ZMapp es un fármaco biofarmacéutico experimental que comprende tres anticuerpos monoclonales quiméricos en desarrollo como tratamiento para la enfermedad por el virus del Ébola . [1] Dos de los tres componentes fueron desarrollados originalmente en la Agencia de Salud Pública de Canadá 's Laboratorio Nacional de Microbiología (NML), y el tercero en el Instituto de Investigación Médica del Ejército de EE.UU. de Enfermedades Infecciosas ; El cóctel fue optimizado por Gary Kobinger, un científico investigador de la NML [2] y se sometió a un mayor desarrollo bajo licencia de Mapp Biopharmaceutical . ZMapp se utilizó por primera vez en humanos durante laBrote de virus del Ébola en África Occidental de 2014 , que solo se había probado anteriormente en animales y aún no se ha sometido a un ensayo controlado aleatorio . [3] El NIH realizó un ensayo clínico a partir de enero de 2015 con sujetos de Sierra Leona, Guinea y Liberia con el objetivo de inscribir a 200 personas, pero la epidemia se desvaneció y el ensayo se cerró antes de tiempo, lo que lo dejó estadísticamente insuficiente para dar un resultado significativo sobre si ZMapp funcionó. [4]
En 2016, un estudio clínico determinó que ZMapp era ineficaz contra el ébola en comparación con otros dos tratamientos. [5]
Química
El fármaco está compuesto por tres anticuerpos monoclonales (mAb), inicialmente recolectados de ratones expuestos a proteínas del virus del Ébola, que se han quimerizado con regiones constantes humanas . [6] Los componentes son el anticuerpo monoclonal quimérico c13C6 de un cóctel de anticuerpos previamente existente llamado "MB-003" y dos mAb quiméricos de un cóctel de anticuerpos diferente llamado ZMab, c2G4 y c4G7. [7] ZMapp se fabrica en la planta de tabaco Nicotiana benthamiana en el proceso de bioproducción conocido como " pharming " por Kentucky BioProcessing, una subsidiaria de Reynolds American . [1] [8] [9]
Mecanismo de acción
Al igual que la terapia de inmunoglobulina intravenosa , ZMapp contiene una mezcla de anticuerpos neutralizantes que confieren inmunidad pasiva a un individuo, mejorando la respuesta inmune normal, y está diseñado para administrarse después de la exposición al virus del Ébola. [10] Estos anticuerpos se han utilizado en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades infecciosas y están destinados a atacar al virus interfiriendo con su superficie y neutralizándolo para evitar daños mayores. [10] [11]
Historia
Dos de los tres componentes del fármaco se desarrollaron originalmente en el Laboratorio Nacional de Microbiología (NML) de la Agencia de Salud Pública de Canadá y un tercero en el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de EE. UU. [2] El cóctel fue optimizado por Gary Kobinger, entonces jefe de rama de NML, y Leaf Biopharmaceutical (LeafBio, Inc.), una rama de Mapp Biopharmaceutical con sede en San Diego, está siendo desarrollada por más. [12] LeafBio creó ZMapp en colaboración con su empresa matriz y Defyrus Inc., cada una de las cuales había licenciado su propio cóctel de anticuerpos, llamado MB-003 y ZMab. [13] [ cita requerida ]
MB-003
MB-003 es un cóctel de tres mAbs quiméricos humanizados o humano-ratón: c13C6, h13F6 y c6D8. [7] Un estudio publicado en septiembre de 2012 encontró que los macacos rhesus infectados con el virus del Ébola (EBOV) sobrevivieron al recibir MB-003 (mezcla de 3 anticuerpos monoclonales quiméricos) una hora después de la infección. Cuando se trataron 24 o 48 horas después de la infección, cuatro de seis animales sobrevivieron y tuvieron poca o ninguna viremia y pocos, si acaso, síntomas clínicos. [14]
MB-003 fue creado por científicos del Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de EE. UU., Gene Olinger y Jamie Pettitt en colaboración con Mapp Biopharmaceutical con años de financiación de agencias gubernamentales de EE. UU., Incluido el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas , Investigación Biomédica Avanzada y la Autoridad de Desarrollo , y la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa . [1] [2] [15]
ZMAb
