Transportador de casetes de unión a ATP

Transportador ABC, NBD
La vitamina B 12 transportador, BtuCD PDB 1l7v
Identificadores
Símbolo	ABC_tran
Pfam	PF00005
InterPro	IPR003439
PROSITE	PDOC00185
SCOP2	1b0u / SCOPe / SUPFAM
TCDB	3.A.1
Superfamilia OPM	17
Proteína OPM	3g5u
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Lípido flippase MsbA

Transportador de molibdato AB ₂ C ₂ complejo, estado abierto

Los transportadores de casete de unión a ATP ( transportadores ABC ) son una superfamilia de sistemas de transporte que es una de las familias de genes más grandes y posiblemente una de las más antiguas . Está representado en todos los filos existentes , desde procariotas hasta humanos . ^{[1] [2] [3]}

Los transportadores ABC a menudo constan de múltiples subunidades, una o dos de las cuales son proteínas transmembrana y una o dos de las cuales son AAA ATPasas asociadas a la membrana . Las subunidades de ATPasa utilizan la energía de la unión e hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP) para proporcionar la energía necesaria para la translocación de sustratos a través de las membranas, ya sea para la absorción o para la exportación del sustrato.

La mayoría de los sistemas de captación también tienen un receptor extracitoplasmático, una proteína de unión a solutos. Algunas ATPasas homólogas funcionan en procesos no relacionados con el transporte, como la traducción del ARN y la reparación del ADN . ^{[4] [5] Los} transportadores ABC se consideran una superfamilia ABC basada en las similitudes de la secuencia y organización de sus dominios del casete de unión a ATP (ABC), aunque las proteínas integrales de la membrana parecen haber evolucionado de forma independiente varias veces, y por tanto comprenden diferentes familias de proteínas. ^[6]Al igual que los exportadores ABC, es posible que las proteínas de membrana integrales de los sistemas de captación ABC también evolucionen al menos 3 veces de forma independiente, en función de sus estructuras tridimensionales de alta resolución. ^{[7] Los} portadores de absorción ABC absorben una gran variedad de nutrientes, precursores biosintéticos, oligoelementos y vitaminas , mientras que los exportadores transportan lípidos , esteroles , fármacos y una gran variedad de metabolitos primarios y secundarios. Algunos de estos exportadores en humanos están involucrados en la resistencia tumoral, fibrosis quísticay una variedad de otras enfermedades humanas hereditarias. El alto nivel de expresión de los genes que codifican algunos de estos exportadores en organismos procarióticos y eucarióticos (incluido el ser humano) da como resultado el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos, como antibióticos y agentes anticancerígenos.

Se han caracterizado cientos de transportadores ABC tanto de procariotas como de eucariotas. ^{[8] Los} genes ABC son esenciales para muchos procesos en la célula, y las mutaciones en los genes humanos causan o contribuyen a varias enfermedades genéticas humanas. ^[9] Se han informado cuarenta y ocho genes ABC en humanos. Entre estos, muchos se han caracterizado y se ha demostrado que están relacionados causalmente con enfermedades presentes en humanos como fibrosis quística , adrenoleucodistrofia , enfermedad de Stargardt , tumores resistentes a fármacos, síndrome de Dubin-Johnson , enfermedad de Byler, colestasis intrahepática familiar progresiva, sideroblastos ligados al cromosoma X. anemia , ataxiae hipoglucemia persistente e hiperinsuliménica. ^{[8] Los} transportadores ABC también están involucrados en la resistencia a múltiples fármacos , y así es como se identificaron por primera vez algunos de ellos. Cuando las proteínas de transporte ABC se sobreexpresan en las células cancerosas, pueden exportar medicamentos contra el cáncer y hacer que los tumores sean resistentes. ^[10]

Función

Los transportadores ABC utilizan la energía de la unión e hidrólisis de ATP para transportar varios sustratos a través de las membranas celulares . Se dividen en tres categorías funcionales principales. En los procariotas, los importadores median en la absorción de nutrientes por la célula. Los sustratos que pueden transportarse incluyen iones , aminoácidos , péptidos , azúcares y otras moléculas que son en su mayoría hidrófilas . La región que atraviesa la membrana del transportador ABC protege los sustratos hidrófilos de los lípidos de la bicapa de la membrana , proporcionando así una vía a través de la membrana celular. Eucariotasno posee ningún importador. Los exportadores o expulsores , que están presentes tanto en procariotas como en eucariotas, funcionan como bombas que extruyen toxinas y fármacos fuera de la célula. En las bacterias gramnegativas , los exportadores transportan lípidos y algunos polisacáridos desde el citoplasma al periplasma . El tercer subgrupo de proteínas ABC no funciona como transportadores, sino que participa en los procesos de traducción y reparación del ADN. ^[4]

Procariota

Los transportadores ABC bacterianos son esenciales para la viabilidad, virulencia y patogenicidad celular . ^{[1] [4]} Los sistemas de absorción de hierro ABC, por ejemplo, son importantes efectores de virulencia. ^[11] Los patógenos usan sideróforos , como la enterobactina , para eliminar el hierro que está en complejo con proteínas de unión a hierro de alta afinidad o eritrocitos . Estas son moléculas quelantes de hierro de alta afinidad que son secretadas por bacterias y reabsorben el hierro en complejos hierro-sideróforo. El gen chvE-gguAB en Agrobacterium tumefaciens codifica glucosa y galactosaimportadores que también están asociados con la virulencia. ^{[12] [13] Los} transportadores son extremadamente vitales para la supervivencia celular, de manera que funcionan como sistemas de proteínas que contrarrestan cualquier cambio indeseable que ocurra en la célula. Por ejemplo, un aumento letal potencial en la fuerza osmótica se contrarresta mediante la activación de transportadores ABC osmosensibles que median la absorción de solutos. ^[14] Además de funcionar en el transporte, algunas proteínas ABC bacterianas también participan en la regulación de varios procesos fisiológicos. ^[4]

En los sistemas de eflujo bacteriano, ciertas sustancias que deben extruirse de la célula incluyen componentes de la superficie de la célula bacteriana (p. Ej., Polisacáridos capsulares, lipopolisacáridos y ácido teicoico ), proteínas involucradas en la patogénesis bacteriana (p. Ej. , Hemólisis , proteína de unión al hemo y alcalina proteasa ), hemo, enzimas hidrolíticas , proteínas de la capa S, factores de competencia, toxinas , antibióticos , bacteriocinas , antibióticos peptídicos , fármacos y sideróforos. ^[15]También juegan un papel importante en las vías biosintéticas, incluida la biosíntesis de polisacáridos extracelulares ^[16] y la biogénesis del citocromo . ^[17]

Eucariota

Aunque la mayoría de los transportadores ABC eucariotas son efluyentes, algunos no están directamente involucrados en el transporte de sustratos. En el regulador transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ) y en el receptor de sulfonilurea (SUR), la hidrólisis de ATP se asocia con la regulación de la apertura y cierre de los canales iónicos transportados por la propia proteína ABC u otras proteínas. ^[5]

Los transportadores ABC humanos están involucrados en varias enfermedades que surgen de polimorfismos en los genes ABC y rara vez se deben a la pérdida completa de la función de proteínas ABC individuales. ^[18] Tales enfermedades incluyen mendelianos enfermedades y trastornos genéticos complejos, tales como la fibrosis quística, la adrenoleucodistrofia , la enfermedad de Stargardt , enfermedad de Tangier , deficiencias inmunitarias, progresivo intraheptic familial colestasis , síndrome de Dubin-Johnson , Seudoxantoma elástico , persistente hipoglucemia hiperinsulinémica de la infancia debido a adenomatosa focal hiperplasia , ligada al cromosoma Xsideroblastosis y anemia , degeneración macular relacionada con la edad , hipoapoproteinemia familiar, retinitis pigmentosa, distrofia de bastones cónicos y otros. ^[5] La familia humana ABCB (MDR / TAP) es responsable de la resistencia a múltiples fármacos (MDR) contra una variedad de fármacos estructuralmente no relacionados. La glicoproteína P ABCB1 o MDR1 también participa en otros procesos biológicos para los que el transporte de lípidos es la función principal. Se encuentra que media la secreción del esteroide aldosterona por las glándulas suprarrenales, y su inhibición bloqueó la migración de las células inmunes dendríticas , ^[19] posiblemente relacionada con el transporte hacia afuera del lípido.factor activador de plaquetas (PAF). También se ha informado que ABCB1 media el transporte de cortisol y dexametasona , pero no de progesterona en células transfectadas con ABCB1. MDR1 también puede transportar colesterol , análogos de cadena corta y cadena larga de fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), esfingomielina (SM) y glucosilceramida.(GlcCer). El transporte multiespecífico de diversos lípidos endógenos a través del transportador MDR1 puede afectar posiblemente a la distribución transbicapa de los lípidos, en particular de las especies que normalmente predominan en la valva de la membrana plasmática interna, como la PS y la PE. ^[18]

Más recientemente, se ha demostrado que existen transportadores ABC dentro de la placenta , lo que indica que podrían desempeñar un papel protector para el feto en desarrollo contra los xenobióticos . ^[20]

Estructura

Estructura de un importador ABC: BtuCD con proteína de unión ( PDB : 2qi9 )

Estructura de un exportador ABC: Sav1866 con nucleótido unido ( PDB : 2onj )

