En la bioquímica y el metabolismo , la beta-oxidación es el proceso catabólico por el cual de ácidos grasos moléculas se descomponen [1] en el citosol en procariotas y en las mitocondrias en eucariotas para generar acetil-CoA , que entra en el ciclo del ácido cítrico , y NADH y FADH 2 , que son coenzimas utilizadas en la cadena de transporte de electrones . Se llama así porque el carbono beta del ácido graso se oxida a un carbonilo.grupo. La beta-oxidación es facilitada principalmente por la proteína trifuncional mitocondrial , un complejo enzimático asociado con la membrana mitocondrial interna , aunque los ácidos grasos de cadena muy larga se oxidan en los peroxisomas .
La reacción general para un ciclo de oxidación beta es:
- C n -acil-CoA + FAD + NAD+
+ H
2O + CoA → C n -2 -acil-CoA + FADH
2+ NADH + H+
+ acetil-CoA
Activación y transporte de membranas
Los ácidos grasos libres no pueden penetrar ninguna membrana biológica debido a su carga negativa. Los ácidos grasos libres deben atravesar la membrana celular a través de proteínas de transporte específicas , como la proteína de transporte de ácidos grasos de la familia SLC27 . [2] [3] [ verificación fallida ] Una vez en el citosol , los siguientes procesos llevan los ácidos grasos a la matriz mitocondrial para que pueda tener lugar la beta-oxidación.
- Ácido graso de cadena larga: la CoA ligasa cataliza la reacción entre un ácido graso con ATP para dar un acil adenilato graso, más pirofosfato inorgánico, que luego reacciona con la coenzima A libre para dar un éster de acil-CoA graso y AMP .
- Si la acil-CoA grasa tiene una cadena larga, entonces se debe utilizar la lanzadera de carnitina :
- La acil-CoA se transfiere al grupo hidroxilo de la carnitina por la carnitina palmitoiltransferasa I , ubicada en las caras citosólicas de las membranas mitocondriales externa e interna .
- La acil-carnitina es transportada al interior por una translocasa de carnitina-acilcarnitina , como una carnitina se transporta al exterior.
- La acil-carnitina se convierte de nuevo en acil-CoA por la carnitina palmitoiltransferasa II , ubicada en la cara interior de la membrana mitocondrial interna . La carnitina liberada se transporta de regreso al citosol, mientras que una acil-carnitina se transporta a la matriz.
- Si el acil-CoA graso contiene una cadena corta, estos ácidos grasos de cadena corta pueden simplemente difundirse a través de la membrana mitocondrial interna. [4]
paso 1 | paso 2 | paso 3 | paso 4 |
Mecanismo general
Una vez que el ácido graso está dentro de la matriz mitocondrial , se produce la beta-oxidación al escindir dos carbonos en cada ciclo para formar acetil-CoA. El proceso consta de 4 pasos.
- Un ácido graso de cadena larga se deshidrogena para crear un doble enlace trans entre C2 y C3. Esto es catalizado por la acil CoA deshidrogenasa para producir trans-delta 2-enoil CoA. Utiliza FAD como aceptor de electrones y se reduce a FADH 2 .
- La trans-delta2-enoil CoA se hidrata en el doble enlace para producir L-3-hidroxiacil CoA mediante enoil-CoA hidratasa .
- La L-3-hidroxiacil CoA se deshidrogena de nuevo para crear 3-cetoacil CoA mediante la 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa. Esta enzima utiliza NAD como aceptor de electrones.
- La tiolisis ocurre entre C2 y C3 (carbonos alfa y beta) de 3-cetoacil CoA. La enzima tiolasa cataliza la reacción cuando una nueva molécula de coenzima A rompe el enlace por ataque nucleofílico en C3. Esto libera las dos primeras unidades de carbono, como acetil CoA, y un acil CoA graso menos dos carbonos. El proceso continúa hasta que todos los carbonos del ácido graso se convierten en acetil CoA.
