La coenzima A ( CoA , SHCoA , CoASH ) es una coenzima , que se destaca por su papel en la síntesis y oxidación de ácidos grasos y la oxidación del piruvato en el ciclo del ácido cítrico . Todos los genomas secuenciados hasta la fecha codifican enzimas que utilizan la coenzima A como sustrato, y alrededor del 4% de las enzimas celulares la utilizan (o un tioéster ) como sustrato. En los seres humanos, la biosíntesis de CoA requiere cisteína , pantotenato (vitamina B 5 ) y trifosfato de adenosina (ATP).[2]
Nombres | |
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Nombre IUPAC sistemático [(2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-Amino-9H-purin-9-il) -4-hidroxi-3- (fosfonooxi) tetrahidro-2-furanil] metil (3R) -3-hidroxi -2,2-dimetil-4-oxo-4 - ({3-oxo-3 - [(2-sulfaniletil) amino] propil} amino) butil dihidrógeno difosfato | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Tarjeta de información ECHA | 100.001.472 |
KEGG | |
Malla | Coenzima + A |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 21 H 36 N 7 O 16 P 3 S | |
Masa molar | 767.535 |
UV-vis (λ máx. ) | 259,5 nm [1] |
Absorbancia | ε 259 = 16,8 mM −1 cm −1 [1] |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
En su forma acetil , la coenzima A es una molécula muy versátil que cumple funciones metabólicas tanto en la vía anabólica como en la catabólica . La acetil-CoA se utiliza en la regulación postraduccional y la regulación alostérica de la piruvato deshidrogenasa y la carboxilasa para mantener y apoyar la partición de la síntesis y degradación del piruvato . [3]
Descubrimiento de estructura
La coenzima A fue identificada por Fritz Lipmann en 1946, [4] quien más tarde también le dio su nombre. Su estructura fue determinada a principios de la década de 1950 en el Instituto Lister de Londres, junto con Lipmann y otros trabajadores de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts . [5] Lipmann inicialmente tenía la intención de estudiar la transferencia de acetilo en animales y, a partir de estos experimentos, notó un factor único que no estaba presente en los extractos de enzimas, pero que era evidente en todos los órganos de los animales. Pudo aislar y purificar el factor del hígado de cerdo y descubrió que su función estaba relacionada con una coenzima activa en la acetilación de la colina. [6] La coenzima se denominó coenzima A para representar "activación de acetato". En 1953, Fritz Lipmann ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina "por su descubrimiento de la coenzima A y su importancia para el metabolismo intermedio". [6] [7]
Biosíntesis
La coenzima A se sintetiza naturalmente a partir del pantotenato (vitamina B 5 ), que se encuentra en alimentos como carne, verduras, cereales, legumbres, huevos y leche. [8] En los seres humanos y la mayoría de los organismos vivos, el pantotenato es una vitamina esencial que tiene una variedad de funciones. [9] En algunas plantas y bacterias, incluida Escherichia coli , el pantotenato se puede sintetizar de novo y, por lo tanto, no se considera esencial. Estas bacterias sintetizan pantotenato a partir del aminoácido aspartato y un metabolito en la biosíntesis de valina. [10]
En todos los organismos vivos, la coenzima A se sintetiza en un proceso de cinco pasos que requiere cuatro moléculas de ATP, pantotenato y cisteína [11] (ver figura):
- El pantotenato (vitamina B 5 ) se fosforila a 4'-fosfopantotenato por la enzima pantotenato quinasa (PanK; CoaA; CoaX). Este es el paso comprometido en la biosíntesis de CoA y requiere ATP. [10]
- Se añade una cisteína al 4'-fosfopantotenato mediante la enzima fosfopantotenoilcisteína sintetasa (PPCS; CoaB) para formar 4'-fosfo-N-pantotenoilcisteína (PPC). Este paso se combina con la hidrólisis de ATP. [10]
