Acetil-CoA acetiltransferasa, mitocondrial, también conocida como acetoacetil-CoA tiolasa , es una enzima que en los humanos está codificada por el ACAT1 (acetil-coenzima A acetiltransferasa 1) gen . [5]
El gen abarca aprox. 27 kb y contiene doce exones interrumpidos por once intrones . La región que flanquea el extremo 5 'del gen carece de una caja TATA , pero contiene muchos GC y también tiene dos cajas CAAT. El gen también puede tener un sitio de unión para el factor de transcripción Sp1 y tiene secuencias que se asemejan a los sitios de unión de varios otros factores de transcripción. Además, hay un fragmento de ADN de 101 pb inmediatamente aguas arriba del sitio cap que tiene actividad promotora. [6]
El gen ACAT1 humano produce un ARNm quimérico a través del empalme trans, un proceso en el que los transcritos separados de los cromosomas 1 y 7 se empalman juntos. La transcripción de ARNm quimérico utiliza dos secciones para iniciar la traducción: AUG (1397-1399) y GGC (1274-1276). La iniciación del primer codón (AUG) da como resultado la traducción de un ACAT1 de 50 kDa, y la iniciación del otro (GGC) produce otra isoforma de 56 kDa enzimáticamente activa, respectivamente; la isoforma de 56 kDa está presente de forma natural en las células humanas, incluidos los macrófagos derivados de monocitos humanos. [7]
La transcripción resultante codifica ACAT1, que es una proteína de 45,1 kDa compuesta por 427 aminoácidos. [8] [9] También es una proteína homotetramérica que tiene nueve dominios transmembrana (TMD). Un residuo activo es una histidina en la posición 460, que está en el 7º TMD. ACAT1 tiene siete residuos de cisteína libres, pero no afectan la actividad catalítica. Hay dos secciones funcionales de esta proteína, TMD7 y TMD8; un lado está involucrado en la unión y la catálisis del sustrato, mientras que el otro está involucrado en las interacciones y la unión de las subunidades. [10]
Este gen codifica una enzima localizada mitocondrialmente que cataliza la formación reversible de acetoacetil-CoA a partir de dos moléculas de acetil-CoA . [5] La enzima ACAT1 tiene algunas propiedades únicas. Primero, es activado por iones de potasio que se unen cerca del sitio de unión de CoA y el sitio catalítico. Esta unión provoca un cambio estructural en el bucle del sitio activo. Además, esta enzima es capaz de utilizar acetoacetil-CoA ramificada en 2-metil como sustrato, lo que la convierte en una tiolasa única . [11] ACAT1 está regulado tanto a nivel transcripcional como traduccional. Se mejora la actividad de la enzima ACAT1. La leptina promueve transcripcionalmente la expresión de ACAT1, [12]angiotensina II, [13] e insulina en monocitos / macrófagos humanos. [14] La regulación mediada por insulina también involucra las vías de señalización ERK, p38MAPK y JNK. [15]