2,4 dienoil-CoA reductasa
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2,4-dienoil CoA reductasa 1, mitocondrial
1w6u.jpg
DECR1, homotetramero, humano
Identificadores
SímboloDECR1
Alt. simbolosDECR
Gen NCBI1666
HGNC2753
OMIM222745
PDB1w6u
RefSeqNM_001359
UniProtQ16698
Otros datos
Número CE1.3.1.34
LugarChr. 8 q21.3
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro

La 2,4 dienoil-CoA reductasa, también conocida como DECR1, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen DECR1 que reside en el cromosoma 8 . Esta enzima cataliza las siguientes reacciones [1] [2] [3]

Reacción de dienoil-CoA reductasa cis-trans.svg

DECR1 participa en la beta oxidación y el metabolismo de ésteres de enoil-CoA grasos poliinsaturados. Específicamente, cataliza la reducción de tioésteres de 2,4 dienoil-CoA de longitud variable por el cofactor NADPH a 3-trans-enoil-CoA de longitud equivalente. A diferencia de la degradación de grasas saturadas, la degradación de ácidos grasos poliinsaturados cis y trans requiere tres enzimas adicionales para generar un producto compatible con la vía de oxidación beta estándar. DECR es la segunda enzima de este tipo (las otras son enoil CoA isomerasa y dienoil CoA isomerasa) y es el paso de limitación de velocidad en este flujo auxiliar. El DECR es capaz de reducir los tioésteres 2-trans, 4-cis-dienoil-CoA y 2-trans, 4-trans-dienoil-CoA [4] con la misma eficacia. [ cita requerida ] En este momento, no hay una explicación clara para esto de la falta de estereoespecificidad.

Estructura

Cristalización [5] de DECR con 2,4 hexadienoil-CoA y NADPH (no mostrado). Los residuos clave en el sitio activo de la enzima orientan el sustrato para la transferencia de hidruro a través de una red de enlaces de hidrógeno.

El DECR eucariota existe tanto en la mitocondria (mDECR) como en el peroxisoma (pDECR, codificado por el gen DECR2 ). Las enzimas de cada orgánulo son homólogas y forman parte de la superfamilia SDR de deshidrogenasa / reductasa de cadena corta. mDECR es 124 kDa que consta de 335 aminoácidos antes de la modificación postraduccional . [2] La estructura secundaria comparte muchos de los motivos de SDR, incluido un pliegue de Rossmann para una fuerte unión a NADPH. La proteína existe como homotetrámero en el entorno fisiológico, pero se ha demostrado que también forma monómeros y dímeros en solución. [6]

La cristalización de mDECR [5] muestra que la enzima proporciona una red de enlaces de hidrógeno desde los residuos clave en el sitio activo hasta el NADPH y el 2,4-dienoil-CoA que coloca el hidruro en 3,4 Å para el Cδ, en comparación con 4,0 Å para el Cβ (no mostrado). El enolato intermedio discutido anteriormente se estabiliza mediante residuos de enlaces de hidrógeno adicionales a Tyr166 y Asn148. Se cree que Lys214 y Ser210 (residuos conservados en todas las enzimas SDR) aumentan el pKa de Tyr166 y estabilizan el estado de transición. [5]Además, en un extremo del sitio activo hay un bucle flexible que proporciona suficiente espacio para largas cadenas de carbono. Esto probablemente le da a la enzima flexibilidad para procesar cadenas de ácidos grasos de varias longitudes. Se cree que la longitud del sustrato para la catálisis de mDECR está limitada a 20 carbonos, en los cuales este ácido graso de cadena muy larga se oxida primero parcialmente por pDECR en el peroxisoma. [7]

Mecanismo enzimático

DECR eucariota

La reducción del tioéster de 2,4 dienoil-CoA por NADPH a 3-Enoil CoA se produce mediante un mecanismo secuencial de dos pasos a través de un enolato intermedio. [8] DECR une NADPH y el tioéster de ácido graso y los posiciona para la transferencia de hidruro específica al Cδ en la cadena de hidrocarburo. Los electrones del doble enlace Cγ-Cδ se mueven hacia la posición Cβ-Cγ, y los del Cα-Cβ forman un enolato. En el paso final, se extrae un protón del agua [9]al Cα y el tioéster se reforma, dando como resultado un doble enlace trans Cβ-Cγ sencillo. Dado que el protón final proviene del agua, el pH tiene un efecto significativo sobre la velocidad catalítica y la enzima demuestra una actividad máxima a ~ 6.0. Una disminución en la actividad a pH <6,0 puede explicarse por la desprotonación de residuos titulables que afectan el plegamiento de proteínas o la unión del sustrato. Las proteínas mutantes con modificaciones en los aminoácidos ácidos clave (E154, E227, E276, D300, D117) muestran incrementos de orden de magnitud en K my / o disminuciones en V max . [6]

Mecanismo propuesto de reducción de 2,4-Trans dienoil-CoA por NADPH en DECR de mamíferos. El mecanismo avanza paso a paso a través de un enolato intermedio.

