La subunidad reguladora E1 de la enzima activadora de NEDD8 es una proteína que en humanos está codificada por el gen NAE1 . [5] [6] [7]
La proteína codificada por este gen se une a la proteína precursora beta-amiloide . La proteína precursora de beta-amiloide es una proteína de la superficie celular con propiedades de transducción de señales y se cree que desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer . Además, la proteína codificada puede formar un heterodímero con UBE1C y unirse y activar NEDD8 , una proteína similar a la ubiquitina . Esta proteína es necesaria para la progresión del ciclo celular a través del punto de control S/M. Se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [7]
APPBP1 (proteína de unión a proteína precursora de amiloide 1) se une al dominio carboxilo terminal de la proteína precursora de amiloide (APP). [8] APPBP1 es una proteína multifuncional con actividades en tejidos neuronales. APPBP1 también se une con UBA3 (enzima activadora de proteína similar a la ubiquitina 3 [9] ) para formar la enzima activadora NEDD8 (NAE). El NEDD8 activado es una enzima que regula múltiples vías celulares.
APPBP1 se clonó e identificó por primera vez por su interacción con el extremo C del precursor de la proteína beta-amiloide (precursor de la beta-amiloide presente en la enfermedad de Alzheimer) en 1996. [5] APPBP1 se estudió por primera vez por sus posibles efectos neuronales y sus efectos neuronales. continuar siendo investigado más a fondo (por ejemplo, referencias [10] [11] ).
APPBP1 puede unirse a UBA3 para formar la enzima activadora NEDD8 (NAE) (homóloga a las enzimas activadoras de ubiquitina , también conocidas como enzimas E1). Cuando se activa NEDD8, puede anodilar (y, por lo tanto, alterar la actividad de) las proteínas diana. Neddylation se ha convertido en una importante vía reguladora con un papel crítico, entre otros, en la progresión y supervivencia del ciclo celular. Las proteínas que están nediladas incluyen el factor de licencia de replicación de ADN Cdt-1, el inhibidor del factor de transcripción NF-κB pIκBα y los reguladores del ciclo celular ciclina E y p27. [12] Por lo tanto, APPBP1 lleva a cabo un paso de iniciación que controla las principales vías reguladoras en la célula.
El primer paso en la activación de NEDD8 por NAE es la amplia interacción de la cara ácida del dominio globular de NEDD8 con la porción catalítica del dominio de cisteína del componente APPBP1 de NAE. [13] La interfaz entre NEDD8 y APPBP1 involucra la hélice y el bucle subsiguiente en NEDD8 y un subdominio que comprende los residuos 178–280 de APPBP1 que sirve como una pared para el surco ancho y profundo en la estructura APPBP1-UBA3. La naturaleza de esta interfaz es predominantemente polar, con 11 residuos de NEDD8 formando una red de enlaces de hidrógeno y puentes salinos con 9 residuos del componente APPBP1 de NAE.