ZMAb es una mezcla de tres mAb de ratón: m1H3, m2G4 y m4G7. [7] Un estudio publicado en noviembre de 2013 encontró que los monos macacos infectados con EBOV sobrevivieron después de recibir una terapia con una combinación de tres anticuerpos monoclonales específicos de la glucoproteína de superficie (EBOV-GP) (ZMAb) del EBOV dentro de las 24 horas posteriores a la infección. Los autores concluyeron que el tratamiento posterior a la exposición dio como resultado una respuesta inmune sólida, con buena protección hasta por 10 semanas y algo de protección a las 13 semanas. [16] ZMab fue creado por el NML y licenciado a Defyrus, una empresa de biodefensa con sede en Toronto , con fondos adicionales de la Agencia de Salud Pública de Canadá . [2]
ZMapp
Un artículo de 2014 describió cómo Mapp y sus colaboradores, incluidos los investigadores de la Agencia de Salud Pública de Canadá , Kentucky BioProcessing y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas , primero quimerizaron los tres anticuerpos que comprenden ZMAb, luego probaron combinaciones de MB-003 y el quimérico Anticuerpos ZMAb en cobayas y luego primates para determinar la mejor combinación, que resultó ser c13C6 de MB-003 y dos mAb quiméricos de ZMAb, c2G4 y c4G7. Esto es ZMapp. [7]
En un experimento también publicado en el artículo de 2014, 21 primates macacos rhesus fueron infectados con la variante congoleña Kikwit del EBOV. A tres primates del brazo de control se les administró un anticuerpo no funcional y los 18 del brazo de tratamiento se dividieron en tres grupos de seis. Todos los primates del grupo de tratamiento recibieron tres dosis de ZMapp, espaciadas con 3 días de diferencia. El primer grupo de tratamiento recibió su primera dosis el tercer día después de la infección; el segundo grupo al cuarto día después de haber sido infectado, y el tercer grupo, al quinto día después de haber sido infectado. Los tres primates del grupo de control murieron; sobrevivieron los 18 primates del grupo de tratamiento. [7] Mapp luego pasó a demostrar que ZMapp inhibe la replicación de una cepa guineana de EBOV en cultivos celulares. [17]
Mapp sigue involucrado en la producción del medicamento a través de sus contratos con Kentucky BioProcessing, una subsidiaria de Reynolds American . [1] Para producir el fármaco, los genes que codifican los mAb quiméricos se insertaron en vectores virales y las plantas de tabaco se infectaron con el vector viral que codifica los anticuerpos, utilizando cultivos de Agrobacterium . [18] [19] [20] Posteriormente, los anticuerpos se extraen y purifican de las plantas. Una vez que los genes que codifican los mAb quiméricos están disponibles, se cree que el ciclo completo de producción de tabaco lleva algunos meses. [3] El desarrollo de estos métodos de producción fue financiado por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de los Estados Unidos como parte de sus esfuerzos de biodefensa luego de los ataques terroristas del 11 de septiembre. [21] [22]
Uso durante el brote de ébola de 2014-16 en África occidental
ZMapp se utilizó por primera vez durante el brote del virus del Ébola en África Occidental de 2014, y no se había sometido previamente a ningún ensayo clínico en humanos para determinar su eficacia o riesgos potenciales. [3] En octubre de 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos había aprobado el uso de varios medicamentos experimentales, incluido ZMapp, para su uso en pacientes infectados con el virus del Ébola. La Organización Mundial de la Salud también consideró ético el uso de tales medicamentos durante la epidemia . [23] En 2014, se utilizó un suministro limitado de ZMapp para tratar a 7 personas infectadas con el virus del Ébola; de estos 2 murieron. [24] [25] El resultado no se considera estadísticamente significativo . Mapp anunció en agosto de 2014 que se habían agotado los suministros de ZMapp. [26]
Controversia