DECR procariota

La 2,4 dienoil-CoA reductasa de Escherichia coli comparte propiedades cinéticas muy similares a las de los eucariotas, pero difiere significativamente tanto en estructura como en mecanismo. Además de NADPH, E. Coli DECR requiere un conjunto de moléculas de racimo FAD , FMN y hierro-azufre para completar la transferencia de electrones. [10] Una distinción adicional es E. Coli DECR produce la 2-trans-enoil-CoA final sin la necesidad de Enoil CoA isomerasa. [9] El sitio activo contiene Tyr166 colocado con precisión que dona un protón al Cγ después del ataque de hidruro en el Cδ, completando la reducción en un solo paso concertado. [11]Sorprendentemente, la mutación del Tyr166 no elimina la actividad enzimática, sino que cambia el producto a 3-trans-enoil-CoA. La explicación actual es que Glu164, un residuo ácido en el sitio activo, actúa como donante de protones de Cα cuando Tyr166 no está presente. [12]

Función

DECR es una de las tres enzimas auxiliares involucradas en un paso limitante de la oxidación de ácidos grasos insaturados en las mitocondrias. En particular, esta enzima contribuye a romper los dobles enlaces en todas las posiciones pares y algunos dobles enlaces en las posiciones impares. [6] La estructura del complejo ternario de pDCR (peroxisomal 2,4-dienoil CoA reductasas) con NADP y su sustrato proporciona conocimientos esenciales y únicos sobre el mecanismo de catálisis . [13] A diferencia de otros miembros que pertenecen a la familia SDR, la catálisis por pDCR no involucra un par tirosina - serina . [6] En cambio, un catalizador críticoel aspartato , junto con una lisina invariante , polariza una molécula de agua para donar un protón para la formación del producto. [7] Aunque pDCR puede usar 2,4-hexadienoil CoA como sustrato, las afinidades por los ácidos grasos de cadena corta son menores. El análisis del movimiento de bisagra de los DCR de la mitocondria y los peroxisomas arroja luz sobre la razón detrás de la capacidad única del peroxisoma para acortar los ácidos grasos de cadena muy larga . [14]

Significación clínica

Las mutaciones en el gen DECR1 pueden resultar en una deficiencia de 2,4 dienoil-CoA reductasa , [15] un trastorno raro pero letal.

Debido a su papel en la oxidación de los ácidos grasos, el DECR puede servir como un objetivo terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente ( NIDDM ), que presenta hiperglucemia debido al aumento de la oxidación de los ácidos grasos. [6]

En estudios con ratones knockout , los sujetos con DECR1 - / - acumulan concentraciones significativas de ácidos grasos mono y poliinsaturados en el hígado durante el ayuno (como ácido oleico , ácido palmitoleico , ácido linoleico y ácido linolénico ). También se encontró que los sujetos mutantes tenían poca tolerancia al frío, disminución de la actividad diurna y una reducción general de la adaptación a los factores de estrés metabólico . [dieciséis]