Todas las proteínas de transporte ABC comparten una organización estructural que consta de cuatro dominios centrales ^[21] . Estos dominios constan de dos dominios transmembrana (T) y dos dominios citosólicos (A). Los dos dominios T alternan entre una orientación hacia adentro y hacia afuera, y la alternancia es impulsada por la hidrólisis de trifosfato de adenosina o ATP . El ATP se une a las subunidades A y luego se hidroliza para impulsar la alternancia, pero se desconoce el proceso exacto por el cual esto sucede. Los cuatro dominios pueden estar presentes en cuatro polipéptidos separados , que se encuentran principalmente en bacterias, o presentes en uno o dos polipéptidos de múltiples dominios . ^[10]Cuando los polipéptidos son un dominio, pueden denominarse dominio completo, y cuando son dos dominios múltiples, pueden denominarse semidominio. ^[9] Los dominios T están formados cada uno por típicamente 10 hélices alfa que atraviesan la membrana, a través de las cuales la sustancia transportada puede atravesar la membrana plasmática . Además, la estructura de los dominios T determina la especificidad de cada proteína ABC. En la conformación que mira hacia adentro, el sitio de unión en el dominio A está abierto directamente a las soluciones acuosas circundantes. Esto permite que las moléculas hidrófilas ingresen al sitio de unión directamente desde la valva interna de la bicapa de fosfolípidos.. Además, se puede acceder a un espacio en la proteína directamente desde el núcleo hidrófobo de la valva interna de la bicapa de la membrana. Esto permite que las moléculas hidrófobas entren en el sitio de unión directamente desde la valva interna de la bicapa de fosfolípidos . Después de que el ATP se mueva a la conformación que mira hacia afuera, las moléculas se liberan del sitio de unión y se dejan escapar al interior de la valva exoplasmática o directamente al medio extracelular . ^[10]

La característica común de todos los transportadores ABC es que constan de dos dominios distintos, el dominio transmembrana (TMD) y el dominio de unión a nucleótidos (NBD) . El TMD, también conocido como dominio que atraviesa la membrana (MSD) o dominio de membrana integral (IM), consta de hélices alfa , incrustadas en la bicapa de la membrana. Reconoce una variedad de sustratos y sufre cambios conformacionales para transportar el sustrato a través de la membrana. La secuencia y arquitectura de los TMD es variable, lo que refleja la diversidad química de los sustratos que pueden translocarse. El dominio del casete de unión a ATP o NBD (ABC), por otro lado, está ubicado en el citoplasma y tiene una secuencia altamente conservada. El NBD es el sitio para la unión de ATP. ^[22]En la mayoría de los exportadores, el dominio transmembrana N-terminal y los dominios ABC C-terminal se fusionan como una sola cadena polipeptídica, organizada como TMD-NBD-TMD-NBD. Un ejemplo es el exportador de hemolisina de E. coli HlyB. Los importadores tienen una organización invertida, es decir, NBD-TMD-NBD-TMD, donde el dominio ABC es N-terminal mientras que el TMD es C-terminal, como en la proteína MacB de E. coli responsable de la resistencia a macrólidos . ^{[4] [5]}

La arquitectura estructural de los transportadores ABC consta como mínimo de dos TMD y dos NBD. Cuatro cadenas polipeptídicas individuales, incluidas dos subunidades TMD y dos NBD, pueden combinarse para formar un transportador completo , como en el importador de E. coli BtuCD ^{[23] [24]} involucrado en la absorción de vitamina B 12 . La mayoría de los exportadores, como el exportador de múltiples fármacos Sav1866 ^[25] de Staphylococcus aureus , están formados por un homodímero que consta de dos medios transportadores o monómeros.de un TMD fusionado a un dominio de unión a nucleótidos (NBD). A menudo se requiere un transportador completo para obtener funcionalidad. Algunos transportadores ABC tienen elementos adicionales que contribuyen a la función reguladora de esta clase de proteínas. En particular, los importadores tienen una proteína de unión de alta afinidad (BP) que se asocia específicamente con el sustrato en el periplasma para la entrega al transportador ABC apropiado. Los exportadores no tienen la proteína de unión, pero tienen un dominio intracelular (ICD) que une las hélices que atraviesan la membrana y el dominio ABC. Se cree que el ICD es responsable de la comunicación entre el TMD y el NBD. ^[22]

Dominio transmembrana (TMD)

La mayoría de los transportadores tienen dominios transmembrana que consisten en un total de 12 hélices α con 6 hélices α por monómero. Dado que los TMD son estructuralmente diversos, algunos transportadores tienen un número variable de hélices (entre seis y once). Los dominios de MT se clasifican en tres conjuntos distintos de pliegues: importador ABC tipo I , importador ABC tipo II y pliegues exportador ABC . La clasificación de los pliegues importadores se basa en una caracterización detallada de las secuencias. ^[22]

El pliegue del importador ABC de tipo I se observó originalmente en la subunidad ModB TM del transportador de molibdato . ^[26] Este pliegue diagnóstico también se puede encontrar en las subunidades MalF y MalG TM de MalFGK ₂ ^[27] y el transportador Met MetI. ^[28] En el transportador MetI, un conjunto mínimo de 5 hélices transmembrana constituyen este pliegue, mientras que una hélice adicional está presente tanto para ModB como para MalG. La organización común del pliegue es la topología "arriba-abajo" de las hélices TM2-5 que recubre la vía de translocación y la hélice TM1 envuelta alrededor de la superficie exterior que mira hacia la membrana y contacta con las otras hélices TM.

El pliegue importador ABC tipo II se observa en el dominio de hélice de veinte TM de BtuCD ^[23] y en Hi1471, ^[29] un transportador homólogo de Haemophilus influenzae. En BtuCD, el empaquetamiento de las hélices es complejo. El patrón notable es que la hélice TM2 se coloca a través del centro de la subunidad donde está rodeada en estrecha proximidad por las otras hélices. Mientras tanto, las hélices TM5 y TM10 se colocan en la interfaz TMD. La región que atraviesa la membrana de los exportadores ABC está organizada en dos "alas" que están compuestas por las hélices TM1 y TM2 de una subunidad y TM3-6 de la otra, en una disposición de dominio intercambiado. Un patrón prominente es que las hélices TM1-3 están relacionadas con TM4-6 por una rotación aproximadamente doble alrededor de un eje en el plano de la membrana. ^[22]

El pliegue exportador se observa originalmente en la estructura Sav1866. Contiene 12 hélices TM, 6 por monómero. ^[22]

Dominio de unión a nucleótidos (NBD)

Estructura del NBD de los transportadores ABC con nucleótido unido ( PDB : 2onj ). La representación lineal de la secuencia de proteínas anterior muestra las posiciones relativas de los motivos de aminoácidos conservados en la estructura (los colores coinciden con la estructura 3D)

El dominio ABC consta de dos dominios, el dominio central catalítico similar a las ATPasas motoras similares a RecA y un subdominio de hélice α más pequeño y estructuralmente diverso que es exclusivo de los transportadores ABC. El dominio más grande generalmente consta de dos hojas β y seis hélices α, donde el motivo catalítico Walker A (GXXGXGKS / T donde X es cualquier aminoácido) o el motivo P-loop y Walker B (ΦΦΦΦD, de los cuales Φ es un residuo hidrofóbico ) está situado. El dominio helicoidal consta de tres o cuatro hélices y el motivo de firma ABC , también conocido como motivo LSGGQ, péptido enlazador o motivo C. El dominio ABC también tiene un residuo de glutamina que reside en un bucle flexible llamado bucle Q , tapa o interruptor de γ-fosfato, que conecta el TMD y el ABC. Se presume que el bucle Q está implicado en la interacción del NBD y el TMD, particularmente en el acoplamiento de la hidrólisis de nucleótidos a los cambios conformacionales del TMD durante la translocación del sustrato. El motivo H o región de cambio contiene un residuo de histidina altamente conservado que también es importante en la interacción del dominio ABC con ATP. El nombre casete de unión a ATP se deriva de la disposición diagnóstica de los pliegues o motivos de esta clase de proteínas tras la formación del sándwich de ATP y la hidrólisis de ATP. ^{[4] [15][22]}

Unión e hidrólisis de ATP

La formación de dímeros de los dos dominios ABC de los transportadores requiere la unión de ATP. ^[30] En general, se observa que el estado unido a ATP está asociado con la interfaz más extensa entre los dominios ABC, mientras que las estructuras de los transportadores libres de nucleótidos exhiben conformaciones con mayores separaciones entre los dominios ABC. ^[22] Se han notificado estructuras del estado unido a ATP de NBD aislados para importadores, incluidos HisP, ^[31] GlcV, ^[32] MJ1267, ^[33] E. coli MalK (EcMalK), ^[34] T. litoralis MalK ( TlMalK), ^[35] y exportadores como TAP, ^[36] HlyB, ^[37] MJ0796, ^[38][39] Sav1866, ^[25] y MsbA. ^[40] En estos transportadores, ATP está ligado al dominio ABC. Se colocan dos moléculas de ATP en la interfaz del dímero, intercaladas entre el motivo Walker A de una subunidad y el motivo LSGGQ de la otra. ^[22] Esto se observó por primera vez en Rad50 ^[41] y se informó en estructuras de MJ0796, la subunidad NBD del transportador LolD de Methanococcus jannaschii ^[39] y EcMalK de un transportador de maltosa. ^[34] Estas estructuras también fueron consistentes con los resultados de estudios bioquímicos que revelaron que el ATP está en estrecho contacto con los residuos en el bucle P y el motivo LSGGQ durante la catálisis . ^[42]

Se requiere la unión de nucleótidos para asegurar la integridad electrostática y / o estructural del sitio activo y contribuir a la formación de un dímero NBD activo. ^{[43] La} unión de ATP se estabiliza mediante las siguientes interacciones: (1) interacción de apilamiento de anillos de un residuo aromático conservado que precede al motivo Walker A y el anillo de adenosina de ATP, ^{[44] [45]} (2) enlaces de hidrógeno entre un residuo de lisina conservado en el motivo Walker A y los átomos de oxígeno de los fosfatos β y γ del ATP y la coordinación de estos fosfatos y algunos residuos en el motivo Walker A con ion Mg ²⁺ , ^{[32] [36]} y ( 3) coordinación de γ-fosfato con cadena lateral de serina y columna vertebralgrupos amida de residuos de glicina en el motivo LSGGQ. ^[46] Además, un residuo que sugiere el estrecho acoplamiento de la unión de ATP y la dimerización, es la histidina conservada en el bucle H. Esta histidina contacta residuos a través de la interfaz del dímero en el motivo Walker A y el bucle D, una secuencia conservada que sigue al motivo Walker B. ^{[34] [39] [41] [47]}