La falta de medicamentos y la falta de disponibilidad de tratamiento experimental en las regiones más afectadas por el brote del virus del Ébola en África Occidental generó cierta controversia. [3] El hecho de que la droga se administró primero a estadounidenses y europeos y no a africanos, según Los Angeles Times , "provocó indignación, alimentando las percepciones africanas de insensibilidad y arrogancia occidental, con un profundo sentido de desconfianza y traición. aún persistiendo en la explotación y los abusos de la época colonial ". [27] Salim S. Abdool Karim , director de un centro de investigación del SIDA en Sudáfrica, colocó el tema en el contexto de la historia de explotación y abusos. Respondiendo a una pregunta sobre cómo podría haber reaccionado la gente si ZMapp y otras drogas se hubieran usado por primera vez en africanos, dijo: "Habría sido el titular de primera plana: 'Africanos utilizados como conejillos de indias para la medicina de una compañía farmacéutica estadounidense ' ". [3]
A principios de agosto, la Organización Mundial de la Salud pidió la convocatoria de un panel de autoridades médicas "para considerar si los medicamentos experimentales deberían ser más difundidos". En un comunicado, Peter Piot (co-descubridor del virus del Ébola); Jeremy Farrar, director de Wellcome Trust ; y David Heymann del Centro Chatham House sobre Seguridad Sanitaria Global, pidieron el lanzamiento de medicamentos experimentales para las naciones africanas afectadas . [27]
En una conferencia de prensa del 6 de agosto de 2014, Barack Obama , el presidente de los Estados Unidos , fue cuestionado sobre si el cóctel debería acelerarse para su aprobación o estar disponible para pacientes enfermos fuera de los Estados Unidos. Él respondió: "Creo que tenemos que dejar que la ciencia nos guíe. No creo que haya toda la información sobre si este medicamento es útil". [28]
Ensayo clínico
Los Institutos Nacionales de Salud anunciaron el 27 de febrero de 2015 el comienzo de un ensayo controlado aleatorio de ZMapp que se llevará a cabo en Liberia y Estados Unidos. [29] Desde marzo de 2015 hasta noviembre de 2015, se inscribieron en el ensayo 72 personas infectadas con el virus del Ébola; Los investigadores dejaron de inscribir a nuevos sujetos en enero de 2016, ya que no lograron alcanzar su objetivo de inscripción de 200 debido a la desaparición del brote de ébola . Como resultado, aunque se calculó un 40% menos de riesgo de muerte para aquellos que recibieron ZMapp, la diferencia no fue estadísticamente significativa y, en última instancia, no se pudo determinar si el uso de ZMapp fue superior al estándar de atención optimizado solo. Sin embargo, se encontró que ZMapp era seguro y bien tolerado. [4] [30] [31]
Uso durante el brote de ébola de Kivu en 2018-19 en la República Democrática del Congo
El cóctel ZMapp fue evaluado por la Organización Mundial de la Salud para uso de emergencia según el protocolo ético MEURI . El panel acordó que "los beneficios de ZMapp superan sus riesgos" y señaló que presenta desafíos logísticos, particularmente el de requerir una cadena de frío para la distribución y el almacenamiento. [32] También se consideró el uso de cuatro terapias alternativas ( remdesivir , el producto de Regeneron atoltivimab / maftivimab / odesivimab , favipiravir y ansuvimab ), pero se encuentran en etapas más tempranas de desarrollo. [32] En agosto de 2019, las autoridades sanitarias nacionales de la República Democrática del Congo, la Organización Mundial de la Salud y los Institutos Nacionales de Salud anunciaron que dejarían de usar ZMapp, junto con todos los demás tratamientos contra el ébola, excepto atoltivimab / maftivimab / odesivimab y ansuvimab. , en sus ensayos clínicos en curso, citando las mayores tasas de mortalidad de los pacientes no tratados con atoltivimab / maftivimab / odesivimab y ansuvimab. [33] [34]
En octubre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó atoltivimab / maftivimab / odesivimab con una indicación para el tratamiento de la infección causada por el ébolavirus de Zaire . [35]
Ver también
- Brincidofovir
- Terapia de anticuerpos monoclonales
- Palivizumab
- Desarrollo preclínico
- TKM-Ébola
- VSV-EBOV
Referencias
- ↑ a b c d e Kroll, David (5 de agosto de 2014). "Ébola 'suero secreto': pequeña biofarma, el ejército y grandes tabacos" . Forbes .
- ^ a b c d Branswell, Helen (21 de septiembre de 2014). "Cómo un laboratorio de Winnipeg se convirtió en una potencia de investigación del ébola" . CBC News . La prensa canadiense . Consultado el 23 de noviembre de 2015 .