Ver también

  • Oxidación beta
  • 2,4-dienoil-CoA reductasa 1

Referencias

  1. ^ "Gen Entrez: 2,4-dienoil CoA reductasa 1, mitocondrial" .
  2. ↑ a b Koivuranta KT, Hakkola EH, Hiltunen JK (diciembre de 1994). "Aislamiento y caracterización de cDNA para reductasa de 2,4-dienoil-coenzima A mitocondrial de 120 kDa humana" . La revista bioquímica . 304 (3): 787–92. doi : 10.1042 / bj3040787 . PMC 1137403 . PMID 7818482 .  
  3. ^ Helander HM, Koivuranta KT, Horelli-Kuitunen N, Palvimo JJ, Palotie A, Hiltunen JK (noviembre de 1997). "Clonación molecular y caracterización del gen de la 2,4-dienoil-CoA reductasa (DECR) mitocondrial humana". Genómica . 46 (1): 112–9. doi : 10.1006 / geno.1997.5004 . PMID 9403065 . 
  4. ^ Cuebas D, Schulz H (diciembre de 1982). "Evidencia de una vía modificada de degradación de linoleato. Metabolismo de la coenzima A 2,4-decadienoyl" . La Revista de Química Biológica . 257 (23): 14140–4. PMID 7142199 . 
  5. ^ a b c PDB : 1w6u ; Alphey MS, Yu W, Byres E, Li D, Hunter WN (enero de 2005). "Estructura y reactividad de la 2,4-dienoil-CoA reductasa mitocondrial humana: interacciones enzima-ligando en un sitio activo de reductasa de cadena corta distintivo" . La Revista de Química Biológica . 280 (4): 3068–77. doi : 10.1074 / jbc.M411069200 . PMID 15531764 . 
  6. ↑ a b c d e Yu W, Chu X, Chen G, Li D (febrero de 2005). "Estudios de la 2,4-dienoil-CoA reductasa mitocondrial humana". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 434 (1): 195–200. doi : 10.1016 / j.abb.2004.10.018 . PMID 15629123 . 
  7. ↑ a b Hua T, Wu D, Ding W, Wang J, Shaw N, Liu ZJ (agosto de 2012). "Los estudios de la 2,4-dienoil CoA reductasa humana arrojan nueva luz sobre la β-oxidación peroxisomal de ácidos grasos insaturados" . La Revista de Química Biológica . 287 (34): 28956–65. doi : 10.1074 / jbc.M112.385351 . PMC 3436514 . PMID 22745130 .  
  8. ^ Fillgrove KL, Anderson VE (octubre de 2001). "El mecanismo de reducción de dienoil-CoA por 2,4-dienoil-CoA reductasa es paso a paso: observación de un intermedio dienolato". Bioquímica . 40 (41): 12412–21. doi : 10.1021 / bi0111606 . PMID 11591162 . 
  9. ↑ a b Mizugaki M, Kimura C, Nishimaki T, Kawaguchi A, Okuda S, Yamanaka H (agosto de 1983). "Estudios sobre el metabolismo de los ácidos grasos insaturados. XII. Reacción catalizada por la 2,4-dienoil-CoA reductasa de Escherichia coli". Revista de bioquímica . 94 (2): 409-13. doi : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a134370 . PMID 6355075 . 
  10. ^ Liang X, Thorpe C, Schulz H (agosto de 2000). "La 2,4-dienoil-CoA reductasa de Escherichia coli es una nueva flavoproteína de hierro y azufre que actúa en la beta-oxidación de ácidos grasos". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 380 (2): 373–9. doi : 10.1006 / abbi.2000.1941 . PMID 10933894 . 
  11. ^ Hubbard PA, Liang X, Schulz H, Kim JJ (septiembre de 2003). "La estructura cristalina y el mecanismo de reacción de la 2,4-dienoil-CoA reductasa de Escherichia coli" . La Revista de Química Biológica . 278 (39): 37553–60. doi : 10.1074 / jbc.M304642200 . PMID 12840019 . 
  12. ^ Tu X, Hubbard PA, Kim JJ, Schulz H (enero de 2008). "Dos donantes de protones distintos en el sitio activo de la 2,4-dienoil-CoA reductasa de Escherichia coli son responsables de la formación de diferentes productos". Bioquímica . 47 (4): 1167–75. doi : 10.1021 / bi701235t . PMID 18171025 . 
  13. ^ Ylianttila MS, Pursiainen NV, Haapalainen AM, Juffer AH, Poirier Y, Hiltunen JK, Glumoff T (mayo de 2006). "Estructura cristalina de la enzima multifuncional peroxisomal de levadura: base estructural para la especificidad del sustrato de las unidades (3R) -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa". Revista de Biología Molecular . 358 (5): 1286–95. doi : 10.1016 / j.jmb.2006.03.001 . PMID 16574148 . 
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  15. ^ Roe CR, Millington DS, Norwood DL, Kodo N, Sprecher H, Mohammed BS, et al. (Mayo de 1990). "Deficiencia de 2,4-dienoil-coenzima A reductasa: un posible nuevo trastorno de la oxidación de ácidos grasos" . La Revista de Investigación Clínica . 85 (5): 1703–7. doi : 10.1172 / JCI114624 . PMC 296625 . PMID 2332510 .  
  16. ^ Miinalainen IJ, Schmitz W, Huotari A, Autio KJ, Soininen R, Ver Loren van Themaat E, et al. (Julio de 2009). "La deficiencia mitocondrial de 2,4-dienoil-CoA reductasa en ratones da como resultado hipoglucemia severa con intolerancia al estrés y cetogénesis intacta" . PLoS Genetics . 5 (7): e1000543. doi : 10.1371 / journal.pgen.1000543 . PMC 2697383 . PMID 19578400 .  

enlaces externos

  • 2,4-dienoil-CoA + reductasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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