La hidrólisis enzimática del ATP requiere la unión adecuada de los fosfatos y el posicionamiento del γ-fosfato al agua atacante. ^[22] En el sitio de unión de nucleótidos, los átomos de oxígeno de los fosfatos β y γ del ATP se estabilizan mediante residuos en el motivo Walker A ^{[48] [49]} y se coordinan con Mg ²⁺ . ^[22] Este ion Mg ²⁺ también se coordina con el residuo de aspartato terminal en el motivo Walker B a través del H ₂ O atacante . ^{[32] [33] [38]} Una base general, que puede ser el residuo de glutamato adyacente al Walker. Motivo B, ^{[30] [39] [45]} La glutamina en el bucle Q, ^{[29] [35] [39]} o una histidina en la región de cambio que forma un enlace de hidrógeno con el γ-fosfato de ATP, cataliza la velocidad de hidrólisis de ATP al promover el ataque de H ₂ O. ^{[34] [35] [39] [47]} El mecanismo molecular preciso de la hidrólisis del ATP sigue siendo controvertido. ^[4]

Mecanismo de transporte

Los transportadores ABC son transportadores activos , es decir, utilizan energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) para trasladar sustratos a través de las membranas celulares. Estas proteínas aprovechan la energía de la unión y / o hidrólisis de ATP para impulsar cambios conformacionales en el dominio transmembrana (TMD) y, en consecuencia, transportar moléculas. ^{[50] Los} importadores y exportadores de ABC tienen un mecanismo común para transportar sustratos. Son similares en sus estructuras. El modelo que describe los cambios conformacionales asociados con la unión del sustrato es el modelo de acceso alterno . En este modelo, el sitio de unión del sustrato alterna entre las conformaciones orientadas hacia afuera y hacia adentro.. Las afinidades de unión relativas de las dos conformaciones por el sustrato determinan en gran medida la dirección neta de transporte. Para los importadores, dado que la translocación se dirige desde el periplasma al citoplasma, la conformación que mira hacia afuera tiene una mayor afinidad de unión por el sustrato. En contraste, la afinidad de unión al sustrato en los exportadores es mayor en la conformación orientada hacia adentro. ^[22] Un modelo que describe los cambios conformacionales en el dominio de unión a nucleótidos (NBD) como resultado de la unión e hidrólisis de ATP es el modelo de cambio de ATP . Este modelo presenta dos conformaciones principales de los NBD: la formación de un dímero cerrado al unirse a dos moléculas de ATP y la disociación a un dímero abierto facilitada por la hidrólisis de ATP y la liberación de inorgánicos.fosfato (P _i ) y difosfato de adenosina (ADP). El cambio entre las conformaciones dímeras abiertas y cerradas induce cambios conformacionales en el TMD que dan como resultado la translocación del sustrato. ^[51]

El mecanismo general para el ciclo de transporte de los transportadores ABC no se ha dilucidado por completo, pero se han acumulado datos estructurales y bioquímicos sustanciales para respaldar un modelo en el que la unión y la hidrólisis de ATP se acoplan a cambios conformacionales en el transportador. El estado de reposo de todos los transportadores ABC tiene los NBD en una configuración de dímero abierto, con baja afinidad por el ATP. Esta conformación abierta posee una cámara accesible al interior del transportador. El ciclo de transporte se inicia mediante la unión del sustrato al sitio de alta afinidad en los TMD, lo que induce cambios conformacionales en los NBD y mejora la unión de ATP. Dos moléculas de ATP se unen, de forma cooperativa, para formar la configuración de dímero cerrado. El dímero de NBD cerrado induce un cambio conformacional en los TMD de modo que el TMD se abre,formando una cámara con una abertura opuesta a la del estado inicial. La afinidad del sustrato por el TMD se reduce, liberando así el sustrato. Sigue la hidrólisis de ATP y luego la liberación secuencial de P_iy luego ADP restaura el transportador a su configuración basal. Aunque se ha sugerido un mecanismo común, todavía se debate el orden de unión del sustrato, unión e hidrólisis de nucleótidos y cambios conformacionales, así como las interacciones entre los dominios. ^{[4] [15] [18] [22] [40] [43] [50] [51] [52] [53] [54]}

Varios grupos que estudian los transportadores ABC tienen diferentes supuestos sobre la fuerza impulsora de la función del transportador. Generalmente se asume que la hidrólisis de ATP proporciona la principal entrada de energía o "carrera de potencia" para el transporte y que los NBD operan alternativamente y posiblemente están involucrados en diferentes etapas del ciclo de transporte. ^[55] Sin embargo, datos estructurales y bioquímicos recientes muestran que la unión de ATP, en lugar de la hidrólisis de ATP, proporciona el "golpe de potencia". ^[56]También puede ser que, dado que la unión de ATP desencadena la dimerización de NBD, la formación del dímero puede representar el "golpe de potencia". Además, algunos transportadores tienen NBD que no tienen capacidades similares para unirse e hidrolizar ATP y que la interfaz del dímero NBD consta de dos bolsas de unión de ATP sugiere una función concurrente de los dos NBD en el ciclo de transporte. ^[51]

Se informó de alguna evidencia para mostrar que la unión de ATP es de hecho el golpe de potencia del ciclo de transporte. ^[51] Se ha demostrado que la unión de ATP induce cambios en las propiedades de unión al sustrato de los TMD. La afinidad de los transportadores ABC por los sustratos ha sido difícil de medir directamente, y las mediciones indirectas, por ejemplo, mediante la estimulación de la actividad de la ATPasa, a menudo reflejan otros pasos limitantes de la velocidad. Recientemente, la medición directa de la unión de vinblastina a la permeasa -glicoproteína ( P-glicoproteína ) en presencia de análogos de ATP no hidrolizables, por ejemplo, 5'-adenilil-β-γ-imidodifosfato (AMP-PNP), mostró que la unión de ATP, en ausencia de hidrólisis, es suficiente para reducir la afinidad de unión al sustrato. ^[57]Además, la unión de ATP induce cambios conformacionales sustanciales en los TMD. Los estudios espectroscópicos , de accesibilidad a proteasas y de entrecruzamiento han demostrado que la unión de ATP a los NBD induce cambios conformacionales en la proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP1), ^[58] HisPMQ, ^[59] LmrA, ^[60] y Pgp. ^[61] Las estructuras cristalinas bidimensionales de Pgp unida a AMP-PNP mostraron que el cambio conformacional principal durante el ciclo de transporte se produce con la unión de ATP y que la hidrólisis de ATP subsiguiente introduce cambios más limitados. ^[62]La rotación y la inclinación de las hélices α transmembrana pueden contribuir a estos cambios conformacionales. Otros estudios se han centrado en confirmar que la unión de ATP induce la formación de dímeros cerrados de NBD. Los estudios bioquímicos de los complejos de transporte intactos sugieren que los cambios conformacionales en los NBD son relativamente pequeños. En ausencia de ATP, los NBD pueden ser relativamente flexibles, pero no implican una reorientación importante de los NBD con respecto a los otros dominios. La unión de ATP induce una rotación corporal rígida de los dos subdominios ABC entre sí, lo que permite la alineación adecuada del nucleótido en el sitio activo y la interacción con los motivos designados. Existe una fuerte evidencia bioquímica de que la unión de dos moléculas de ATP puede ser cooperativa, es decir,El ATP debe unirse a los dos bolsillos del sitio activo antes de que los NBD puedan dimerizarse y formar la conformación cerrada catalíticamente activa.^[51]

Importadores ABC

La mayoría de los transportadores ABC que median en la absorción de nutrientes y otras moléculas en las bacterias dependen de una proteína de unión a soluto (BP) de alta afinidad. Las BP son proteínas solubles ubicadas en el espacio periplásmico entre las membranas interna y externa de las bacterias gramnegativas . Los microorganismos grampositivos carecen de periplasma , por lo que su proteína de unión suele ser una lipoproteína unida a la cara externa de la membrana celular . Algunas bacterias grampositivas tienen BP fusionadas al dominio transmembrana del propio transportador. ^[4] La primera estructura cristalina de rayos X exitosa de un importador ABC intacto es el transportador de molibdeno (ModBC-A) deArchaeoglobus fulgidus . ^[26] Estructuras de resolución atómica de otros tres importadores bacterianos, E. coli BtuCD, ^[23] transportador de maltosa de E. coli (MalFGK ₂ -E), ^[27] y el supuesto transportador de quelatos metálicos de Haemophilus influenzae , HI1470 / 1 , ^[29]también se han determinado. Las estructuras proporcionaron imágenes detalladas de la interacción de los dominios transmembrana y ABC, así como revelaron dos conformaciones diferentes con una abertura en dos direcciones opuestas. Otra característica común de los importadores es que cada NBD está unido a un TMD principalmente a través de una hélice citoplasmática corta del TMD, la "hélice de acoplamiento". Esta porción del bucle EAA se acopla en una hendidura superficial formada entre los subdominios ABC helicoidales y similares a RecA y se encuentra aproximadamente paralela a la bicapa de la membrana. ^[53]