- La PPC se descarboxila a 4'-fosfopanteteína por la fosfopantotenoilcisteína descarboxilasa (PPC-DC; CoaC)
- La 4′-fosfopanteteína se adenila (o más correctamente, AMPila ) para formar desfosfo-CoA por la enzima fosfopanteteína adenilil transferasa (PPAT; CoaD)
- Finalmente, la desfosfo-CoA es fosforilada a coenzima A por la enzima desfosfocoenzima A quinasa (DPCK; CoaE). Este último paso requiere ATP. [10]
Las abreviaturas de la nomenclatura de enzimas entre paréntesis representan enzimas eucariotas y procariotas, respectivamente. Esta vía está regulada por la inhibición del producto. CoA es un inhibidor competitivo de la pantotenato quinasa, que normalmente se une al ATP. [10] La coenzima A, tres ADP, un monofosfato y un difosfato se obtienen de la biosíntesis. [11]
La coenzima A se puede sintetizar a través de rutas alternativas cuando se reduce el nivel de coenzima A intracelular y se deteriora la ruta de novo . [12] En estas vías, la coenzima A debe provenir de una fuente externa, como los alimentos, para producir 4′-fosfopanteteína . Los pirofosfatos de ectonucleótidos (ENPP) degradan la coenzima A a 4′-fosfopanteteína, una molécula estable en los organismos. Las proteínas portadoras de acilo (ACP) (como la ACP sintasa y la degradación de ACP) también se utilizan para producir 4′-fosfopanteteína. Esta vía permite que la 4′-fosfopanteteína se reponga en la célula y permite la conversión en coenzima A a través de enzimas, PPAT y PPCK. [13]
Producción comercial
La coenzima A se produce comercialmente a través de la extracción de levadura, sin embargo, este es un proceso ineficaz (rinde aproximadamente 25 mg / kg) que resulta en un producto caro. Se han investigado varias formas de producir CoA sintética o semisintéticamente, aunque actualmente ninguna funciona a escala industrial. [14]
Función
Síntesis de ácidos grasos
Dado que la coenzima A es, en términos químicos, un tiol , puede reaccionar con ácidos carboxílicos para formar tioésteres , funcionando así como un portador del grupo acilo . Ayuda a transferir ácidos grasos del citoplasma a las mitocondrias . Una molécula de coenzima A que lleva un grupo acilo también se denomina acil-CoA . Cuando no está unido a un grupo acilo, generalmente se lo denomina 'CoASH' o 'HSCoA'. Este proceso facilita la producción de ácidos grasos en las células, que son esenciales en la estructura de la membrana celular.
La coenzima A también es la fuente del grupo fosfopanteteína que se añade como grupo protésico a proteínas como la proteína transportadora acilo y la formiltetrahidrofolato deshidrogenasa . [15] [16]
Producción de energía
La coenzima A es una de las cinco coenzimas cruciales que son necesarias en el mecanismo de reacción del ciclo del ácido cítrico . Su forma de acetil-coenzima A es la entrada principal en el ciclo del ácido cítrico y se obtiene a partir de la glucólisis , el metabolismo de los aminoácidos y la oxidación beta de los ácidos grasos. Este proceso es la vía catabólica principal del cuerpo y es esencial para descomponer los componentes básicos de la célula, como los carbohidratos , los aminoácidos y los lípidos . [17]
Regulación
Cuando hay exceso de glucosa, la coenzima A se usa en el citosol para la síntesis de ácidos grasos. [18] Este proceso se implementa mediante la regulación de la acetil-CoA carboxilasa , que cataliza el paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos. La insulina estimula la acetil-CoA carboxilasa, mientras que la epinefrina y el glucagón inhiben su actividad. [19]
Durante la inanición celular, la coenzima A se sintetiza y transporta los ácidos grasos del citosol a las mitocondrias. Aquí, se genera acetil-CoA para la oxidación y la producción de energía. [18] En el ciclo del ácido cítrico, la coenzima A actúa como un regulador alostérico en la estimulación de la enzima piruvato deshidrogenasa .
