El trastorno pigmentario reticulado ligado al cromosoma X es una rara afección genética ligada al cromosoma X en la que los varones manifiestan múltiples síntomas sistémicos y una pigmentación marrón moteada reticulada de la piel que, en la biopsia, demostró depósitos dérmicos de amiloide. Las hembras generalmente solo tienen rayas lineales de hiperpigmentación. [1]
Trastorno pigmentario reticulado ligado al cromosoma X | |
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Otros nombres | Amiloidosis cutánea familiar, [1] amiloidosis de Partington, [1] amiloidosis cutánea de Partington, [1] síndrome de Partington tipo II, [1] trastorno pigmentario reticulado, [1] trastorno pigmentario reticulado ligado al cromosoma X con manifestaciones sistémicas [1] |
Esta condición se hereda de manera recesiva ligada al cromosoma X. Las hembras portadoras generalmente solo tienen rayas lineales de hiperpigmentación. |
El síndrome también se conoce con el acrónimo X-Linked-PDR o XLPRD . [2] Es una enfermedad muy rara, genéticamente determinada, con un curso crónico.
Se caracterizó en 1981. [3] La mutación del gen POLA1 conduce a la pérdida de expresión de la subunidad catalítica de la ADN polimerasa-α y es responsable de XLPDR. [2] La pérdida de expresión de POLA1 da como resultado niveles reducidos de híbridos de ARN: ADN en el citosol y desencadena inesperadamente respuestas inmunes aberrantes (por ejemplo, producción de interferón tipo I) que al menos en parte pueden explicar los síntomas asociados con XLPDR. [2] Otro desencadenante del fenotipo de inmunodeficiencia es una deficiencia funcional de las células NK, los principales actores del sistema inmunológico antiviral innato. [4]
Presentación
Los varones afectados desarrollan hiperpigmentación reticular generalizada en la primera infancia. El cabello a menudo se ve desaliñado o peinado hacia atrás, colgando bajo en la frente. En condiciones de XLPDR, las manifestaciones autoinmunes se desarrollan debido a la respuesta de interferón antivírico tipo I crónicamente activada, que conecta a XLPDR con trastornos como el síndrome de Aicardi-Goutiere, el lupus eritematoso sistémico, la psoriasis, etc. 3 Mientras tanto, se puede desarrollar otro síntoma típico, la inmunodeficiencia. debido al descubrimiento de un defecto funcional en la actividad citolítica de las células NK. Starokadomskyy y col. descubrió que la deficiencia de POLA1 se asocia con una disminución de la citotoxicidad directa de las células NK debido a alteraciones en el tráfico vesicular. Mientras tanto, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) permanece sin cambios en las células XLPDR NK. [4]
Las manifestaciones más comunes de XLPDR:
- Infecciones respiratorias recurrentes
- Disqueratosis corneal
- Fotofobia
- Hipohidrosis (falta de glándulas sudoríparas)
- Deficiencia funcional de células NK
- Retraso del crecimiento
- Desórdenes gastrointestinales
- Nefropatía
- Cálculos renales
- Infecciones urinarias
- Pies o manos palmeados
- Desequilibrio electrolítico
- Retinitis pigmentosa
- Linfedema
- Anomalías de la tiroides
No todos los pacientes muestran todos los síntomas enumerados. Sin embargo, las patologías de la piel, la infección pulmonar recurrente, los títulos altos de interferón tipo I en la sangre y la citotoxicidad directa alterada de las células NK son los síntomas más comunes. En las mujeres la enfermedad se caracteriza por erupciones cutáneas hiperpigmentación lineal siguiendo las líneas de Blaschko , morfológicamente similar a la incontinencia pigmentaria en estadio 3. No hay manifestaciones sistémicas asociadas con XLPDR en mujeres.