Grandes importadores ABC

BtuCD y HI1470 / 1 están clasificados como grandes importadores ABC (Tipo II). La subunidad transmembrana de la vitamina B ₁₂El importador, BtuCD, contiene 10 hélices TM y la unidad funcional consta de dos copias de cada dominio de unión a nucleótidos (NBD) y dominio transmembrana (TMD). El TMD y el NBD interactúan entre sí a través del bucle citoplásmico entre dos hélices TM y el bucle Q en el ABC. En ausencia de nucleótidos, los dos dominios ABC se pliegan y la interfaz del dímero está abierta. Una comparación de las estructuras con (BtuCDF) y sin la proteína de unión (BtuCD) revela que BtuCD tiene una abertura que mira al periplasma, mientras que en BtuCDF, la conformación que mira hacia afuera está cerrada a ambos lados de la membrana. Las estructuras de BtuCD y el homólogo de BtuCD, HI1470 / 1, representan dos estados conformacionales diferentes de un transportador ABC.La ruta de translocación predicha en BtuCD está abierta al periplasma y cerrada en el lado citoplasmático de la membrana, mientras que la de HI1470 / 1 mira en la dirección opuesta y se abre solo al citoplasma. La diferencia en las estructuras es un giro de 9 ° de una subunidad TM en relación con la otra.^{[4] [22] [53]}

Pequeños importadores ABC

Las estructuras de ModBC-A y MalFGK ₂ -E, que están en complejo con su proteína de unión, corresponden a pequeños importadores ABC (Tipo I). Los TMD de ModBC-A y MalFGK ₂-E tiene solo seis hélices por subunidad. El homodímero de ModBC-A está en una conformación en la que las subunidades TM (ModB) se orientan en forma de V invertida con una cavidad accesible al citoplasma. Las subunidades ABC (ModC), por otro lado, están dispuestas en una conformación abierta libre de nucleótidos, en la que el bucle P de una subunidad se enfrenta pero está separado del motivo LSGGQ de la otra. La proteína de unión ModA está en una conformación cerrada con el sustrato unido en una hendidura entre sus dos lóbulos y unido a los bucles extracelulares de ModB, donde el sustrato está sentado directamente encima de la entrada cerrada del transportador. La estructura _de MalFGK ₂ -E se asemeja al estado de transición catalíticapara la hidrólisis de ATP. Está en una conformación cerrada donde contiene dos moléculas de ATP, intercaladas entre los motivos Walker A y B de una subunidad y el motivo LSGGQ de la otra subunidad. La proteína de unión a maltosa (MBP o MalE) está acoplada en el lado periplásmico de las subunidades TM (MalF y MalG) y se puede encontrar una cavidad ocluida grande en la interfaz de MalF y MalG. La disposición de las hélices TM tiene una conformación cerrada hacia el citoplasma pero con una abertura que mira hacia afuera. La estructura sugiere la posibilidad de que MBP pueda estimular la actividad ATPasa del transportador al unirse. ^{[4] [22] [53]}

Mecanismo de transporte para importadores

Mecanismo de transporte propuesto para importadores ABC. Este modelo de acceso alterno se basó en las estructuras cristalinas de ModBC-A ^[26] y HI1470 / 1. ^[29]

El mecanismo de transporte de los importadores apoya el modelo de acceso alterno. El estado de reposo de los importadores es hacia adentro, donde la interfaz del dímero del dominio de unión a nucleótidos (NBD) se mantiene abierta por los TMD y mira hacia afuera pero ocluida del citoplasma. Tras el acoplamiento de la proteína de unión cargada con sustrato cerrada hacia el lado periplásmico de los dominios transmembrana, el ATP se une y el dímero NBD se cierra. Esto cambia el estado de reposo del transportador a una conformación que mira hacia afuera, en la que los TMD se han reorientado para recibir el sustrato de la proteína de unión. Después de la hidrólisis de ATP, el dímero NBD se abre y el sustrato se libera en el citoplasma. Liberación de ADP y P _idevuelve el transportador a su estado de reposo. La única inconsistencia de este mecanismo con el modelo de cambio de ATP es que la conformación en su estado libre de nucleótidos en reposo es diferente de la conformación que mira hacia afuera esperada. Aunque ese es el caso, el punto clave es que el NBD no se dimeriza a menos que el ATP y la proteína de unión estén unidos al transportador. ^{[4] [15] [22] [51] [53]}

Exportadores ABC

Los exportadores procariotas ABC son abundantes y tienen homólogos cercanos en eucariotas. Esta clase de transportadores se estudia en función del tipo de sustrato que se transporta. Una clase está involucrada en la exportación de proteínas (p. Ej. , Toxinas , enzimas hidrolíticas , proteínas de la capa S, lantibióticos , bacteriocinas y factores de competencia) y la otra en la salida del fármaco. Los transportadores ABC han ganado una gran atención porque contribuyen a la resistencia de las células a los antibióticos y agentes anticancerígenos al bombear medicamentos fuera de las células. ^{[1] [63] [4]} Un mecanismo común es la sobreexpresión de exportadores ABC como la glicoproteína P(P-gp / ABCB1), múltiples fármacos proteína asociada a la resistencia 1 ( MRP1 / ABCC1 ), y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP / ABCG2) en células de cáncer que limitan la exposición a medicamentos contra el cáncer. ^[64]

En los organismos gramnegativos, los transportadores ABC median la secreción de sustratos proteicos a través de las membranas interna y externa simultáneamente sin pasar por el periplasma. Este tipo de secreción se conoce como secreción de tipo I , que involucra tres componentes que funcionan en conjunto: un exportador ABC , una proteína de fusión de membrana (MFP) y un factor de membrana externa (OMF) . Un ejemplo es la secreción de hemolisina (HlyA) de E. coli donde el transportador ABC de la membrana interna HlyB interactúa con una proteína de fusión de la membrana interna HlyD y un facilitador de la membrana externa TolC. TolC permite que la hemolisina se transporte a través de las dos membranas, sin pasar por el periplasma.^{[1] [63] [15]}

La resistencia bacteriana a los medicamentos se ha convertido en un problema de salud cada vez más importante. Uno de los mecanismos de resistencia a los fármacos está asociado con un aumento en la salida de antibióticos de la célula bacteriana. La resistencia al fármaco asociada con la salida del fármaco, mediada por la glicoproteína P , se informó originalmente en células de mamíferos. En bacterias, Levy y sus colegas presentaron la primera evidencia de que la resistencia a los antibióticos fue causada por la salida activa de un fármaco. ^[65] La glicoproteína P es la bomba de eflujo mejor estudiada y, como tal, ha ofrecido importantes conocimientos sobre el mecanismo de las bombas bacterianas. ^[4] Aunque algunos exportadores transportan un tipo específico de sustrato, la mayoría de los transportadores extruyen una clase diversa de fármacos con estructura variable. ^[18] Estos transportadores se denominan comúnmente transportadores ABC resistentes a múltiples fármacos (MDR) y, en ocasiones, se denominan "aspiradoras hidrófobas". ^[54]

Glicoproteína P ABCB1 / MDR1 humana

Artículo principal: glicoproteína P

La glicoproteína P (3.A.1.201.1) es una proteína bien estudiada asociada con la resistencia a múltiples fármacos. Pertenece a la familia ABCB humana (MDR / TAP) y también se conoce como ABCB1 o MDR1 Pgp . MDR1 consta de un monómero funcional con dos dominios transmembrana (TMD) y dos dominios de unión a nucleótidos (NBD). Esta proteína puede transportar principalmente sustratos catiónicos o eléctricamente neutros, así como un amplio espectro de sustratos anfifílicos. La estructura del monómero ABCB1 de tamaño completo se obtuvo en presencia y ausencia de nucleótidos mediante criocristalografía electrónica.. Sin el nucleótido, los TMD son aproximadamente paralelos y forman un barril que rodea un poro central, con la abertura mirando hacia el lado extracelular de la membrana y cerrada en la cara intracelular. En presencia del análogo de ATP no hidrolizable, AMP-PNP, los TMD tienen una reorganización sustancial con tres dominios claramente segregados. Un poro central, que está encerrado entre los TMD, está ligeramente abierto hacia la cara intracelular con un espacio entre dos dominios que permite el acceso del sustrato desde la fase lipídica. El reempaquetado sustancial y la posible rotación de las hélices de TM tras la unión de nucleótidos sugiere un modelo de rotación de hélice para el mecanismo de transporte. ^[18]

Transportadores de plantas

El genoma de la planta modelo Arabidopsis thaliana es capaz de codificar 120 proteínas ABC en comparación con 50-70 proteínas ABC que están codificadas por el genoma humano y las moscas de la fruta ( Drosophila melanogaster ). Las proteínas ABC vegetales se clasifican en 13 subfamilias en función del tamaño (completo, medio o cuarto), orientación y similitud general de la secuencia de aminoácidos. ^{[66] Los} homólogos resistentes a múltiples fármacos (MDR), también conocidos como glicoproteínas P, representan la subfamilia más grande en plantas con 22 miembros y la segunda subfamilia ABC más grande en general. La subfamilia B de transportadores ABC de plantas (ABCB) se caracteriza por su localización en la membrana plasmática. ^[67] Los transportadores vegetales ABCB se caracterizan por expresarlos heterólogamente enEscherichia coli , Saccharomyces cerevisiae , Schizosaccharomyces pombe (levadura de fisión) y células HeLa para determinar la especificidad del sustrato. Los transportadores vegetales ABCB han demostrado transportar la fitohormona ácido indol-3-acético (IAA), ^[68] también conocido como auxina , el regulador esencial para el crecimiento y desarrollo de las plantas. ^{[69] [70]} El transporte polar direccional de auxina media las respuestas ambientales de las plantas a través de procesos como el fototropismo y el gravitropismo. ^[71] Dos de los transportadores de auxinas mejor estudiados, ABCB1 y ABCB19, se han caracterizado como exportadores primarios de auxinas ^[69]Otros transportadores ABCB como ABCB4 participan tanto en la exportación como en la importación de auxina ^[69] A concentraciones bajas de auxina intracelular, ABCB4 importa auxina hasta que alcanza un cierto umbral que luego invierte la función para exportar únicamente auxina. ^{[69] [72]}

