológica y genética. La citogenética juega un papel decisivo en el Sistema de puntuación de pronóstico internacional (IPSS) basado en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud para MDS. [57] [58]
- Buen pronóstico: cariotipo normal, del (5q) aislado, del (20q) aislado, -Y
- Mal pronóstico: anomalías complejas (es decir,> = 3 anomalías), −7 o del (7q)
- Pronóstico intermedio: todas las demás anomalías, incluidas la trisomía 8 y del (11q)
En una comparación de la citogenética en metafase, el panel FISH y el cariotipo de matriz SNP para MDS, se encontró que cada técnica proporcionaba un rendimiento diagnóstico similar. Ningún método detectó todos los defectos y las tasas de detección mejoraron en ~ 5% cuando se utilizaron los tres métodos. [59]
Se ha informado de UPD adquirido, que no es detectable por FISH o citogenética, en varios loci clave en MDS utilizando cariotipo de matriz SNP, incluida la deleción de 7 / 7q. [60] [61]
Neoplasias mieloproliferativas / trastornos mieloproliferativos
Las neoplasias mieloproliferativas (MPN) con cromosoma Filadelfia negativo, incluida la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria, muestran una tendencia inherente a la transformación en leucemia (fase blástica de MPN), que se acompaña de la adquisición de lesiones genómicas adicionales. En un estudio de 159 casos, [62] el análisis de matriz de SNP pudo capturar prácticamente todas las anomalías citogenéticas y descubrir lesiones adicionales con implicaciones clínicas potencialmente importantes.
- El número de alteraciones genómicas fue más de 2 a 3 veces mayor en la fase blástica que en la fase crónica de la enfermedad.
- La deleción de 17p (TP53) se asoció significativamente con la exposición previa a hidroxiurea, así como con un cariotipo complejo en muestras con crisis de MPN-blast. Tanto la deleción como la LOH neutra con copia de 17p se asociaron con un cariotipo complejo, un marcador de mal pronóstico en las neoplasias mieloides. La copia de LOH neutral (UPD adquirida) es fácilmente detectable por el cariotipo de matriz de SNP, pero no por citogenética, FISH o CGH de matriz.
- Los pacientes en fase blástica con pérdida de material cromosómico en 7q mostraron una supervivencia deficiente. Se sabe que la pérdida de 7q predice una progresión rápida y una respuesta deficiente en el tratamiento de la LMA. Los pacientes en fase blástica de MPN con LOH neutral de copia 7q citogenéticamente indetectable tuvieron tasas de supervivencia comparables a las de aquellos con 7 / 7q en sus células leucémicas.
- 9p copia neutral-LOH con mutación homocigótica de JAK2 también se relacionó con un resultado inferior en la crisis de MPN-blast en comparación con pacientes con JAK2V617F heterocigoto o JAK2 de tipo salvaje. En contraste con LOH en 17p, el impacto pronóstico de 9pCNN-LOH fue independiente de factores de riesgo establecidos como 7 / 7q, 5q o cariotipo complejo.
Cáncer colonrectal
La identificación de biomarcadores en el cáncer colorrectal es particularmente importante para los pacientes con enfermedad en estadio II, donde menos del 20% tiene recurrencia tumoral. 18q LOH es un biomarcador establecido asociado con un alto riesgo de recurrencia tumoral en el cáncer de colon en estadio II. [63] La Figura 7 muestra un cariotipo de matriz de SNP de un carcinoma colorrectal (vista del genoma completo).
Los cánceres colorrectales se clasifican en fenotipos tumorales específicos según los perfiles moleculares [63] que pueden integrarse con los resultados de otras pruebas complementarias, como las pruebas de inestabilidad de microsatélites, IHC y estado de mutación de KRAS:
- Inestabilidad cromosómica (CIN) que tiene un desequilibrio alélico en varios loci cromosómicos, incluidos 5q, 8p, 17p y 18q (Fig. 7).
- Inestabilidad de microsatélites (MSI) que tienden a tener cariotipos diploides.