La mayoría de los pacientes con XLPDR se estabilizan con la edad y tienen un curso clínico general menos complicado después de la adolescencia. Las complicaciones gastrointestinales y del tracto urinario son cada vez menos activas y el ritmo de las infecciones tiende a disminuir. Sin embargo, quienes tienen daño pulmonar severo siguen siendo propensos a la neumonía recurrente y pueden sucumbir a infecciones graves. La hipohidrosis es irreversible y sigue siendo un problema de por vida. Los pacientes con XLPDR tienen una fertilidad normal y la mutación se ha transmitido a su descendencia femenina. [2] [5]
Diagnóstico
Todos los probandos XLPDR compartieron el mismo mapeo de variante intrónico único al intrón 13 de POLA1 , (NM_016937.3: c.1375-354A> G). XLPDR carece de heterogeneidad alélica, lo que significa que el trastorno está asociado de forma única con la variante intrónica NM_016937.3: c.1375-354A> G. [2] [5] El diagnóstico final generalmente requiere confirmación por PCR o WGS.
Tratamiento
El manejo de otros síntomas de XLPDR es en gran medida de apoyo. El tratamiento convencional de las infecciones pulmonares recurrentes con antibióticos es fundamental; muchos pacientes reciben un tratamiento profiláctico inhalado similar al de los pacientes con fibrosis quística. Las estenosis uretrales se tratan con dilataciones secuenciales. La afectación ocular es progresiva, conduce a la ceguera y se repite después del trasplante de córnea.
Recientemente, varios informes sugieren resultados alentadores con el uso de los inhibidores de JAK baricitinib y ruxolitinib en varias interferonopatías de tipo I. De hecho, un paciente con XLPDR con colitis refractaria fue tratado con tofacitinib con una respuesta positiva de la colitis y sin exacerbación de las infecciones pulmonares. [5]
Otras opciones que pueden valer la pena considerar en el futuro son los anticuerpos neutralizantes del receptor de interferón, que se están buscando activamente en el tratamiento del lupus donde son particularmente prometedores. En la actualidad, no está claro un camino para el tratamiento definitivo de XLPDR, pero es tentador especular si la alteración inmunológica es impulsada predominantemente por el compartimento hematopoyético. El curso clínico de la afectación ocular es compatible con esta posibilidad. Si es así, el trastorno podría ser susceptible de trasplante de células madre hematopoyéticas e incluso podría ser adecuado para terapia génica y trasplante autólogo de células madre.
Ver también
Referencias
- ↑ a b c d e f g Rapini RP, Bolognia JL, Jorizzo JL (2007). Dermatología: Set de 2 volúmenes . San Luis: Mosby. pag. 630. ISBN 978-1-4160-2999-1.
- ^ a b c d e Starokadomskyy P, Gemelli T, Rios JJ, Xing C, Wang RC, Li H, et al. (Mayo de 2016). "La ADN polimerasa-α regula la activación de los interferones de tipo I mediante la síntesis de ARN citosólico: ADN" . Inmunología de la naturaleza . 17 (5): 495–504. doi : 10.1038 / ni.3409 . PMC 4836962 . PMID 27019227 .
- ^ Partington MW, Marriott PJ, Prentice RS, Cavaglia A, Simpson NE (1981). "Amiloidosis cutánea familiar con manifestaciones sistémicas en varones". Revista Estadounidense de Genética Médica . 10 (1): 65–75. doi : 10.1002 / ajmg.1320100109 . PMID 6794369 .
- ^ a b Starokadomskyy P, Wilton KM, Krzewski K, Lopez A, Sifuentes-Dominguez L, Overlee B, et al. (Noviembre de 2019). "Defectos de las células NK en el trastorno reticulado pigmentario ligado al cromosoma X" . Perspectiva de la JCI . 4 (21). doi : 10.1172 / jci.insight.125688 . PMC 6948767 . PMID 31672938 .
- ^ a b c Starokadomskyy P, Escala Perez-Reyes A, Burstein E (febrero de 2021). "Disfunción inmunológica en los trastornos mendelianos de la deficiencia de POLA1". Revista de inmunología clínica . 41 (2): 285-293. doi : 10.1007 / s10875-020-00953-w . PMC 7864891. PMID 33392852 .
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