4EY7 , 4PQE , 1F8U , 3LII , 4BDT , 4M0E , 4M0F , 1VZJ , 2X8B , 1B41 , 4EY4 , 4EY5 , 4EY6 , 4EY8 , 5FOQ , 5HF9 , 5HF6 , 5FPQ , 5HF8 , 5HFA
La acetilcolinesterasa ( símbolo de HGNC ACHE ; EC 3.1.1.7), también conocida como AChE o acetilhidrolasa , es la colinesterasa primaria en el cuerpo. Es una enzima que cataliza la descomposición de la acetilcolina y de algunos otros ésteres de colina que funcionan como neurotransmisores . La AChE se encuentra principalmente en las uniones neuromusculares y en las sinapsis químicas de tipo colinérgico , donde su actividad sirve para terminar la transmisión sináptica . Pertenece afamilia de enzimas carboxilesterasa . Es el principal objetivo de inhibición por compuestos organofosforados como agentes nerviosos y pesticidas .
AChE es una hidrolasa que hidroliza los ésteres de colina. Tiene una actividad catalítica muy alta : cada molécula de AChE degrada alrededor de 25.000 moléculas de acetilcolina (ACh) por segundo, acercándose al límite permitido por la difusión del sustrato . [6] [7] El sitio activo de AChE comprende 2 subsitios: el sitio aniónico y el subsitio esterático. La estructura y el mecanismo de acción de la AChE se han aclarado a partir de la estructura cristalina de la enzima. [8] [9]
El subsitio aniónico aloja la amina cuaternaria positiva de acetilcolina, así como otros sustratos e inhibidores catiónicos . Los sustratos catiónicos no están unidos por un aminoácido cargado negativamente en el sitio aniónico, sino por la interacción de 14 residuos aromáticos que recubren la garganta que conduce al sitio activo. [10] [11] [12] Los 14 aminoácidos del desfiladero aromático están altamente conservados en diferentes especies. [13] Entre los aminoácidos aromáticos, el triptófano 84 es crítico y su sustitución por alanina da como resultado una disminución de 3000 veces en la reactividad. [14]La garganta penetra hasta la mitad a través de la enzima y tiene aproximadamente 20 angstroms de largo. El sitio activo se encuentra a 4 angstroms del fondo de la molécula. [15]
El subsitio esterático, donde la acetilcolina se hidroliza a acetato y colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 200, histidina 440 y glutamato 327. Estos tres aminoácidos son similares a la tríada en otras serina proteasas excepto que el glutamato es el tercer miembro en lugar de aspartato . Además, la tríada es de quiralidad opuesta a la de otras proteasas. [16] La reacción de hidrólisis del éster carboxílico conduce a la formación de una acil-enzima y colina libre . Entonces, la acil-enzima se somete a nucleofiliaataque de una molécula de agua, asistido por el grupo histidina 440, liberando ácido acético y regenerando la enzima libre. [17] [18]
Durante la neurotransmisión , la ACh se libera desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica y se une a los receptores de ACh en la membrana postsináptica, transmitiendo la señal del nervio. La AChE, también ubicada en la membrana postsináptica, termina la transmisión de la señal hidrolizando la ACh. La colina liberada es absorbida nuevamente por la neurona presináptica y la ACh se sintetiza combinándola con acetil-CoA mediante la acción de la colina acetiltransferasa . [19] [20]