Sav1866

La primera estructura de alta resolución notificada para un exportador ABC fue la de Sav1866 (3.A.1.106.2) de Staphylococcus aureus . ^{[18] [73]} Sav1866 es un homólogo de los transportadores ABC de múltiples fármacos. Muestra una similitud de secuencia significativa con los transportadores ABC humanos de la subfamilia B que incluye MDR1 y TAP1 / TAP2. Se sabe que la actividad ATPasa de Sav1866 es estimulada por fármacos contra el cáncer como la doxorrubicina , la vinblastina y otros, ^[74]lo que sugiere una especificidad de sustrato similar a la glicoproteína P y, por lo tanto, un posible mecanismo común de translocación de sustrato. Sav1866 es un homodímero de medios transportadores, y cada subunidad contiene un TMD N-terminal con seis hélices y un NBD C-terminal. Los NBD son similares en estructura a los de otros transportadores ABC, en los que los dos sitios de unión de ATP se forman en la interfaz del dímero entre el motivo Walker A de un NBD y el motivo LSGGQ del otro. La estructura unida a ADP de Sav1866 muestra los NBD en un dímero cerrado y las hélices TM se dividen en dos "alas" orientadas hacia el periplasma, formando la conformación que mira hacia afuera. Cada ala consta de hélices TM1-2 de una subunidad y TM3-6 de la otra subunidad.Contiene bucles intracelulares largos (ICL o ICD) que conectan los TMD que se extienden más allá de la bicapa lipídica hacia el citoplasma e interactúan con el 8 = D. Mientras que los importadores contienen una hélice de acoplamiento corta que contacta con un solo NBD, Sav1866 tiene dos hélices de acoplamiento intracelulares, una (ICL1) que contacta con los NBD de ambas subunidades y la otra (ICL2) interactúa solo con la subunidad NBD opuesta.^{[22] [25] [53]}

MsbA

MsbA (3.A.1.106.1) es un transportador ABC multirresistente (MDR) y posiblemente una flipasa lipídica . Es una ATPasa que transporta el lípido A , la fracción hidrófoba del lipopolisacárido (LPS), un sacarolípido a base de glucosamina que constituye la monocapa externa de las membranas externas de la mayoría de las bacterias gramnegativas. El lípido A es una endotoxina y, por lo tanto, la pérdida de MsbA de la membrana celular o las mutaciones que interrumpen el transporte dan como resultado la acumulación de lípido A en la membrana celular interna que da como resultado la muerte celular. Es un homólogo bacteriano cercano de la glicoproteína P (Pgp) por homología de secuencia de proteínas y tiene especificidades de sustrato superpuestas con el transportador MDR-ABC LmrA deLactococcus lactis . ^[75] MsbA de E. coli es 36% idéntico al NH ₂-mita terminal de MDR1 humano, lo que sugiere un mecanismo común para el transporte de sustratos anfifáticos e hidrófobos. El gen MsbA codifica un medio transportador que contiene un dominio transmembrana (TMD) fusionado con un dominio de unión a nucleótidos (NBD). Está ensamblado como un homodímero con una masa molecular total de 129,2 kD. MsbA contiene 6 TMD en el lado periplásmico, un NBD ubicado en el lado citoplásmico de la membrana celular y un dominio intracelular (ICD), que une el TMD y el NBD. Esta hélice conservada que se extiende desde los segmentos de TMD hacia el sitio activo del NBD o cerca del mismo es en gran parte responsable de la diafonía entre TMD y NBD. En particular, ICD1 sirve como un pivote conservado alrededor del cual el NBD puede rotar, lo que permite que el NBD se disocie y se dimerice durante la unión y la hidrólisis de ATP. ^{[4] [15][18] [22] [43] [53] [54] [76]}

Estructuras de MsbA que representan los tres estados conformacionales: apo abierta ( PDB : 3b5w ), apo cerrada ( PDB : 3b5x ) y unida a nucleótidos ( PDB : 3b60 )

Las estructuras de rayos X previamente publicadas (y ahora retractadas) de MsbA eran inconsistentes con el homólogo bacteriano Sav1866. ^{[77] [78]} Las estructuras fueron reexaminadas y se encontró que tenían un error en la asignación de la mano que resultó en modelos incorrectos de MsbA. Recientemente, se han rectificado los errores y se han informado nuevas estructuras. ^[40] El estado de reposo de E. coli MsbA exhibe una forma de "V" invertida con una cámara accesible al interior del transportador que sugiere una conformación abierta que mira hacia adentro.. Los contactos del dímero se concentran entre los bucles extracelulares y, mientras que los NBD están separados por ≈50 Å, las subunidades se enfrentan entre sí. La distancia entre los residuos en el sitio de la interfaz del dímero se ha verificado mediante experimentos de reticulación ^[79] y estudios de espectroscopia EPR . ^[80] La cámara relativamente grande le permite acomodar grandes grupos de cabezas como el presente en el lípido A. Se requieren cambios conformacionales significativos para mover los grandes grupos de cabezas de azúcar a través de la membrana. La diferencia entre las dos estructuras libres de nucleótidos (apo) es el pivote de 30 ° de las hélices TM4 / TM5 en relación con las hélices TM3 / TM6. En el estado de apo cerrado (de V. choleraeMsbA), los NBD están alineados y, aunque más cercanos, no han formado un sándwich de ATP, y los bucles P de los monómeros opuestos se colocan uno al lado del otro. En comparación con la conformación abierta, la interfaz dímera de los TMD en la conformación cerrada que mira hacia adentro tiene contactos extensos. Para ambas conformaciones de apo de MsbA, la abertura de la cámara está orientada hacia adentro. La estructura de MsbA-AMP-PNP (5'-adenilil-β-γ-imidodifosfato), obtenido de S. typhimurium , es similar a Sav1866. Los NBD en esta conformación orientada hacia afuera unida a nucleótidos, se unen para formar un sándwich de dímero de ATP canónico, es decir, el nucleótido está situado entre el bucle P y el motivo LSGGQ. La transición conformacional de MsbA-closed-apo a MsbA-AMP-PNP implica dos pasos, que probablemente estén concertados: un pivote de ≈10 ° de las hélices TM4 / TM5 hacia TM3 / TM6, acercando los NBD pero no alineados seguido de inclinación de las hélices TM4 / TM5 ≈20 ° fuera del plano. El movimiento de torsión da como resultado la separación de las hélices TM3 / TM6 de TM1 / TM2, lo que lleva a un cambio de una conformación que mira hacia adentro a una que mira hacia afuera. Por tanto, los cambios tanto en la orientación como en el espaciado de los NBD reorganizan drásticamente el empaquetamiento de las hélices transmembrana y cambian eficazmente el acceso a la cámara desde la valva interior al exterior de la membrana. ^[40]Las estructuras determinadas para MsbA son la base del modelo de transporte basculante. ^[18] Las estructuras descritas también destacan la naturaleza dinámica de los exportadores ABC, como también lo sugieren los estudios de fluorescencia y EPR. ^{[53] [80] [81]} Un trabajo reciente ha dado como resultado el descubrimiento de inhibidores de MsbA. ^{[82] [83]}

Mecanismo de transporte para exportadores

Mecanismo de transporte propuesto para exportadores ABC. Este modelo se basó en estudios estructurales y bioquímicos sobre MsbA.

Los exportadores ABC tienen un mecanismo de transporte que es consistente tanto con el modelo de acceso alterno como con el modelo de conmutador ATP. En los estados apo de los exportadores, la conformación está orientada hacia adentro y los TMD y NBD están relativamente separados para adaptarse a sustratos anfifílicos o hidrofóbicos. Para MsbA, en particular, el tamaño de la cámara es lo suficientemente grande para acomodar los grupos de azúcar de los lipopolisacáridos (LPS). Como han sugerido varios grupos, la unión del sustrato inicia el ciclo de transporte. El "golpe de potencia", es decir, la unión de ATP que induce la dimerización de NBD y la formación del sándwich de ATP, impulsa los cambios conformacionales en los TMD. En MsbA, los grupos de cabeza de azúcar son secuestrados dentro de la cámara durante el "golpe de potencia".La cavidad está revestida con residuos cargados y polares que probablemente estén solvatados creando un entorno energéticamente desfavorable para sustratos hidrófobos y energéticamente favorable para restos polares en compuestos anfifílicos o grupos de azúcar de LPS. Dado que el lípido no puede ser estable durante mucho tiempo en el entorno de la cámara, el lípido A y otras moléculas hidrófobas pueden "voltearse" a una posición energéticamente más favorable dentro de la valva de la membrana externa. El "volteo" también puede ser impulsado por el cizallamiento del cuerpo rígido de los TMD mientras que las colas hidrófobas del LPS se arrastran a través de la bicapa lipídica. El reempaquetado de las hélices cambia la conformación a un estado orientado hacia afuera. La hidrólisis de ATP puede ensanchar la abertura periplásmica y empujar el sustrato hacia la valva exterior de la bicapa lipídica.Hidrólisis de la segunda molécula de ATP y liberación de P_i separa los NBD seguido de la restauración del estado de reposo, abriendo la cámara hacia el citoplasma para otro ciclo. ^{[40] [43] [51] [54] [77] [78] [80] [84]}

Papel en la resistencia a múltiples fármacos

Se sabe que los transportadores ABC desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la resistencia a múltiples fármacos (MDR). En la MDR, los pacientes que están tomando medicamentos eventualmente desarrollan resistencia no solo al medicamento que están tomando, sino también a varios tipos diferentes de medicamentos. Esto es causado por varios factores, uno de los cuales es una mayor expulsión del fármaco de la célula por los transportadores ABC. Por ejemplo, la proteína ABCB1 ( glicoproteína P) funciona en el bombeo de fármacos supresores de tumores fuera de la célula. Pgp, también llamado MDR1, ABCB1, es el prototipo de transportadores ABC y también el gen más estudiado. Se sabe que el Pgp transporta compuestos orgánicos catiónicos o neutros. También se ha demostrado que algunos miembros de la familia ABCC, también conocidos como MRP, confieren MDR a compuestos de aniones orgánicos. El miembro más estudiado de la familia ABCG es ABCG2, también conocido como BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) que confiere resistencia a la mayoría de los inhibidores de la topoisomerasa I o II, como topotecán, irinotecán y doxorrubicina.