Los ácidos grasos son oxidados por la mayoría de los tejidos del cuerpo. Sin embargo, algunos tejidos como los glóbulos rojos de los mamíferos (que no contienen mitocondrias), [5] y las células del sistema nervioso central no usan ácidos grasos para sus requerimientos energéticos, [6] sino que usan carbohidratos (glóbulos rojos células y neuronas) o cuerpos cetónicos (solo neuronas). [7] [6]
Debido a que muchos ácidos grasos no están completamente saturados o no tienen un número par de carbonos, han evolucionado varios mecanismos diferentes, que se describen a continuación.
Ácidos grasos saturados de número par
Una vez dentro de las mitocondrias, cada ciclo de β-oxidación, liberando una unidad de dos carbonos ( acetil-CoA ), ocurre en una secuencia de cuatro reacciones:
Descripción | Diagrama | Enzima | Producto final |
Deshidrogenación por FAD : El primer paso es la oxidación del ácido graso por Acil-CoA-Deshidrogenasa. La enzima cataliza la formación de un doble enlace entre C-2 y C-3. | acil CoA deshidrogenasa | trans-Δ 2 -enoil-CoA | |
Hidratación: El siguiente paso es la hidratación del enlace entre C-2 y C-3. La reacción es estereoespecífica , formando sólo el L isómero . | enoil CoA hidratasa | L-β-hidroxiacil CoA | |
Oxidación por NAD + : el tercer paso es la oxidación de L-β-hidroxiacil CoA por NAD + . Esto convierte elgrupo hidroxilo en ungrupo ceto . | 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa | β-cetoacil CoA | |
Tiolisis : El paso final es la escisión de CoA β-cetoacil por el tiol grupo de otra molécula de la coenzima A . El tiol se inserta entre C-2 y C-3. | β-cetotiolasa | Una molécula de acetil-CoA y una molécula de acil-CoA que es dos carbonos más corta |
Este proceso continúa hasta que toda la cadena se escinde en unidades de acetil CoA. El ciclo final produce dos acetil CoA separados, en lugar de un acil CoA y un acetil CoA. Para cada ciclo, la unidad Acyl CoA se acorta en dos átomos de carbono. Al mismo tiempo, se forma una molécula de FADH 2 , NADH y acetil CoA.
Ácidos grasos saturados impares
En general, los ácidos grasos con un número impar de carbonos se encuentran en los lípidos de las plantas y algunos organismos marinos. Muchos animales rumiantes forman una gran cantidad de propionato de 3 carbonos durante la fermentación de carbohidratos en el rumen. [8] Los ácidos grasos de cadena larga con un número impar de átomos de carbono se encuentran particularmente en la grasa y la leche de rumiantes. [9]
Las cadenas con un número impar de carbonos se oxidan de la misma manera que las cadenas pares, pero los productos finales son propionil-CoA y acetil CoA.
La propionil-CoA se carboxila primero usando un ion bicarbonato en el estereoisómero D de metilmalonil-CoA, en una reacción que involucra un cofactor de biotina , ATP, y la enzima propionil-CoA carboxilasa . El carbono del ion bicarbonato se añade al carbono medio de propionil-CoA, formando una D-metilmalonil-CoA. Sin embargo, la conformación D se convierte enzimáticamente en la conformación L mediante metilmalonil-CoA epimerasa , luego se somete a un reordenamiento intramolecular, que es catalizado por metilmalonil-CoA mutasa (que requiere B 12 como coenzima) para formar succinil-CoA. La succinil-CoA formada puede entrar en el ciclo del ácido cítrico .
Sin embargo, mientras que la acetil-CoA ingresa al ciclo del ácido cítrico al condensarse con una molécula existente de oxalacetato, la succinil-CoA ingresa al ciclo como un principio por derecho propio. Por lo tanto, el succinato simplemente se suma a la población de moléculas circulantes en el ciclo y no sufre metabolización neta mientras está en él. Cuando esta infusión de intermedios del ciclo del ácido cítrico excede la demanda cataplerótica (como la síntesis de aspartato o glutamato ), algunos de ellos se pueden extraer a la vía de gluconeogénesis , en el hígado y los riñones, a través de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa , y convertirse en glucosa libre. [10]
Ácidos grasos insaturados
β-oxidación de ácidos grasos insaturados plantea un problema ya que la ubicación de un enlace cis puede prevenir la formación de un-Δ trans 2 fianza. Estas situaciones son manejadas por dos enzimas adicionales, Enoil CoA isomerasa o 2,4 Dienoil CoA reductasa .
