Wee1 es una quinasa nuclear que pertenece a la familia de proteínas quinasas Ser / Thr en la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe ( S. pombe ). Wee1 tiene una masa molecular de 96 kDa y es un regulador clave de la progresión del ciclo celular . Influye en el tamaño celular al inhibir la entrada en mitosis , mediante la inhibición de Cdk1 . Wee1 tiene homólogos en muchos otros organismos, incluidos los mamíferos.
Wee1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | Inhibidor de la mitosis proteína quinasa Wee1 | |||||
Alt. simbolos | wee1 proteína quinasa de doble especificidad Wee1 | |||||
Gen NCBI | 2539123 | |||||
UniProt | P07527 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.7.11.1 | |||||
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Introducción
La regulación del tamaño de la celda es fundamental para garantizar la funcionalidad de una celda. Además de los factores ambientales como los nutrientes, los factores de crecimiento y la carga funcional, el tamaño de las células también está controlado por un punto de control del tamaño de las células.
Wee1 es un componente de este punto de control. Es una quinasa que determina el momento de entrada en la mitosis, lo que influye en el tamaño de las células hijas. La pérdida de la función Wee1 producirá células hijas más pequeñas de lo normal, porque la división celular se produce de forma prematura.
Su nombre se deriva de la palabra del dialecto escocés wee, que significa pequeño; su descubridor Paul Nurse trabajaba en la Universidad de Edimburgo en Escocia en el momento del descubrimiento. [1] [2]
Función
Wee1 inhibe Cdk1 al fosforilarlo en dos sitios diferentes, Tyr15 y Thr14. [3] Cdk1 es crucial para el paso dependiente de ciclina de los diversos puntos de control del ciclo celular. Existen al menos tres puntos de control para los que la inhibición de Cdk1 por Wee1 es importante:
- Punto de control G2 / M : Wee1 fosforila los aminoácidos Tyr15 y Thr14 de Cdk1, lo que mantiene baja la actividad quinasa de Cdk1 y evita la entrada en la mitosis ; en S. pombe puede producirse un mayor crecimiento celular. Se ha demostrado que la inactivación de Cdk1 mediada por Wee1 es ultrasensible como resultado de la competencia del sustrato. [4] Durante la entrada mitótica, varios reguladores disminuyen la actividad de Wee1 y, por lo tanto, aumenta la actividad de Cdk1. En S. pombe , Pom1 , una proteína quinasa, se localiza en los polos celulares. Esto activa una vía en la que Cdr2 inhibe Wee1 a Cdr1. La propia Cdk1 regula negativamente Wee1 por fosforilación, lo que conduce a un bucle de retroalimentación positiva. La disminución de la actividad Wee1 por sí sola no es suficiente para la entrada mitótica: también se requiere la síntesis de ciclinas y una fosforilación activadora por una quinasa activadora de Cdk (CAK). [5]
- Punto de control del tamaño de las células: existe evidencia de la existencia de un punto de control del tamaño de las células, que evita que las células pequeñas entren en la mitosis. Wee1 juega un papel en este punto de control al coordinar el tamaño celular y la progresión del ciclo celular. [6]
- Punto de control de daños en el ADN: este punto de control también controla la transición G2 / M. En S. pombe, este punto de control retrasa la entrada de la mitosis de las células con daño en el ADN (por ejemplo, inducida por radiación gamma ). El alargamiento de la fase G2 depende de Wee1; Los mutantes wee1 no tienen una fase G2 prolongada después de la irradiación gamma. [7]
También se ha informado de la función epigenética de la quinasa Wee1. Se demostró que Wee1 fosforila la histona H2B en el residuo de tirosina 37 que regula la expresión global de las histonas. [8] [9]
Homólogos
homólogo WEE1 humano ( S. pombe ) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | WEE1 | |||||
Gen NCBI | 7465 | |||||
HGNC | 12761 | |||||
OMIM | 193525 | |||||
RefSeq | NM_003390 | |||||
UniProt | P30291 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 11 p15.3-15.1 | |||||
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homólogo 2 WEE1 humano ( S. pombe ) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | WEE2 | |||||
Gen NCBI | 494551 | |||||
HGNC | 19684 | |||||
RefSeq | NM_001105558 | |||||
UniProt | P0C1S8 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 7 q32-q32 | |||||
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El gen WEE1 tiene dos homólogos conocidos en humanos, WEE1 (también conocido como WEE1A) y WEE2 (WEE1B). Las proteínas correspondientes son de Wee1-como la proteína quinasa y Wee1-como la proteína quinasa 2 que actúan sobre el humano Cdk1 homólogo Cdk1 .