No está claro exactamente cómo estas proteínas pueden trasladar una variedad tan amplia de fármacos; sin embargo, un modelo (el modelo de aspiradora hidrófoba) establece que, en la glicoproteína P, los fármacos se unen indiscriminadamente desde la fase lipídica en función de su hidrofobicidad.

El descubrimiento de la primera proteína transportadora ABC eucariota provino de estudios en células tumorales y células cultivadas que exhibían resistencia a varios fármacos con estructuras químicas no relacionadas. Se demostró que estas células expresan niveles elevados de proteína de transporte de resistencia a múltiples fármacos (MDR) que originalmente se llamaba glicoproteína P (P-gp), pero también se la conoce como proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) o ABCB1. Esta proteína utiliza hidrólisis de ATP., al igual que los otros transportadores ABC, para exportar una gran variedad de fármacos desde el citosol al medio extracelular. En las células resistentes a múltiples fármacos, el gen MDR1 se amplifica con frecuencia. Esto da como resultado una gran sobreproducción de la proteína MDR1. Los sustratos de ABCB1 de mamífero son principalmente moléculas liposolubles planas con una o más cargas positivas. Todos estos sustratos compiten entre sí por el transporte, lo que sugiere que se unen a los mismos sitios de la proteína o que se superponen. Muchos de los fármacos transportados por ABCB1 son fármacos pequeños no polares que se difunden a través del medio extracelular hacia el citosol, donde bloquean diversas funciones celulares. Fármacos como colchicina y vinblastina., que bloquean el ensamblaje de los microtúbulos, atraviesan libremente la membrana hacia el citosol, pero la exportación de estos fármacos por ABCB1 reduce su concentración en la célula. Por lo tanto, se requiere una mayor concentración de los fármacos para matar las células que expresan ABCB1 que aquellas que no expresan el gen. ^[10]

Otros transportadores ABC que contribuyen a la resistencia a múltiples fármacos son ABCC1 ( MRP1 ) y ABCG2 (proteína de resistencia al cáncer de mama). ^[85]

Para resolver los problemas asociados con la multirresistencia por MDR1, se pueden utilizar diferentes tipos de fármacos o se deben inhibir los propios transportadores ABC. Para que funcionen otros tipos de fármacos, deben pasar por alto el mecanismo de resistencia, que es el transportador ABC . Para hacer esto, se pueden utilizar otros fármacos contra el cáncer, como los fármacos alquilantes ( ciclofosfamida ), los antimetabolitos ( 5-fluorouracilo ) y los fármacos modificados con antraciclina ( annamicina y péptido de doxorrubicina ). Estos medicamentos no funcionarían como sustrato.de los transportadores ABC y, por lo tanto, no serían transportados. La otra opción es utilizar una combinación de fármacos inhibidores de ABC y fármacos contra el cáncer al mismo tiempo. Esto revertiría la resistencia a los medicamentos contra el cáncer para que pudieran funcionar según lo previsto. Los sustratos que revierten la resistencia a los medicamentos contra el cáncer se denominan quimiosensibilizadores. ^[8]

Reversión de la resistencia a múltiples fármacos

La farmacorresistencia es un problema clínico común que se presenta en pacientes que padecen enfermedades infecciosas y en pacientes que padecen cáncer. Los microorganismos procariotas y eucariotas , así como las células neoplásicas, suelen ser resistentes a los fármacos. La MDR se asocia con frecuencia con la sobreexpresión de transportadores ABC. La inhibición de los transportadores ABC por compuestos de bajo peso molecular se ha investigado ampliamente en pacientes con cáncer; sin embargo, los resultados clínicos han sido decepcionantes. Recientemente, varios ARNiSe han aplicado estrategias para revertir la MDR en diferentes modelos tumorales y esta tecnología es eficaz para revertir la MDR mediada por el transportador ABC en células cancerosas y, por lo tanto, es una estrategia prometedora para superar la MDR mediante aplicaciones terapéuticas génicas. La tecnología de ARNi también podría considerarse para superar la MDR en enfermedades infecciosas causadas por patógenos microbianos. ^[86]

Papel fisiológico

Además de conferir MDR en las células tumorales, los transportadores ABC también se expresan en las membranas de las células sanas, donde facilitan el transporte de diversas sustancias endógenas, así como de sustancias extrañas al organismo. Por ejemplo, los transportadores ABC como Pgp, MRP y BCRP limitan la absorción de muchos fármacos desde el intestino y bombean fármacos desde las células hepáticas a la bilis ^[87] como un medio para eliminar sustancias extrañas del cuerpo. Una gran cantidad de medicamentos son transportados por los propios transportadores ABC o afectan el transporte de otros medicamentos. El último escenario puede conducir a interacciones fármaco-fármaco , ^{[88] a} veces resultando en efectos alterados de los fármacos. ^[89]

Métodos para caracterizar las interacciones del transportador ABC

Hay varios tipos de ensayos que permiten la detección de interacciones del transportador ABC con compuestos endógenos y xenobióticos. ^[90] La complejidad del ensayo varía desde ensayos de membrana relativamente simples. ^[91] como ensayo de transporte vesicular, ensayo de ATPasa a ensayos basados ​​en células más complejos hasta intrincados in vivo Jeffrey P, Summerfield SG (2007). "Desafíos para la detección de la barrera hematoencefálica (BBB)". Xenobiotica . 37 (10–11): 1135–51. doi : 10.1080 / 00498250701570285 . PMID  17968740 . S2CID  25944548 .metodologías de detección. ^[92]

Ensayos de membrana

El ensayo de transporte vesicular detecta la translocación de moléculas por transportadores ABC. ^[93]Las membranas preparadas en condiciones adecuadas contienen vesículas orientadas de adentro hacia afuera con el sitio de unión de ATP y el sitio de unión del sustrato del transportador hacia el tampón hacia afuera. Los sustratos del transportador se absorben en las vesículas de una manera dependiente de ATP. Se usa una filtración rápida usando filtros de fibra de vidrio o membranas de nitrocelulosa para separar las vesículas de la solución de incubación y el compuesto de prueba atrapado dentro de las vesículas se retiene en el filtro. La cantidad de moléculas no marcadas transportadas se determina mediante HPLC, LC / MS, LC / MS / MS. Alternativamente, los compuestos están radiomarcados, son fluorescentes o tienen una etiqueta fluorescente de modo que se pueda cuantificar la radiactividad o fluorescencia retenida en el filtro.

En los estudios de transporte vesicular se utilizan varios tipos de membranas de diferentes fuentes (por ejemplo, células de insectos, líneas de células de mamíferos transfectadas o seleccionadas). Las membranas están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de diversas células o incluso tejidos, por ejemplo, membranas canaliculares hepáticas. Este tipo de ensayo tiene la ventaja de medir la disposición real del sustrato a través de la membrana celular. Su desventaja es que los compuestos con permeabilidad pasiva media a alta no se retienen dentro de las vesículas, lo que dificulta la realización de mediciones de transporte directo con esta clase de compuestos.

El ensayo de transporte vesicular se puede realizar en un entorno "indirecto", donde los fármacos de prueba que interactúan modulan la velocidad de transporte de un compuesto indicador. Este tipo de ensayo es particularmente adecuado para la detección de posibles interacciones fármaco-fármaco e interacciones fármaco-sustrato endógeno. No es sensible a la permeabilidad pasiva de los compuestos y, por lo tanto, detecta todos los compuestos que interactúan. Sin embargo, no proporciona información sobre si el compuesto probado es un inhibidor del transportador o un sustrato del transportador que inhibe su función de manera competitiva. Un ejemplo típico de un ensayo de transporte vesicular indirecta es la detección de la inhibición del transporte de taurocolato por ABCB11 ( BSEP ).

Ensayos basados ​​en células completas

Las células que expresan el transportador de eflujo bombean activamente los sustratos fuera de la célula, lo que da como resultado una tasa más baja de acumulación de sustrato, una concentración intracelular más baja en estado estable o una tasa más rápida de eliminación de sustratos de las células cargadas con el sustrato. Los sustratos radiactivos transportados o los tintes fluorescentes marcados se pueden medir directamente, o en una configuración indirecta, la modulación de la acumulación de un sustrato de sonda (por ejemplo, tintes fluorescentes como rodamina 123 o calceína) se puede determinar en presencia de un fármaco de prueba. ^[88]

Calceína-AM, un derivado de calceína altamente permeablepenetra fácilmente en las células intactas, donde las esterasas endógenas la hidrolizan rápidamente a calceína fluorescente. A diferencia de la calceína-AM, la calceína tiene baja permeabilidad y, por lo tanto, queda atrapada en la célula y se acumula. Como la calceína-AM es un excelente sustrato de los transportadores de salida MDR1 y MRP1, las células que expresan los transportadores MDR1 y / o MRP1 bombean la calceína-AM fuera de la célula antes de que las esterasas puedan hidrolizarla. Esto da como resultado una menor tasa de acumulación celular de calceína. Cuanto mayor es la actividad de MDR en la membrana celular, menos calceína se acumula en el citoplasma. En las células que expresan MDR, la adición de un inhibidor de MDR o un sustrato de MDR en exceso aumenta drásticamente la tasa de acumulación de calceína.La actividad del transportador de múltiples fármacos se refleja en la diferencia entre las cantidades de colorante acumuladas en presencia y ausencia de inhibidor. Utilizando inhibidores selectivos, se puede distinguir fácilmente la actividad de transporte de MDR1 y MRP1. Este ensayo se puede utilizar para seleccionar fármacos en busca de interacciones con transportadores y también para cuantificar la actividad MDR de las células. El ensayo de calceína es un ensayo patentado de SOLVO Biotechnology.