Tumores rabdoides malignos
Los tumores rabdoides malignos son neoplasias raras y muy agresivas que se encuentran con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Debido a sus características histológicas heterogéneas, el diagnóstico a menudo puede ser difícil y pueden ocurrir clasificaciones erróneas. En estos tumores, el gen INI1 (SMARCB1) en el cromosoma 22q funciona como un gen supresor de tumores clásico. La inactivación de INI1 puede ocurrir mediante deleción, mutación o UPD adquirida. [64]
En un estudio reciente, [64] el cariotipo de matriz de SNP identificó deleciones o LOH de 22q en 49/51 tumores rabdoides. De estos, 14 eran LOH neutral de copia (o UPD adquirido), que es detectable por cariotipado de matriz SNP, pero no por FISH, citogenética o matrizCGH. MLPA detectó una deleción homocigótica de un solo exón en una muestra que estaba por debajo de la resolución de la matriz de SNP.
El cariotipo de matriz de SNP se puede utilizar para distinguir, por ejemplo, un meduloblastoma con un isocromosoma 17q de un tumor rabdoide primario con pérdida de 22q11.2. Cuando se indique, se puede emplear el análisis molecular de INI1 usando MLPA y secuenciación directa. Una vez que se encuentran los cambios asociados al tumor, se puede realizar un análisis del ADN de la línea germinal del paciente y los padres para descartar una mutación o deleción de la línea germinal heredada o de novo de INI1, de modo que se puedan realizar las evaluaciones apropiadas del riesgo de recurrencia. [64]
Melanoma uveal
La alteración genética más importante asociada con un mal pronóstico en el melanoma uveal es la pérdida de una copia completa del cromosoma 3 ( monosomía 3), que está fuertemente correlacionada con la diseminación metastásica. [65] Las ganancias en los cromosomas 6 y 8 se utilizan a menudo para refinar el valor predictivo de la pantalla de la monosomía 3, con una ganancia de 6p que indica un mejor pronóstico y una ganancia de 8q que indica un peor pronóstico en los tumores de disomía 3. [66] En raras ocasiones, los tumores de monosomía 3 pueden duplicar la copia restante del cromosoma para regresar a un estado disómico conocido como isodisomía . [67] La isodisomía 3 es pronósticamente equivalente a la monosomía 3, y ambas pueden detectarse mediante pruebas de pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 3 . [68]
Limitaciones
A diferencia de los cariotipos obtenidos de la citogenética convencional, los cariotipos virtuales se reconstruyen mediante programas informáticos utilizando señales obtenidas de ADN alterado . En esencia, el programa de computadora corregirá las translocaciones cuando alinee las señales en orden cromosómico. Por lo tanto, los cariotipos virtuales no pueden detectar translocaciones e inversiones equilibradas . También solo pueden detectar aberraciones genéticas en regiones del genoma que están representadas por sondas en la matriz. Además, los cariotipos virtuales generan un número relativo de copias normalizado frente a un genoma diploide, por lo que los genomas tetraploides se condensarán en un espacio diploide a menos que se realice la renormalización. La renormalización requiere un ensayo complementario basado en células, como FISH, si se usa arrayCGH. Para los cariotipos obtenidos de matrices basadas en SNP, la tetraploidía a menudo se puede inferir del mantenimiento de la heterocigosidad dentro de una región de aparente pérdida de número de copias. [22] Es posible que los cariotipos virtuales no detecten el mosaicismo de bajo nivel o los subclones pequeños porque la presencia de células normales en la muestra amortiguará la señal del clon anormal. El punto exacto de falla, en términos del porcentaje mínimo de células neoplásicas, dependerá de la plataforma particular y los algoritmos utilizados. Muchos programas de software de análisis de número de copias que se utilizan para generar cariotipos basados en matrices fallarán con menos del 25-30% de células tumorales / anormales en la muestra. Sin embargo, en las aplicaciones oncológicas, esta limitación puede minimizarse mediante estrategias de enriquecimiento tumoral y software optimizado para su uso con muestras oncológicas. Los algoritmos de análisis están evolucionando rápidamente, y algunos incluso están diseñados para prosperar con la "contaminación de clones normal", [69] por lo que se prevé que esta limitación seguirá disipándose.
Ver también
- DECIPHER , una base de datos de desequilibrio cromosómico y fenotipo en humanos utilizando recursos de conjunto
Referencias
- ^ Cariotipo digital - Wang et al., 10.1073 / pnas.202610899 - Actas de la Academia Nacional de Ciencias
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