Una nueva investigación ha encontrado que la proteína CoAlation juega un papel importante en la regulación de la respuesta al estrés oxidativo. Protein CoAlation juega un papel similar al S -glutationylation en la célula, y previene la oxidación irreversible del grupo tiol en la cisteína en la superficie de las proteínas celulares, mientras que también regula directamente la actividad enzimática en respuesta al estrés oxidativo o metabólico. [20]
Uso en investigación biológica
La coenzima A está disponible en varios proveedores de productos químicos como ácido libre y sales de litio o sodio . El ácido libre de la coenzima A es detectablemente inestable, con una degradación del 5% observada después de 6 meses cuando se almacena a -20 ° C, [21] y una degradación casi completa después de 1 mes a 37 ° C. [22] Las sales de litio y sodio de CoA son más estables, con una degradación insignificante observada durante varios meses a diversas temperaturas. [23] Las soluciones acuosas de coenzima A son inestables por encima de pH 8, con un 31% de actividad perdida después de 24 horas a 25 ° C y pH 8. Las soluciones madre de CoA son relativamente estables cuando se congelan a pH 2-6. La ruta principal de pérdida de actividad de CoA es probablemente la oxidación del aire de CoA a disulfuros de CoA. Los disulfuros mixtos de CoA, como CoA- S - S -glutatión, son contaminantes comúnmente notados en las preparaciones comerciales de CoA. [21] La CoA libre se puede regenerar a partir de disulfuro de CoA y disulfuros de CoA mezclados con agentes reductores como ditiotreitol o 2-mercaptoetanol .
Lista no exhaustiva de grupos acilo activados por coenzima A
- Acetil-CoA
- acil graso-CoA (forma activada de todos los ácidos grasos; solo los ésteres de CoA son sustratos para reacciones importantes como la síntesis de mono, di y triacilglicerol, carnitina palmitoil transferasa y esterificación del colesterol )
- Propionil-CoA
- Butiril-CoA
- Miristoil-CoA
- Crotonil-CoA
- Acetoacetil-CoA
- Coumaroyl-CoA (utilizado en la biosíntesis de flavonoides y estilbenoides )
- Benzoil-CoA
- Fenilacetil-CoA
- Acilo derivado de ácidos dicarboxílicos
- Malonil-CoA (importante en el alargamiento de la cadena en la biosíntesis de ácidos grasos y la biosíntesis de policétidos )
- Succinil-CoA (utilizado en la biosíntesis de hemo )
- Hidroximetilglutaril-CoA (utilizado en la biosíntesis de isoprenoides )
- Pimelyl-CoA (utilizado en la biosíntesis de biotina )
Referencias
- ^ a b Dawson, Rex MC; Elliott, Daphne C .; Elliott, William H .; Jones, Kenneth M. (2002). Datos para la investigación bioquímica (3ª ed.). Prensa de Clarendon. pag. 119. ISBN 978-0-19-855299-4.
- ^ Daugherty, Matthew; Polanuyer, Boris; Farrell, Michael; Scholle, Michael; Lykidis, Athanasios; de Crécy-Lagard, Valérie; Osterman, Andrei (2002). "Reconstitución completa de la coenzima humana: una vía biosintética a través de la genómica comparativa" . Revista de Química Biológica . 277 (24): 21431–21439. doi : 10.1074 / jbc.M201708200 . PMID 11923312 .
- ^ "Coenzima A: cuando lo pequeño es poderoso" . www.asbmb.org . Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2018 . Consultado el 19 de diciembre de 2018 .
- ^ Lipmann, Fritz; Nathan O., Kaplan (1946). "Un factor común en la acetilación enzimática de sulfanilamida y de colina" . Revista de Química Biológica . 162 (3): 743–744.
- ^ Baddiley, J .; Thain, EM; Novelli, GD; Lipmann, F. (1953). "Estructura de la coenzima A". Naturaleza . 171 (4341): 76. Bibcode : 1953Natur.171 ... 76B . doi : 10.1038 / 171076a0 . PMID 13025483 . S2CID 630898 .
- ^ a b Kresge, Nicole; Simoni, Robert D .; Hill, Robert L. (27 de mayo de 2005). "Fritz Lipmann y el descubrimiento de la coenzima A" . Revista de Química Biológica . 280 (21): e18. ISSN 0021-9258 .
- ^ "Fritz Lipmann - Hechos" . Nobelprize.org . Nobel Media AB. 2014 . Consultado el 8 de noviembre de 2017 .
- ^ "Vitamina B 5 (ácido pantoténico)" . Centro Médico de la Universidad de Maryland . Consultado el 8 de noviembre de 2017 .
- ^ "Ácido pantoténico (vitamina B 5 ): Suplementos de MedlinePlus" . medlineplus.gov . Consultado el 10 de diciembre de 2017 .