Subfamilias

Subfamilias de mamíferos

Hay 49 transportadores ABC conocidos presentes en humanos, que están clasificados en siete familias por la Organización del Genoma Humano.

Familia	Miembros	Función	Ejemplos de
ABCA	Esta familia contiene algunos de los transportadores más grandes (más de 2.100 aminoácidos de longitud). Cinco de ellos están ubicados en un grupo en el cromosoma 17q24.	Responsable del transporte de colesterol y lípidos, entre otras cosas.	ABCA12 ABCA1
ABCB	Consta de 4 transportadores completos y 7 medios.	Algunos se encuentran en la barrera hematoencefálica, hígado, mitocondrias, transporta péptidos y bilis, por ejemplo.	ABCB5
ABCC	Consta de 12 transportadores completos.	Utilizado en transporte de iones, receptores de superficie celular, secreción de toxinas. Incluye la proteína CFTR, que causa fibrosis quística cuando es deficiente.	ABCC6
A B C D	Consta de 4 medios transportadores	Todos se utilizan en peroxisomas .	ABCD1
ABCE / ABCF	Consta de 1 proteína ABCE y 3 ABCF.	En realidad, estos no son transportadores, sino simplemente dominios de unión a ATP que se derivaron de la familia ABC, pero sin los dominios transmembrana. Estas proteínas regulan principalmente la síntesis o expresión de proteínas.	ABCE1 , ABCF1 , ABCF2
ABCG	Consiste en 6 semi-transportadores "inversos", con el NBF en el extremo NH 3 + y el TM en el extremo COO-.	Transporta lípidos, diversos sustratos de fármacos, bilis, colesterol y otros esteroides.	ABCG2 ABCG1

Se puede encontrar una lista completa de transportadores ABC humanos en. ^[94]

ABCA

La subfamilia ABCA está compuesta por 12 transportadores completos divididos en dos subgrupos. El primer subgrupo consta de siete genes que se asignan a seis cromosomas diferentes . Estos son ABCA1 , ABCA2 , ABCA3 y ABCA4 , ABCA7 , ABCA12 y ABCA13 . El otro subgrupo está formado por ABCA5 y ABCA6 y ABCA8 , ABCA9 y ABCA10 . A8-10. Todo el subgrupo 2 está organizado en un grupo de cromosomas de cabeza a cola en el cromosoma 17q24. Los genes de este segundo subgrupo se distinguen de los genes similares a ABCA1 por tener 37-38 exones en contraposición a los 50 exones de ABCA1. El subgrupo ABCA1 está implicado en el desarrollo de enfermedades genéticas. En la enfermedad de Tánger recesiva, la proteína ABCA1 está mutada. Además, el ABCA4 se asigna a una región del cromosoma 1p21 que contiene el gen de la enfermedad de Stargardt. Se encuentra que este gen se expresa en gran medida en los fotorreceptores de bastones y está mutado en la enfermedad de Stargardt, el pigmentismo de retinitis recesiva y la mayoría de las distrofias recesivas de conos y bastones. ^[9]

ABCB

La subfamilia ABCB se compone de cuatro transportadores completos y dos medios transportadores. Esta es la única subfamilia humana que tiene tipos de transportadores tanto medios como completos. ABCB1 se descubrió como una proteína sobreexpresada en ciertas células tumorales resistentes a fármacos. Se expresa principalmente en la barrera hematoencefálica y en el hígado y se cree que participa en la protección de las células de las toxinas. Las células que sobreexpresan esta proteína presentan resistencia a múltiples fármacos . ^[9]

ABCC

La subfamilia ABCC contiene trece miembros y nueve de estos transportadores se denominan proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP). Las proteínas MRP se encuentran en toda la naturaleza y median en muchas funciones importantes. ^[95] Se sabe que participan en el transporte de iones, la secreción de toxinas y la transducción de señales. ^[9] De las nueve proteínas MRP, cuatro de ellas, MRP4, 5, 8, 9 (ABCC4, 5, 11 y 12), tienen una estructura ABC típica con cuatro dominios, que comprenden dos dominios que atraviesan la membrana, cada uno de los cuales abarca dominio seguido de un dominio de unión a nucleótidos. Estos se conocen como MRP breves. Los 5 MRP restantes (MRP1, 2, 6, 7 (ABCC1, 2, 3, 6 y 10) se conocen como MRP largos y cuentan con un quinto dominio adicional en su terminal N. ^[95]

El CFTR , el transportador involucrado en la enfermedad de la fibrosis quística , también se considera parte de esta subfamilia. La fibrosis quística ocurre por mutación y pérdida de función de CFTR. ^[9]

Los receptores de sulfonilurea (SUR) , implicados en la secreción de insulina, la función neuronal y la función muscular, también forman parte de esta familia de proteínas. Las mutaciones en las proteínas SUR son una causa potencial de diabetes mellitus neonatal . SUR es también el sitio de unión para fármacos como las sulfonilureas y los activadores de los abridores de los canales de potasio como el diazóxido .

ABCD

La subfamilia ABCD consta de cuatro genes que codifican la mitad de transportadores expresados ​​exclusivamente en el peroxisoma . ABCD1 es responsable de la forma ligada al cromosoma X de adrenoleucodistrofia (ALD), que es una enfermedad caracterizada por neurodegeneración y deficiencia suprarrenal que generalmente se inicia en la niñez tardía. Las células de los pacientes con ALD presentan acumulación de ácidos grasos saturados no ramificados, pero el papel exacto de ABCD1 en el proceso aún no se ha determinado. Además, la función de otros genes ABCD aún no se ha determinado, pero se cree que ejercen funciones relacionadas en el metabolismo de los ácidos grasos . ^[9]

ABCE y ABCF

Ambos subgrupos están compuestos por genes que tienen dominios de unión a ATP que están estrechamente relacionados con otros transportadores ABC, pero estos genes no codifican dominios transmembrana. ABCE consta de un solo miembro, OABP o ABCE1 , que se sabe que reconoce ciertos oligodendrocitos producidos en respuesta a ciertas infecciones virales. Cada miembro del subgrupo ABCF consta de un par de dominios de unión de ATP. ^[9]

ABCG

Seis medios transportadores con sitios de unión de ATP en el extremo N y dominios transmembrana en el extremo C constituyen la subfamilia ABCG. Esta orientación es opuesta a todos los demás genes ABC. Solo hay 5 genes ABCG en el genoma humano, pero hay 15 en el genoma de Drosophila y 10 en la levadura. El gen ABCG2 se descubrió en líneas celulares seleccionadas por su alto nivel de resistencia a mitoxantrona y sin expresión de ABCB1 o ABCC1 . ABCG2 puede exportar medicamentos contra el cáncer de antrociclina, así como topotecán , mitoxantrona o doxorrubicina como sustratos. Translocaciones cromosómicasse ha encontrado que causa la amplificación o reordenamiento de ABCG2 que se encuentra en líneas celulares resistentes. Se desconoce la función normal de ABCG2 . ^[9]

Subfamilias de especies cruzadas

A esta sección le falta información sobre el mapeo de Pfam / InterPro (un poco difícil de hacer, también es necesario para mejorar los datos). Amplíe la sección para incluir esta información. Pueden existir más detalles en la página de discusión . ( Diciembre de 2020 )

El siguiente sistema de clasificación para transportadores de solutos transmembrana se ha construido en el TCDB. ^[96]

Tres familias de exportadores ABC se definen por sus orígenes evolutivos. ^{[6] Los} exportadores de ABC1 evolucionaron por triplicación intragénica de un precursor de 2 TMS (TMS = segmento transmembrana. Una proteína "2 TMS" tiene 2 segmentos transmembrana) para dar 6 proteínas TMS. Los exportadores de ABC2 evolucionaron por duplicación intragénica de un precursor de 3 TMS, y los exportadores de ABC3 evolucionaron a partir de un precursor de 4 TMS que se duplicó extragénicamente para dar dos proteínas de 4 TMS, ambas requeridas para la función de transporte, o de forma intragénica para dar 8 o 10 proteínas de TMS. Las 10 proteínas TMS parecen tener dos TMS adicionales entre las dos unidades de repetición de 4 TMS. ^[97]La mayoría de los sistemas de captación (todos excepto 3.A.1.21) son del tipo ABC2, divididos en tipo I y tipo II por la forma en que manejan los nucleótidos. Una subfamilia especial de importadores ABC2 llamada ECF usa una subunidad separada para el reconocimiento de sustrato. ^[98]

ABC1 ( InterPro :  IPR036640 ):

• 3.A.1.106 La familia de los exportadores de lípidos (LipidE)
• 3.A.1.108 La familia de exportadores de β-glucanos (GlucanE)
• 3.A.1.109 La familia de exportadores de proteína 1 (Prot1E)
• 3.A.1.110 La familia de exportadores de proteína 2 (Prot2E)
• 3.A.1.111 La familia de exportadores de péptidos 1 (Pep1E)
• 3.A.1.112 La familia de exportadores de péptidos 2 (Pep2E)
• 3.A.1.113 La familia de exportadores de péptidos 3 (Pep3E)
• 3.A.1.117 La familia Drug Exporter-2 (DrugE2)
• 3.A.1.118 La familia del exportador Microcin J25 (McjD)
• 3.A.1.119 La familia Drug / Siderophore Exporter-3 (DrugE3)
• 3.A.1.123 La familia de exportadores de péptidos 4 (Pep4E)
• 3.A.1.127 La familia de exportadores de péptidos de AmfS (AmfS-E)
• 3.A.1.129 La familia de exportadores de cisteína CydDC (CydDC-E)
• 3.A.1.135 La familia Drug Exporter-4 (DrugE4)
• 3.A.1.139 La familia de exportadores de glucosa UDP (U-GlcE) (familia UPF0014)
• 3.A.1.201 La familia de exportadores de resistencia a múltiples fármacos (MDR) (ABCB)
• 3.A.1.202 La familia de exportadores de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) (ABCC)
• 3.A.1.203 Familia de transportadores de acil CoA graso peroxisómico (P-FAT) (ABCD)
• 3.A.1.206 La familia de exportadores de feromonas sexuales (STE) de factor a (ABCB)
• 3.A.1.208 La familia de transportadores de fármacos conjugados (DCT) (ABCC) (Dębska et al., 2011)
• 3.A.1.209 La familia de transportadores de péptidos MHC (TAP) (ABCB)
• 3.A.1.210 La familia de transportadores de metales pesados ​​(HMT) (ABCB)
• 3.A.1.212 La familia de exportadores de péptidos mitocondriales (MPE) (ABCB)
• 3.A.1.21 La familia de transportadores de absorción Siderophore-Fe3 + (SIUT)