- ^ a b c d e Pollack, Andrew (8 de agosto de 2014). "En el brote de ébola, ¿quién debería recibir un fármaco experimental?" . The New York Times .
- ^ a b "Comunicado de prensa: estudio encuentra que el tratamiento contra el ébola ZMapp es prometedor, aunque los resultados no son definitivos | NIH: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas" . Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas . 12 de octubre de 2016.
- ^ PREVAIL II (13 de octubre de 2016). "Un ensayo controlado y aleatorizado de ZMapp para la infección por el virus del Ébola" . NEJM . 375 (15): 1448-1456. doi : 10.1056 / NEJMoa1604330 . PMC 5086427 . PMID 27732819 .
- ^ Pollack, Andrew (29 de agosto de 2014). "Medicamento experimental ayudaría a combatir el ébola si aumenta la oferta, según un estudio" . The New York Times . Consultado el 1 de septiembre de 2014 .
- ^ a b c d e Qiu X, Wong G, Audet J y col. (Octubre de 2014). "Reversión de la enfermedad avanzada por el virus del Ébola en primates no humanos con ZMapp" . Naturaleza . 514 (7520): 47–53. Código bibliográfico : 2014Natur.514 ... 47Q . doi : 10.1038 / nature13777 . PMC 4214273 . PMID 25171469 .
- ^ Parshley, Lois (8 de agosto de 2014). "ZMapp: Explicación del tratamiento experimental contra el ébola" . Ciencia popular .
- ^ Daniel, Fran (12 de agosto de 2014). "Medicamento contra el ébola proporcionado para dos estadounidenses por la subsidiaria estadounidense de Reynolds" . Diario de Winston-Salem .
- ^ a b "'Cóctel' de ébola desarrollado en laboratorios canadienses y estadounidenses" . CBC News. 2014-08-05.
- ^ Keller MA, Stiehm ER (octubre de 2000). "Inmunidad pasiva en la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas" . Clin. Microbiol. Rev . 13 (4): 602-14. doi : 10.1128 / CMR.13.4.602-614.2000 . PMC 88952 . PMID 11023960 .
- ^ "Terapéutico de filovirus basado en anticuerpos monoclonales con licencia para Leaf Biopharmaceutical" (PDF) . 15 de julio de 2014.
- ^ Davidson E, Bryan C, Fong RH y col. (Noviembre de 2015). "Mecanismo de unión a la glicoproteína del virus del Ébola por los anticuerpos cóctel ZMapp, ZMAb y MB-003" . J. Virol . 89 (21): 10982–92. doi : 10.1128 / JVI.01490-15 . PMC 4621129 . PMID 26311869 .
- ^ Olinger GG, Pettitt J, Kim D y col. (Octubre 2012). "El tratamiento tardío de la infección por el virus del Ébola con anticuerpos monoclonales derivados de plantas proporciona protección en macacos rhesus" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 109 (44): 18030–5. Código bibliográfico : 2012PNAS..10918030O . doi : 10.1073 / pnas.1213709109 . PMC 3497800 . PMID 23071322 .
- ^ "Preguntas y respuestas sobre tratamientos experimentales y vacunas contra el ébola" . Centros de Control y Prevención de Enfermedades. 29 de agosto de 2014.
- ^ Qiu X, Audet J, Wong G y col. (Noviembre de 2013). "Protección sostenida contra la infección por el virus del Ébola después del tratamiento de primates no humanos infectados con ZMAb" . Sci Rep . 3 : 3365. Bibcode : 2013NatSR ... 3E3365Q . doi : 10.1038 / srep03365 . PMC 3842534 . PMID 24284388 .
- ^ Geisbert TW (agosto de 2014). "Investigación médica: la terapia contra el ébola protege a los monos gravemente enfermos" . Naturaleza . 514 (7520): 41–43. Código Bibliográfico : 2014Natur.514 ... 41G . doi : 10.1038 / nature13746 . PMC 4469351 . PMID 25171470 .
- ^ "Magnifection - medicamentos de producción masiva en un tiempo récord" . National Geographic. 2008-08-16 . Consultado el 11 de septiembre de 2014 .
- ^ Whaley KJ y col. (2014). "Productos emergentes basados en anticuerpos". Vectores virales vegetales . Curr Top Microbiol Immunol . Temas de actualidad en microbiología e inmunología. 375 . págs. 107–26. doi : 10.1007 / 82_2012_240 . ISBN 978-3-642-40828-1. PMID 22772797 .