- ^ a b c d e Leonardi, Roberta; Jackowski, Suzanne (abril de 2007). "Biosíntesis de ácido pantoténico y coenzima A" . EcoSal Plus . 2 (2). doi : 10.1128 / ecosalplus.3.6.3.4 . ISSN 2324-6200 . PMC 4950986 . PMID 26443589 .
- ^ a b Leonardi, R .; Zhang, Y.-M .; Rock, CO; Jackowski, S. (2005). "Coenzima A: de nuevo en acción". Progreso en la investigación de lípidos . 44 (2-3): 125-153. doi : 10.1016 / j.plipres.2005.04.001 . PMID 15893380 .
- ^ de Villiers, Marianne; Strauss, Erick (octubre de 2015). "Metabolismo: biosíntesis de CoA de arranque". Biología química de la naturaleza . 11 (10): 757–758. doi : 10.1038 / nchembio.1912 . ISSN 1552-4469 . PMID 26379022 .
- ^ Sibon, Ody CM; Strauss, Erick (octubre de 2016). "Coenzima A: ¿fabricarla o absorberla?". Nature Reviews Biología celular molecular . 17 (10): 605–606. doi : 10.1038 / nrm.2016.110 . ISSN 1471-0080 . PMID 27552973 . S2CID 10344527 .
- ^ Mouterde, Louis MM; Stewart, Jon D. (19 de diciembre de 2018). "Aislamiento y síntesis de uno de los cofactores más centrales del metabolismo: coenzima A" (PDF) . Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 23 : 19-30. doi : 10.1021 / acs.oprd.8b00348 .
- ^ Elovson, J .; Vagelos, PR (julio de 1968). "Proteína portadora de acilo. X. Proteína portadora de acilo sintetasa". J. Biol. Chem . 243 (13): 3603-11. PMID 4872726 .
- ^ Strickland, KC; Hoeferlin, LA; Oleinik, NV; Krupenko, NI; Krupenko, SA (enero de 2010). "La 4'-fosfopantetenil transferasa específica de la proteína transportadora de acilo activa la 10-formiltetrahidrofolato deshidrogenasa" . Revista de Química Biológica . 285 (3): 1627–1633. doi : 10.1074 / jbc.M109.080556 . PMC 2804320 . PMID 19933275 .
- ^ Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter (2002). "Biología molecular de la célula (4ª ed.): Capítulo 2: Cómo las células obtienen energía de los alimentos" . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b Shi, Lei; Tu, Benjamin P. (abril de 2015). "Acetil-CoA y la regulación del metabolismo: mecanismos y consecuencias" . Opinión actual en biología celular . 33 : 125-131. doi : 10.1016 / j.ceb.2015.02.003 . ISSN 0955-0674 . PMC 4380630 . PMID 25703630 .
- ^ Berg, Jeremy M .; Tymoczko, John L .; Stryer, Lubert (2002). "Acetil coenzima A carboxilasa juega un papel clave en el control del metabolismo de los ácidos grasos" . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Tsuchiya, Yugo; Peak-Chew, Sew Yeu; Newell, Clare; Miller-Aidoo, Sheritta; Mangal, Sriyash; Zhyvoloup, Alexander; Baković, Jovana; Malanchuk, Oksana; Pereira, Gonçalo C. (15 de julio de 2017). "CoAlación de proteínas: una modificación de proteína regulada por redox por la coenzima A en células de mamífero" . Revista bioquímica . 474 (14): 2489–2508. doi : 10.1042 / BCJ20170129 . ISSN 0264-6021 . PMC 5509381 . PMID 28341808 .
- ^ a b Dawson, RMC (1989). Datos para la investigación bioquímica . Oxford: Clarendon Press. págs. 118-119. ISBN 978-0-19-855299-4.
- ^ "Hoja de datos de la coenzima A ácida libre" (PDF) . Levadura Oriental Co., LTD.
- ^ "Hoja de datos de la coenzima A de sal de litio" (PDF) . Levadura Oriental Co., LTD.
Bibliografía
- Nelson, David L .; Cox, Michael M. (2005). Lehninger: Principios de bioquímica (4ª ed.). Nueva York: W .H. Hombre libre. ISBN 978-0-7167-4339-2.