Cualquiera que sea la conformación de la cadena de hidrocarburos, la β-oxidación ocurre normalmente hasta que el acil CoA (debido a la presencia de un doble enlace) no es un sustrato apropiado para la acil CoA deshidrogenasa o enoil CoA hidratasa :
- Si el acil CoA contiene un enlace cis-Δ 3 , entonces cis-Δ 3 - Enoil CoA isomerasa convertirá el enlace en un enlace trans-Δ 2 , que es un sustrato regular.
- Si la acil CoA contiene un cis-Δ 4 doble enlace , entonces su deshidrogenación produce un intermedio 2,4-dienoil, que no es un sustrato para enoil CoA hidratasa. Sin embargo, la enzima 2,4 dienoil CoA reductasa reduce el intermedio, utilizando NADPH, en trans-Δ 3 -enoil CoA. Como en el caso anterior, este compuesto se convierte en un intermedio adecuado mediante 3,2-enoil CoA isomerasa.
Para resumir:
- Los dobles enlaces impares son manejados por la isomerasa.
- Los dobles enlaces pares por la reductasa (que crea un doble enlace impar)
Beta-oxidación peroxisomal
La oxidación de los ácidos grasos también se produce en los peroxisomas cuando las cadenas de ácidos grasos son demasiado largas para ser manipuladas por las mitocondrias. En los peroxisomas se utilizan las mismas enzimas que en la matriz mitocondrial y se genera acetil-CoA. Se cree que los ácidos grasos de cadena muy larga (mayor que C-22), los ácidos grasos ramificados, [11] algunas prostaglandinas y los leucotrienos [12] experimentan una oxidación inicial en los peroxisomas hasta que se forma el octanoil-CoA , momento en el que experimenta una oxidación mitocondrial. . [13]
Una diferencia significativa es que la oxidación en los peroxisomas no está acoplada a la síntesis de ATP . En cambio, los electrones de alto potencial se transfieren a O 2 , lo que produce H 2 O 2 . Sin embargo, genera calor. La enzima catalasa , que se encuentra principalmente en los peroxisomas y el citosol de los eritrocitos (ya veces en las mitocondrias [14] ), convierte el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno .
La β-oxidación peroxisómica también requiere enzimas específicas del peroxisoma y de ácidos grasos muy largos. Hay cuatro diferencias clave entre las enzimas utilizadas para la β-oxidación mitocondrial y peroxisomal:
- El NADH formado en el tercer paso oxidativo no puede reoxidarse en el peroxisoma, por lo que los equivalentes reductores se exportan al citosol.
- La β-oxidación en el peroxisoma requiere el uso de una carnitina aciltransferasa peroxisomal (en lugar de la carnitina aciltransferasa I y II utilizada por las mitocondrias) para el transporte del grupo acilo activado a las mitocondrias para su posterior degradación.
- El primer paso de oxidación en el peroxisoma es catalizado por la enzima acil-CoA oxidasa .
- La β-cetotiolasa utilizada en la β-oxidación peroxisómica tiene una especificidad de sustrato alterada, diferente de la β-cetotiolasa mitocondrial .
La oxidación peroxisomal es inducida por una dieta rica en grasas y la administración de fármacos hipolipidémicos como el clofibrato .