El homólogo de Wee1 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae se llama Swe1.
Regulación
En S. pombe , Wee1 es
Cdk1 fosforilado y la ciclina B constituye el factor promotor de la maduración (MPF) que promueve la entrada en la mitosis. Se inactiva mediante fosforilación a través de Wee1 y se activa mediante la fosfatasa Cdc25C . Cdc25C, a su vez, es activado por Polo quinasa y desactivado por Chk1 . [6] Así, en S. pombe Wee1 la regulación está principalmente bajo el control de la fosforilación a través de la vía de polaridad quinasa, Pom1 , que incluye Cdr2 y Cdr1. [10] [11] [12] [13]
En la transición G2 / M, Cdk1 es activado por Cdc25 a través de la desfosforilación de Tyr15. Al mismo tiempo, Wee1 se inactiva mediante fosforilación en su dominio catalítico C-terminal por Nim1 / Cdr1. [12] Además, el MPF activo promoverá su propia actividad activando Cdc25 e inactivando Wee1, creando un ciclo de retroalimentación positiva , aunque esto aún no se comprende en detalle. [6]
Los eucariotas superiores regulan Wee1 mediante fosforilación y degradación
En eucariotas superiores , la inactivación de Wee1 se produce tanto por fosforilación como por degradación . [14] El complejo de proteínas [nb 1] SCF β-TrCP1 / 2 es una ubiquitina ligasa E3 que funciona en la ubiquitinación Wee1A . Las quinasas de fase M quinasas tipo Polo (Plk1) y Cdc2 fosforilan dos residuos de serina en Wee1A que son reconocidos por SCF β-TrCP1 / 2 . [15]
S. cerevisiae homólogo Swe1
En S. cerevisiae , la quinasa dependiente de ciclina Cdc28 (homólogo de Cdk1) es fosforilada por Swe1 (homólogo de Wee1) y desfosforilada por Mih1 (homólogo de Cdc25). El homólogo Nim1 / Cdr1 en S. cerevisiae , Hsl1, junto con sus quinasas relacionadas Gin4 y Kcc4 localizan Swe1 en el cuello de la yema . Las quinasas Cla4 y Cdc5 (homóloga de la quinasa polo) que se asocian con el cuello y la yema fosforilan Swe1 en diferentes etapas del ciclo celular. Swe1 también es fosforilado por Clb2-Cdc28 que sirve como reconocimiento para una fosforilación adicional por Cdc5.
La proteína Swe1 de S. cerevisiae también está regulada por degradación. Swe1 está hiperfosforilado por Clb2-Cdc28 y Cdc5 que puede ser una señal de ubiquitinación y degradación por el complejo de ligasa de ubiquitina SCF E3 como en eucariotas superiores. [dieciséis]
Papel en el cáncer
El factor promotor de la mitosis MPF también regula la apoptosis inducida por daño del ADN . La regulación negativa de MPF por WEE1 causa mitosis aberrante y, por lo tanto, resistencia a la apoptosis inducida por daño del ADN. El factor tipo Kruppel 2 (KLF2) regula negativamente el WEE1 humano, aumentando así la sensibilidad a la apoptosis inducida por daño del ADN en las células cancerosas. [17]
Fenotipo mutante
Wee1 actúa como un inhibidor de la mitosis dependiente de la dosis . [18] Por lo tanto, la cantidad de proteína Wee1 se correlaciona con el tamaño de las células:
La levadura de fisión mutante wee1 , también llamada wee1 - , se divide en un tamaño celular significativamente más pequeño que las células de tipo salvaje. Dado que Wee1 inhibe la entrada en la mitosis, su ausencia conducirá a una división en una etapa prematura y un tamaño celular por debajo de lo normal. Por el contrario, cuando aumenta la expresión de Wee1, la mitosis se retrasa y las células crecen hasta un tamaño grande antes de dividirse.
Ver también
- Proteína quinasa tipo Wee1
- Ciclo celular
Notas
- ^ Proteína que contiene repetición de β-transducina 1/2 (β-TrCP1 / 2) Complejo de proteína SKP1 / Cul1 / F-box que contiene proteína F-box
Referencias
- ^ Enfermera P (diciembre de 2004). "Pequeñas bestias" . Naturaleza . 432 (7017): 557. Código Bibliográfico : 2004Natur.432..557N . doi : 10.1038 / 432557a . PMID 15577889 . S2CID 29840746 .
- ^ Enfermera P, Thuriaux P (noviembre de 1980). "Genes reguladores que controlan la mitosis en la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe" . Genética . 96 (3): 627–37. PMC 1214365 . PMID 7262540 .
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enlaces externos
- Drosophila wee - La mosca interactiva