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3-metilcolantreno
Estructura química del 3-me-colanntreno.svg
Metilcolantreno.png
Nombres
Nombre IUPAC preferido
3-metil-1,2-dihidrociclopenta [ ij ] tetrafeno
Otros nombres
20 – Metilcolantreno
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
Abreviaturas3-MC
20-MC
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.000.252 Edita esto en Wikidata
UNII
  • InChI=1S/C21H16/c1-13-6-7-15-12-20-17-5-3-2-4-14(17)8-9-18(20)19-11-10-16(13)21(15)19/h2-9,12H,10-11H2,1H3 checkY
    Key: PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N checkY
  • CC1=C2CCC3=C2C(=CC4=C3C=CC5=CC=CC=C54)C=C1
Propiedades
C 21 H 16
Masa molar268,35174 g / mol
AparienciaSólido amarillo pálido
Densidad1,28 g / cm3 a 20 ° C
Punto de fusion 180 ° C (356 ° F; 453 K)
Punto de ebullición 280 ° C (536 ° F; 553 K)
no, pero en xileno, tolueno y benceno
-194 · 10 −6 cm 3 / mol
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

El metilcolantreno es un hidrocarburo aromático policíclico altamente cancerígeno producido por la combustión de compuestos orgánicos a temperaturas muy altas [se necesita clarificación ] . El metilcolantreno también se conoce como 3-metilcolantreno, 20-metilcolantreno o el nombre IUPAC 3-metil-1,2-dihidrobenzo [j] aceantrileno. La notación corta que se usa con frecuencia es 3-MC o MCA . Este compuesto forma cristales sólidos de color amarillo pálido cuando se cristaliza en benceno y éter. [1] Tiene un punto de fusión de alrededor de 180 ° C y su punto de ebullición es de alrededor de 280 ° C a una presión de 80 mmHg. [2] El metilcolantreno se utiliza en estudios de laboratorio de carcinogénesis química. Es un derivado alquilado de benz [ a ] antraceno y tiene un espectro UV similar. El isómero más común es el 3-metilcolantreno, aunque el grupo metilo puede aparecer en otros lugares.

El 3-metilcolantreno, un carcinógeno conocido que se acumula en la próstata debido a la degradación del colesterol , está implicado en el cáncer de próstata . [ cita requerida ] "Produce fácilmente" sarcomas primarios en ratones. [3]

Historia

En 1933 se publicó el primer artículo sobre el metilcolantreno. Aquí describieron la síntesis del compuesto. No muchos años después, quedó claro que este compuesto tenía propiedades tóxicas para humanos y animales. Por lo tanto, se mostró mucho interés en el compuesto y se usó a menudo en la investigación toxicológica . El metilcolantreno a menudo se prueba en ratones y ratas para obtener información para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. Debido a la influencia del compuesto en el sistema nervioso central , se comparan sus respuestas y el cambio en la respuesta. También se sabe que debido a mutaciones genéticas, el compuesto hace que se desarrollen células cancerosas. [4] En 1982 apareció el último artículo sobre la síntesis de metilcolantreno. Se alcanzó un rendimiento del 93% y, por lo tanto, no se realizaron más ajustes al esquema de síntesis.

Síntesis

1. Síntesis de metilcolantreno

El primer 3-MC se sintetizó con el método de referencia. [5] Posteriormente se mejoró la síntesis del compuesto. [6] [7] La síntesis de 3-MC consta de unos pocos pasos, visualizados en la figura 1; el primer paso es la clave del éxito de la síntesis. La 4-metilindanona (1) reacciona en condensación con la sal de litio de N, N-dietil-1-naftamida (2). A -60ºC, la reacción de 1 y 2 proporcionó uniformemente la lactona (3), el producto de adición de carbonilo que experimentó conversión tras el tratamiento con ácido. El ácido libre (4) se obtuvo cuando este último se escindió reductivamente con zinc y álcali. La ciclación del producto ocurrió cuando se trató con ZnCl 2.en anhídrido de ácido acético y dio el compuesto 6-acetoxi-3-MC (5). La reducción de este producto con ácido yodhídrico en ácido propiónico resultó en 3-MC.

Mecanismo

2.Mecanismo de metilcolantreno

3-MC tiene una función inhibidora en un proceso de dimetilnitrosamina desmetilasa en hígados de rata. La inhibición podría ocurrir al interferir en las conformaciones de desmetilasa o al interferir en la síntesis y / o degradación de la desmetilasa. Los experimentos mostraron que la Km no cambia después del tratamiento con 3-MC. Esto indica claramente que la afinidad enzimática no está influenciada por 3-MC. En cambio, la incubación con 3-MC conduce a una disminución en la cantidad de actividad enzimática . Estos resultados apuntan hacia la inhibición de la síntesis de desmetilasa y / o la inducción de la degradación de desmetilasa. Las observaciones no publicadas de Venkatesan, Argus y Arcos sugieren que la inhibición de la síntesis de desmetilasa es más plausible. [8]

Un posible mecanismo de esta reacción se muestra en la figura (2). El 3-MC se metaboliza, mediante epoxidación , hidrólisis y otra epoxidación, a un epóxido muy reactivo. Las epoxidaciones son realizadas por la enzima citocromo P450 . El segundo epóxido no se hidroliza inmediatamente porque se localiza junto a una región de la bahía, que protege al epóxido. De esta manera, el metabolito puede viajar y unirse al ADN en la figura (2). El mecanismo se deriva del mecanismo de unión del benzo [ a ] pireno al ADN. Esto se debe probablemente a que es plausible que dos hidrocarburos aromáticos policíclicos se metabolicen por la misma vía. Desoxiguanosinase utiliza en la figura, ya que esa base parece estar unida al benzo [a] pireno con mucha más frecuencia que las otras bases. [8] [9]

Parece haber un equilibrio entre 3-MC libre y 3-MC unido. Es difícil determinar cómo se forma el equilibrio debido a las dificultades con las mediciones radiactivas. Se cree que una dosis saturante probable es de alrededor de 40 mg de 3-MC / kg. [8] [10]

La investigación sobre el efecto del 3-MC en el útero de rata concluye que el 3-MC actúa como un antagonista de los estrógenos. La sexhormona es, como 3-MC, un hidrocarburo aromático policíclico. El 3-MC y el estrógeno se unen a los receptores de estrógeno de forma competitiva, reduciendo la expresión de estrógeno. [11]

Metabolismo

El MC es metabolizado por microsomas de hígado de rata en formas oxigenadas que alquilan el ADN. Estos metabolitos oxigenados se unen a bicatenarios y monocatenarios. Los datos empíricos muestran que MC tiende a unirse principalmente a bases G8. [12] Cuando se inyecta en tejido pulmonar, renal o hepático de ratas, parece que el hígado puede revertir la unión de MC al ADN. El tejido pulmonar y renal no es capaz de hacer esto, lo que puede explicar por qué el CM es más cancerígeno en los pulmones y los riñones que en el hígado. Para ser cancerígeno, el metabolito MC tiene que estar unido covalentemente al ADN. Por lo tanto, es necesario que el CM esté oxigenado para ser cancerígeno. [9] [10]El MC inyectado no se aleja del lugar de la inyección. En el cuerpo de una rata, el CM tiene una vida media de aproximadamente 4 semanas. Después de 8 semanas, el 80% de CM se metaboliza en metabolitos solubles en agua. El MC y sus metabolitos salen del cuerpo principalmente a través de las heces (nueve veces más orina). Tres meses después de la inyección con MC, se informa que el 85% de las ratas tienen tumores. El 82% de los tumores es una forma de sarcoma de células fusiformes. [12]

Eficacia

El metilcolantreno se usa a menudo para inducir tumores en roedores para la investigación de carcinogénesis y mutagénesis. En un estudio de 1991, se indujeron lesiones pulmonares precancerosas y cancerosas en ratas Wistar mediante una inyección intrabronquial de 3-MC. Después de 30 días, se produjo hiperplasia atípica del epitelio bronquiolar, hiperplasia o adenomas adenoides y carcinoma de células escamosas en 15 (88,2%), 12 (70,6%) y 3 (17,7%) de 17 ratas, respectivamente. Después de 60 días, las incidencias fueron 15/18 (83,3%), 4/17 (23,5%) y 7/18 (38,9%). Todas las lesiones precancerosas y carcinomas mostraron expresión positiva de gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT). [13] Jin y col. (2013) encontraron que el equilibrio redox celular se ve alterado por la exposición aguda a 3-MC. Esto hace que la vía de respuesta regulada por el factor 2 relacionado con el factor eritroide 2 (Nrf2) induzca respuestas antioxidantes. [14]

Toxicidad

3-MC es un ligando del receptor de hidrocarburos arilo (AhR), que estimula la transcripción dirigida por elementos de respuesta xenobióticos. Los ligandos AhR pueden inducir la formación de un complejo AhR-receptor de estrógeno (ER). Se descubrió que 3-MC provoca actividad estrogénica mediante este mecanismo y mediante la estimulación de la expresión de algunos genes diana ER endógenos. [15] 3-MC puede causar irritación del tracto respiratorio, irritación de la piel o irritación de los ojos. [dieciséis]

Efectos sobre los animales

Efectos en humanos

3-MC es mutagénico para las células humanas. Curren y col. (1978) fueron los primeros en informar de mutaciones inducidas con éxito en células humanas con 3-MC. Se cree que las células epiteliales de la piel metabolizan el compuesto en productos mutagénicos. [17] La capacidad de metabolizar mutágenos puede expresar diferencias genéticamente reguladas dentro de una especie como el hombre o el ratón, lo que hace que las sustancias químicas ambientales muestren un nivel diferente de mutagenicidad y carcinogenicidad en individuos específicos. [18]

Estudios de toxicidad no humana

La administración de 3-MC a ratones preñados da como resultado la formación de tumores pulmonares en la descendencia. Miller y col. (1990) compararon los efectos de la exposición fetal frente a la de adultos a 3-MC tanto en la inducción de la actividad arilhidrocarburo hidroxilasa (AHH) en el pulmón como en la dependencia de la tumorigénesis pulmonar del genotipo Ah. Una sola inyección ip (en sobrenadantes pulmonares fetales inducibles) de 100 mg / kg de 3-MC a las madres dio como resultado una inducción máxima de 50 veces de la actividad AHH a las 8 h, que persistió durante 48 h. Las mismas inyecciones a ratones F1 adultos revelaron sólo un aumento de 4 a 7 veces en la actividad de AHH pulmonar, en comparación con la gran proporción de inducción fetal. [19]

Referencias

  1. ^ "3-metilcolantreno" .
  2. ^ Lide, DR (2007). "88ª edición del manual CRC de química y física". pag. 173.
  3. ^ Donald C. Malins; Katie M. Anderson; Naomi K. Gilman; Virginia M. Green; Edward A. Barker; Karl Erik Hellström (2004). "Desarrollo de un fenotipo de ADN de cáncer antes de la formación del tumor" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (29): 10721–10725. doi : 10.1073 / pnas.0403888101 . JSTOR 3372726 . PMC 490001 . PMID 15249662 .   
  4. ^ Duran-Reynals, ML; Stanley, B. (15 de diciembre de 1961). "Infección dérmica por vaccinia y metilcolantreno en ratones tratados con cortisona". Ciencia . 134 (3494): 1984–1985. doi : 10.1126 / science.134.3494.1984 . PMID 13888610 . 
  5. ^ JW Cook y GAD Haslewood (1934). "La síntesis de 5: 6-dimetil-1: 2-benzantraquinona, un producto de degradación del ácido desoxicólico". Revista de la Sociedad Química . pag. 428.
  6. ^ Jacobs, SA; Harvey, RG (1981). "Síntesis de 3-metilcolantreno". Letras de tetraedro . 22 . págs. 1093–1096.
  7. ^ Harvey, RG; Cortez, C .; Jacobs, SA (1982). "Síntesis de hidrocarburos aromáticos policíclicos mediante un nuevo método de anillamiento". La Revista de Química Orgánica . 47 (11). págs. 2120–2125.
  8. ^ a b c Venkatesan, Natarajan; Argus, Mary F .; Arcos, Joseph C. (1970). "Mecanismo de inhibición inducida por 3-metilcolantreno de dimetilnitrosamina desmetilasa en hígado de rata" . Investigación del cáncer . 30 (10): 2556–2562. PMID 5474178 . 
  9. ↑ a b Eastman, Alan; Sweetenham, John; Bresnick, Edward (1978). "Comparación de unión in vivo e in vitro de hidrocarburos policíclicos al ADN". Interacciones químico-biológicas . 23 (3): 345–353. doi : 10.1016 / 0009-2797 (78) 90095-9 . PMID 719814 . 
  10. ↑ a b Lasnitzki, I .; Bard, DR; Franklin, HR (1975). "Captación y metabolismo de 3-metilcolantreno en cultivo de órganos" . Revista británica de cáncer . 32 (2): 219-229. doi : 10.1038 / bjc.1975.152 . PMC 2024855 . PMID 1240005 .  
  11. ^ Sheen, YY; Kim, SS; Yun, HC (1993). "Efecto del 3-metilcolantreno en el útero de rata: crecimiento uterino y mecanismo de acción del 3-metilcolantreno". Archivos de investigación farmacéutica . 16 (4): 276. doi : 10.1007 / bf02977516 .
  12. ↑ a b Dauben, William G .; Mabee, Dorothea (1951). "Un estudio del metabolismo del 20-metilcolantreno" . Investigación del cáncer . 11 (3): 216–220. PMID 14821965 . 
  13. ^ Él, R. (1991). "Lesiones precancerosas y cancerosas y su expresión de gamma-glutamil transpeptidasa en la carcinogénesis pulmonar inducida por 3-metilcolantreno en ratas". Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao . 13 : 343.
  14. ^ Jin Y .; MW; Lin X .; Pan X .; Ye Y .; Xu M; Fu Z. (2013). "La exposición aguda a 3-metilcolantreno induce estrés oxidativo hepático a través de la activación de la vía de señalización Nrf2 / ARE en ratones". Toxicología ambiental . 29 (12): 1399. doi : 10.1002 / tox.21870 .
  15. ^ Shipley, JM; Waxman, DJ (2006). "Activación independiente del receptor de hidrocarburos arilo de la transcripción dependiente del receptor de estrógeno por 3-metilcolantreno". Toxicología y Farmacología Aplicada . 213 (2): 87. doi : 10.1016 / j.taap.2005.09.011 .
  16. ^ "TOXNET" . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  17. ^ Curren, RD; Homer, CJ; Precio, PJ; Freeman, AE (1978). "Mutagénesis de células humanas por 3-metilcolantreno". Investigación de mutaciones . 60 : 109. doi : 10.1016 / 0027-5107 (79) 90214-8 .
  18. ^ Hutton, JJ; Meier, J .; Hackney, C. (1978). "Comparación de la mutagenicidad in vitro y el metabolismo de dimetilnitrosamina y benzo [a] pireno en tejidos de ratones endogámicos tratados con fenobarbital, 3-metilcolantreno o bifenilos policlorados". Investigación de mutaciones . 60 : 90. doi : 10.1016 / 0165-1218 (79) 90010-7 .
  19. ^ Miller, MS; Jones, AB; Park, SS; Anderson, LM (1990). "La formación de tumores pulmonares iniciados por 3-metilcolantreno se correlaciona con la inducción del citocromo P450IA1 por el carcinógeno en ratones fetales pero no en ratones adultos" . Toxicología y Farmacología Aplicada . 104 (2): 235. doi : 10.1016 / 0041-008x (90) 90298-9 .

Enlaces externos

  • Inventario Nacional de Contaminantes - Hoja de datos de hidrocarburos aromáticos policíclicos