Rendimiento energético
El rendimiento de ATP para cada ciclo de oxidación es teóricamente un rendimiento máximo de 17, ya que NADH produce 3 ATP, FADH 2 produce 2 ATP y una rotación completa de Acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico produce 12 ATP. [ cita requerida ] En la práctica, está más cerca de 14 ATP para un ciclo de oxidación completo ya que no se alcanza el rendimiento teórico; generalmente está más cerca de 2.5 ATP por molécula de NADH producida, 1.5 ATP por cada molécula de FADH 2 producida y esto equivale a 10 ATP por ciclo del TCA [ cita requerida ] [15] [16] (según la relación P / O ), desglosado de la siguiente manera:
Fuente | ATP | Total |
1 FADH 2 | x 1,5 ATP | = 1,5 ATP (teóricamente 2 ATP) [ cita requerida ] [15] |
1 NADH | x 2,5 ATP | = 2.5 ATP (teóricamente 3 ATP) [ cita requerida ] [15] |
1 acetil CoA | x 10 ATP | = 10 ATP (teóricamente 12 ATP) [ cita requerida ] [16] |
TOTAL | = 14 ATP |
Para una grasa saturada de número par (C 2n ), son necesarias n - 1 oxidaciones y el proceso final produce una acetil CoA adicional. Además, se pierden dos equivalentes de ATP durante la activación del ácido graso. Por lo tanto, el rendimiento total de ATP se puede establecer como:
- (n - 1) * 14 + 10 - 2 = ATP total [17]
o
- 7n-6 (alternativamente)
Por ejemplo, el rendimiento de ATP del palmitato (C 16 , n = 16 ) es:
- 7 * 16 - 6 = 106 ATP
Representado en forma de tabla:
Fuente | ATP | Total |
7 FADH 2 | x 1,5 ATP | = 10,5 ATP |
7 NADH | x 2,5 ATP | = 17,5 ATP |
8 acetil CoA | x 10 ATP | = 80 ATP |
Activación | = -2 ATP | |
NETO | = 106 ATP |
[ cita requerida ]
Para una grasa saturada de número impar (C 2n ), son necesarias 0,5 * n - 1,5 oxidaciones, y el proceso final produce una palmitoil CoA adicional, que luego se convierte en una succinil CoA por reacción de carboxilación y, por lo tanto, genera 5 ATP adicionales (1 Sin embargo, el ATP se consume en el proceso de carboxilación, lo que genera 4 ATP netos. Además, se pierden dos equivalentes de ATP durante la activación del ácido graso. Por lo tanto, el rendimiento total de ATP se puede establecer como:
- (0,5 n - 1,5) * 14 - 2 = ATP total
o
- 7n-19 (alternativamente)
Por ejemplo, el rendimiento de ATP del ácido margárico (C 17 , n = 17 ) es:
- 7 * 17-19 = 100
Para las fuentes que utilizan las mayores cantidades de producción de ATP descritas anteriormente, el total sería 129 ATP = {(8-1) * 17 + 12-2} equivalentes por palmitato.
La beta-oxidación de ácidos grasos insaturados cambia el rendimiento de ATP debido al requerimiento de dos posibles enzimas adicionales.
Similitudes entre la beta-oxidación y el ciclo del ácido cítrico
Las reacciones de beta oxidación y parte del ciclo del ácido cítrico presentan similitudes estructurales en tres de las cuatro reacciones de la beta oxidación: la oxidación por FAD, la hidratación y la oxidación por NAD + . Cada enzima de estas vías metabólicas presenta similitud estructural. [ cita requerida ]
Significación clínica
Hay al menos 25 enzimas y proteínas de transporte específicas en la vía de la β-oxidación. [18] De estos, 18 se han asociado con enfermedades humanas como errores innatos del metabolismo .
Ver también
- Metabolismo de los ácidos grasos
- Trastorno del metabolismo de los ácidos grasos
- Lipólisis
- ciclo de Krebs
- Oxidación omega
- Oxidación alfa
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Silva P. "La lógica química detrás del metabolismo de los ácidos grasos" . Universidade Fernando Pessoa. Archivado desde el original el 16 de marzo de 2010.
- "Animación de oxidación de ácidos grasos" . Cengage Learning .
- "Fórmulas integradas para calcular el rendimiento de ATP de ácidos grasos" .