- ^ Giritch A, Marillonnet S, Engler C y col. (Octubre de 2006). "Expresión rápida de alto rendimiento de anticuerpos IgG de tamaño completo en plantas coinfectadas con vectores virales no competidores" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (40): 14701–6. doi : 10.1073 / pnas.0606631103 . PMC 1566189 . PMID 16973752 .
- ^ Till, Brian (9 de septiembre de 2014). "DARPA puede tener una manera de detener el ébola en su camino" . Nueva República .
- ^ Pettypiece de Shannon para Bloomberg News. 23 de octubre de 2014. Cheney en la era posterior al 11 de septiembre puede ser un agradecimiento por la vacuna contra el ébola
- ^ Lai, KK Rebecca (23 de octubre de 2014). "Tratamiento del ébola: la búsqueda de una droga" . The New York Times . ISSN 0362-4331 . Consultado el 15 de noviembre de 2017 .
- ^ "España importa un fármaco experimental estadounidense contra el ébola para tratar a un sacerdote evacuado de Liberia con la enfermedad" . Primera palabra farmacéutica . 11 de agosto de 2014.
- ^ "Estados Unidos firma contrato con el fabricante de ZMapp para acelerar el desarrollo de la droga contra el ébola". BMJ. BMJ. 2014. doi : 10.1136 / bmj.g5488 .
- ^ "¿Cómo sabremos si los medicamentos contra el ébola funcionaron?" . Forbes . Consultado el 10 de septiembre de 2014 .
- ^ a b Dixon, Robyn (6 de agosto de 2014). "Tres destacados expertos en ébola piden la liberación de un fármaco experimental" . Los Angeles Times .
- ^ "Obama: 'Prematuro' decir que Estados Unidos debería dar luz verde a una nueva droga contra el ébola" . NBC News. 6 de agosto de 2014.
- ^ "Asociación de investigación clínica de Liberia-Estados Unidos abre ensayo para probar tratamientos contra el ébola" . Institutos Nacionales de Salud (NIH) . Consultado el 27 de febrero de 2015 .
- ^ Bixler, Sandra L .; Duplantier, Allen J .; Bávaro, Sina (2017). "Descubrimiento de fármacos para el tratamiento del virus del Ébola" . Opciones de tratamiento actuales en enfermedades infecciosas . 9 (3): 299–317. doi : 10.1007 / s40506-017-0130-z . ISSN 1534-6250 . PMC 5570806 . PMID 28890666 .
- ^ Davey RT, Dodd L, Proschan MA y col. (Octubre de 2016). "Un ensayo controlado y aleatorizado de ZMapp para la infección por el virus del Ébola" . N. Engl. J. Med . 375 (15): 1448-1456. doi : 10.1056 / NEJMoa1604330 . PMC 5086427 . PMID 27732819 .
- ^ a b "Notas para el registro: Consulta sobre el uso de emergencia supervisado de intervenciones no registradas y de investigación para la enfermedad por el virus del Ébola (EVE)" (PDF) . Organización Mundial de la Salud. 17 de mayo de 2018 . Consultado el 25 de mayo de 2018 .
- ^ McNeil, Jr., Donald G. (12 de agosto de 2019). "¿Una cura para el ébola? Dos nuevos tratamientos demuestran ser muy eficaces en el Congo" . The New York Times . Consultado el 13 de agosto de 2019 .
- ^ Molteni, Megan (12 de agosto de 2019). "El ébola ahora se puede curar. Así es como funcionan los nuevos tratamientos" . Cableado . Consultado el 13 de agosto de 2019 .
- ^ "La FDA aprueba el primer tratamiento para el virus del Ébola" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 14 de octubre de 2020 . Consultado el 14 de octubre de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
Otras lecturas
- Madelain V, Nguyen TH, Olivo A, et al. (Agosto de 2016). "Infección por el virus del Ébola: revisión de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los fármacos considerados para pruebas en ensayos de eficacia en humanos" . Clin Pharmacokinet . 55 (8): 907–23. doi : 10.1007 / s40262-015-0364-1 . PMC 5680399 . PMID 26798032 .