ABC2 ( InterPro :  IPR000412 [parcial]):

• 3.A.1.101 La familia de exportadores de polisacáridos capsulares (CPSE)
• 3.A.1.102 La familia de exportadores de lipooligosacáridos (LOSE)
• 3.A.1.103 La familia de exportadores de lipopolisacáridos (LPSE)
• 3.A.1.104 La familia de exportadores de ácido teicoico (TAE)
• 3.A.1.105 La familia Drug Exporter-1 (DrugE1)
• 3.A.1.107 La familia de supuestos exportadores de hemo (HemeE)
• 3.A.1.115 La familia de exportadores de Na + (NatE)
• 3.A.1.116 La familia de exportadores de Microcin B17 (McbE)
• 3.A.1.124 La familia de exportadores de péptidos 5 de 3 componentes (Pep5E)
• 3.A.1.126 Familia de exportadores de β-exotoxina I (βETE)
• 3.A.1.128 La familia de exportadores de péptidos SkfA (SkfA-E)
• 3.A.1.130 La familia de exportadores de múltiples fármacos / hemolisina (MHE)
• 3.A.1.131 La familia de la resistencia a la bacitracina (Bcr)
• 3.A.1.132 La familia de transportadores ABC (GLD) de motilidad deslizante
• 3.A.1.133 La familia del exportador de péptidos 6 (Pep6E)
• 3.A.1.138 La familia desconocida tipo ABC-2 (ABC2-1)
• 3.A.1.141 La familia de exportadores de etil viológeno (EVE) (familia DUF990; InterPro :  IPR010390 )
• 3.A.1.142 La familia de glicolípidos flippasa (GLFlippasa)
• 3.A.1.143 El sistema de secreción de exoproteínas (EcsAB (C))
• 3.A.1.144: Familia ABC2-1 (ABC2-1) funcionalmente no caracterizada
• 3.A.1.145: Familia ABC2-2 (ABC2-2) funcionalmente no caracterizada fusionada con peptidasas
• 3.A.1.146: La familia de exportadores de actinorrodina (ACT) y undecilprodigiosina (RED) (ARE)
• 3.A.1.147: Familia ABC2-2 (ABC2-2) funcionalmente no caracterizada
• 3.A.1.148: Familia ABC2-3 (ABC2-3) funcionalmente no caracterizada
• 3.A.1.149: Familia ABC2-4 (ABC2-4) funcionalmente no caracterizada
• 3.A.1.150: Familia ABC2-5 (ABC2-5) funcionalmente no caracterizada
• 3.A.1.151: Familia ABC2-6 (ABC2-6) funcionalmente no caracterizada
• 3.A.1.152: La familia de exportación de lipopolisacáridos (LptBFG) ( InterPro :  IPR005495 )
• 3.A.1.204 Familia de transportadores de precursores de pigmentos oculares (EPP) (ABCG)
• 3.A.1.205 La familia de resistencia a los fármacos pleiotrópicos (PDR) (ABCG)
• 3.A.1.211 Familia de Flippasa Colesterol / Fosfolípidos / Retina (CPR) (ABCA)
• 9.B.74 La familia de proteínas de infección por fagos (PIP)
• todos los sistemas de captación (3.A.1.1 - 3.A.1.34 excepto 3.A.1.21)
  • 3.A.1.1 Transportador de absorción de carbohidratos-1 (CUT1)
  • 3.A.1.2 Transportador de absorción de carbohidratos-2 (CUT2)
  • 3.A.1.3 Transportador de absorción de aminoácidos polares (PAAT)
  • 3.A.1.4 Transportador de absorción de aminoácidos hidrófobos (HAAT)
  • 3.A.1.5 Transportador de absorción de péptidos / opina / níquel (PepT)
  • 3.A.1.6 Transportador de absorción de sulfato / tungstato (SulT)
  • 3.A.1.7 Transportador de absorción de fosfato (PhoT)
  • 3.A.1.8 Transportador de absorción de molibdato (MolT)
  • 3.A.1.9 Transportador de absorción de fosfonato (PhnT)
  • 3.A.1.10 Transportador de absorción de hierro férrico (FeT)
  • 3.A.1.11 Transportador de absorción de poliamina / opina / fosfonato (POPT)
  • 3.A.1.12 Transportador de absorción de amina cuaternaria (QAT)
  • 3.A.1.13 vitamina B ₁₂ Uptake Transporter (B12T)
  • 3.A.1.14 Transportador de absorción de quelato de hierro (FeCT)
  • 3.A.1.15 Transportador de absorción de quelato de manganeso / zinc / hierro (MZT)
  • 3.A.1.16 Transportador de absorción de nitrato / nitrito / cianato (NitT)
  • 3.A.1.17 Transportador de absorción de taurina (TauT)
  • 3.A.1.19 Transportador de absorción de tiamina (ThiT)
  • 3.A.1.20 Transportador de hierro Brachyspira (BIT)
  • 3.A.1.21 Transportador de captación Siderophore-Fe3 + (SIUT)
  • 3.A.1.24 La familia de transportadores de absorción de metionina (MUT) (similar a 3.A.1.3 y 3.A.1.12)
  • 3.A.1.27 La familia del γ-hexaclorociclohexano (HCH) (similar a 3.A.1.24 y 3.A.1.12)
  • 3.A.1.34 La familia del triptófano (TrpXYZ)
  • Sistemas de captación de ECF
    • 3.A.1.18 La familia de transportadores de absorción de cobalto (CoT)
    • 3.A.1.22 La familia de transportadores de absorción de níquel (NiT)
    • 3.A.1.23 La familia de transportadores de absorción de níquel / cobalto (NiCoT)
    • 3.A.1.25 La familia de transportadores de absorción de biotina (BioMNY)
    • 3.A.1.26 La supuesta familia de transportadores de absorción de tiamina (ThiW)
    • 3.A.1.28 La familia Queuosine (Queuosine)
    • 3.A.1.29 Familia de precursores de metionina (Met-P)
    • 3.A.1.30 Familia de precursores de tiamina (Thi-P)
    • 3.A.1.31 La familia Unknown-ABC1 (U-ABC1)
    • 3.A.1.32 Familia de precursores de cobalamina (B12-P)
    • 3.A.1.33 Familia de metiltioadenosina (MTA)

ABC3 ( InterPro :  IPR003838 ):

• 3.A.1.114 La familia de probables exportadores de glicolípidos (DevE)
• 3.A.1.122 La familia de exportadores de macrólidos (MacB)
• 3.A.1.125 La familia de las lipoproteínas translocasas (LPT)
• 3.A.1.134 La familia de exportadores de péptidos 7 (Pep7E)
• 3.A.1.136 La familia de tipo ABC-3 no caracterizada (U-ABC3-1)
• 3.A.1.137 La familia de tipo ABC-3 no caracterizada (U-ABC3-2)
• 3.A.1.140 La familia de septación FtsX / FtsE (FtsX / FtsE)
• 3.A.1.207 La familia eucariota ABC3 (E-ABC3)

Ver proteínas pertenecientes a la superfamilia ABC: aquí

Imágenes

En los últimos años se han producido muchas estructuras de dominios de proteínas ABC solubles en agua. ^[2]

Ver también

• Dominio de unión a ATP de los transportadores ABC
• Dominio transmembrana de los transportadores ABC

Referencias

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98. Zheng, WH; Västermark, Å; Shlykov, MA; Reddy, V; Sun, EI; Saier MH, Jr (6 de mayo de 2013). "Relaciones evolutivas de los portadores de captación de ATP-Binding Cassette (ABC)" . Microbiología BMC . 13 : 98. doi : 10.1186 / 1471-2180-13-98 . PMC 3654945 . PMID 23647830 .  

Lectura adicional

• Szentpétery Z, Kern A, Liliom K, Sarkadi B, Váradi A, Bakos E (octubre de 2004). "El papel de las glicinas conservadas de los motivos de firma de casete de unión de ATP de MRP1 en la comunicación entre el sitio de unión del sustrato y los centros catalíticos" . La Revista de Química Biológica . 279 (40): 41670–8. doi : 10.1074 / jbc.M406484200 . PMID  15252017 .
• Fitzgerald ML, Okuhira K, Short GF, Manning JJ, Bell SA, Freeman MW (noviembre de 2004). "El transportador de casete de unión a ATP A1 contiene un nuevo motivo VFVNFA C-terminal que se requiere para su salida de colesterol y actividades de unión a ApoA-I" . La Revista de Química Biológica . 279 (46): 48477–85. doi : 10.1074 / jbc.M409848200 . PMID  15347662 .
• Linton KJ (2011). Los transportadores ABC de la fisiología y la enfermedad humanas: la genética y la bioquímica del casete de unión de ATP . World Scientific. ISBN 978-981-4280-06-8. Archivado desde el original el 11 de mayo de 2012 . Consultado el 16 de mayo de 2012 .

Enlaces externos

• Clasificación de transportadores ABC en TCDB
• ABCdb Base de datos de sistemas ABC de arqueas y bacterias, ABCdb
• ATP-Binding + casete + transporters en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .