ABCA4
El casete de unión a ATP, subfamilia A (ABC1), miembro 4 , también conocido como ABCA4 o ABCR , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ABCA4 . [5] [6] [7]
ABCA4 es un miembro de la subfamilia A del gen transportador del casete de unión a ATP (ABC1) que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares . [5] El gen se clonó y caracterizó por primera vez en 1997 como un gen que causa la enfermedad de Stargardt , una enfermedad autosómica recesiva que causa degeneración macular . [8] El gen ABCA4 transcribe una proteína grande específica de la retina con dos dominios transmembrana (TMD), dos dominios extracelulares glicosilados (ECD) y dos dominios de unión a nucleótidos (NBD). La proteína ABCA4 se expresa casi exclusivamente en la retina.localizándose en los bordes del disco del segmento externo de los fotorreceptores de varilla . [9]
Anteriormente conocida como la proteína del borde del fotorreceptor RmP o ABCR, la estructura ABCA4 recientemente propuesta consta de dos dominios transmembrana (TMD), dos grandes dominios extracitosólicos glicosilados (ECD) y dos dominios de unión a nucleótidos internos (NBD). Un TMD atraviesa membranas con seis unidades de proteína unidas entre sí para formar un dominio. Los TMD generalmente no se conservan en todos los genomas debido a su especificidad y diversidad en su función como canales o controladores de unión a ligandos. Sin embargo, los NBD están muy conservados en diferentes genomas, una observación consistente con la que se une e hidroliza el ATP. NBD se une a moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) para utilizar el fosfato inorgánico de alta energía para llevar a cabo un cambio en la conformación del transportador ABC. TranscritoABCA4 se forma en un heterodímero : los dos compartimentos dimerizados del canal son diferentes entre sí. Cuando los TMD están situados en una membrana, forman una estructura en forma de barril permeable a los ligandos retinoides y controlan el acceso del canal a sus sitios de unión. [10] Una vez que se hidroliza un ATP en los NBD del canal, los NBD se unen para inclinar y modificar los TMD para modular la unión del ligando al canal. [11] Un modelo propuesto recientemente de transferencia de retinoides que ocurre como resultado de la exposición alterna de los sitios de unión del ligando de TMD externos e internos, todos controlados por la unión de ATP, se basa en análisis estructurales recientes de transportadores ABC bacterianos.
ABCR se localiza en los bordes del disco del segmento externo de los conos y las varillas. ABCR se expresa mucho menos que la rodopsina, aproximadamente a 1: 120. Las comparaciones entre ABCA4 de mamíferos con otros ABC, la localización celular de ABCA4 y los análisis de ratones knockout para ABCA4 sugieren que ABCA4 puede funcionar como una flippasa retinoide dirigida hacia adentro . [12] La flippasa es una proteína transmembrana que "voltea" su conformación para transportar materiales a través de una membrana. En el caso de ABCA4, los facilita flipasa transfieren de N-retinyl- fosfatidiletanolamina (NR-PE), un aducto covalente de todo-trans retinaldehído(ATR) con fosfatidiletanolamina (PE), atrapada dentro del disco como especies cargadas hacia la superficie citoplasmática. [13] Una vez transportada, la ATR se reduce a vitamina A y luego se transfiere al epitelio pigmentario de la retina para reciclarse en 11- cis -retinal. Este modelo alterno de liberación de acceso para ABCA4 tiene cuatro pasos: (1) unión de ATP a un NBD para unir dos NBD y exponer el sitio de unión de alta afinidad del vestíbulo externo ubicado en TMD, (2) unión de NR-PE / ATR en extracelular lado del canal, (3) la hidrólisis de ATP que promueve la apertura de la compuerta y el movimiento de NR-PE / ATR a través de la membrana hasta el sitio de unión de baja afinidad en la porción intracelular de TMD, y (4) liberación de difosfato de adenosina ( ADP ) y inorgánicofosfato (P i ) para liberar el ligando unido. Entonces, el canal está listo para transferir otra molécula de NR-PE / ATR nuevamente.
