Las enzimas que activan la ubiquitina , también conocidas como enzimas E1 , catalizan el primer paso en la reacción de ubiquitinación , que (entre otras cosas) puede apuntar a una proteína para su degradación a través de un proteasoma . Este enlace covalente de ubiquitina o proteínas similares a la ubiquitina a proteínas diana es un mecanismo importante para regular la función de las proteínas en organismos eucariotas . [2] Muchos procesos como la división celular , las respuestas inmunes y el desarrollo embrionario también están regulados por la modificación postraduccional por ubiquitina y proteínas similares a la ubiquitina. [2]
Enzimas activadoras de ubiquitina | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
CE no. | 6.2.1.45 | |||||||
No CAS. | 74812-49-0 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
|
Ubiquitinación (ubiquitilación)
La enzima activadora de ubiquitina (E1) inicia el proceso de ubiquitinación (Figura 1). La enzima E1, junto con el ATP , se une a la proteína ubiquitina. La enzima E1 luego pasa la proteína ubiquitina a una segunda proteína, llamada transportadora de ubiquitina o proteína de conjugación (E2). La proteína E2 forma complejos con una proteína ligasa de ubiquitina (E3). Esta proteína ligasa de ubiquitina reconoce qué proteína necesita ser etiquetada y cataliza la transferencia de ubiquitina a esa proteína. Esta vía se repite hasta que la proteína objetivo tiene una cadena completa de ubiquitina unida a sí misma. [3]
Estructura y mecanismo
Al comienzo de la cascada de ubiquitinación, la enzima E1 (Figura 2) se une a ATP-Mg 2+ y ubiquitina y cataliza la adenilación de acilo C-terminal de ubiquitina. [4] En el siguiente paso, una cisteína catalítica (Figura 3) en la enzima E1 ataca el complejo ubiquitina-AMP a través de la sustitución de acilo, creando simultáneamente un enlace tioéster y un grupo saliente AMP. [2] Finalmente, el complejo E1-ubiquitina transfiere ubiquitina a una enzima E2 a través de una reacción de transtioesterificación, en la que una cisteína catalítica E2 ataca la parte trasera del complejo E1-ubiquitina. [5] Sin embargo, el proceso de transtioesterificación es muy complicado, ya que las enzimas E1 y E2 forman un complejo intermedio en el que ambas enzimas experimentan una serie de cambios conformacionales para unirse entre sí. [5]
A lo largo de este mecanismo, la enzima E1 se une a dos moléculas de ubiquitina. Aunque esta ubiquitina secundaria se adenila de manera similar, no forma el mismo complejo de tioéster descrito anteriormente. La función de la ubiquitina secundaria sigue siendo en gran parte desconocida, sin embargo, se cree que puede facilitar los cambios conformacionales observados en la enzima E1 durante el proceso de transtioesterificación. [2]
La Figura 1. muestra la secuencia de cómo la enzima activadora de ubiquitina se une al ATP y al sustrato de ubiquitina. También muestra cómo se pueden unir dos sustratos de ubiquitina al mismo tiempo. [6]
Figura 2. La proteína E1 une una molécula de ubiquitina en cada uno de dos sitios activos idénticos (resaltados). Los residuos importantes, cisteína y arginina, están etiquetados en rojo. [2]
Figura 3. Vista de cerca del sitio activo independiente. Se cree que Arg (603) recarga la Cys (600) catalítica una vez que la ubiquitina se ha transferido a la enzima E2. [2]
Figura 4. Mecanismo completo de adenilación de ubiquitina y posterior unión de ubiquitina a E1.
Diagrama esquemático del sistema de ubiquitilación.
Isoenzimas
Los siguientes genes codifican las enzimas que activan la ubiquitina:
Asociación de enfermedades
El sistema ubiquitina-proteasoma es fundamental para la degradación adecuada de proteínas dentro de las células. Las disfunciones de este sistema pueden alterar la homeostasis celular y provocar una serie de trastornos. En las células que funcionan normalmente, el enlace covalente de la ubiquitina o una proteína similar a la ubiquitina a una proteína diana cambia la superficie de la proteína diana. Estas proteínas ubiquitinadas están sujetas a degradación por vías proteolíticas y no proteolíticas. [7] Si este sistema funciona mal, pueden producirse numerosas enfermedades heredadas y adquiridas, como cáncer, diabetes , accidente cerebrovascular , enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica , esclerosis múltiple , asma , enfermedad inflamatoria intestinal , tiroiditis autoinmune , artritis inflamatoria y lupus . [7]
Missense in UBE1 y atrofia muscular espinal infantil ligada al cromosoma X (XL-SMA)
Entre los diversos trastornos asociados con la vía ubiquitina-proteasoma se encuentra la atrofia muscular espinal infantil ligada al cromosoma X (XL-SMA). [8] El trastorno infantil fatal se asocia con la pérdida de las células del asta anterior y la muerte infantil. Las características clínicas incluyen hipotonía, arreflexia y múltiples contracturas congénitas. En un análisis de mutación a gran escala, el cribado de seis familias de XL-SMA proporcionó resultados que indicaron dos mutaciones sin sentido novedosas en dos familias y una sustitución C → T sinónima novedosa en otras tres familias. Todas estas mutaciones detectadas se localizaron en el exón 15 del gen UBE1 (el gen que codifica la enzima activadora de ubiquitina) y se observó que se segregaban con la enfermedad en las familias. En breve, el sentido erróneo de UBE1 puede conducir a un edificio complejo alterado con gigaxonina , una proteína involucrada en la estructura axonal y el mantenimiento neuronal. Esto puede conducir a una degradación alterada de la proteína 1B asociada a los microtúbulos (MAP1B), lo que da como resultado la acumulación de la proteína MAP1B, que puede aumentar la muerte de las células neuronales. [8] Por lo tanto, se sospecha que las mutaciones en UBE1 son la causa de defectos genéticos en individuos con XL-SMA.
Referencias
- ^ PDB : 3 CMM ; Lee I, Schindelin H (julio de 2008). "Conocimientos estructurales en la activación de ubiquitina catalizada por E1 y transferencia a enzimas conjugadas". Celular . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016 / j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .
- ^ a b c d e f Schulman BA, Harper JW (mayo de 2009). "Activación de proteínas similares a ubiquitina por enzimas E1: el ápice de las vías de señalización aguas abajo" . Nature Reviews Biología celular molecular . 10 (5): 319–31. doi : 10.1038 / nrm2673 . PMC 2712597 . PMID 19352404 .
- ^ Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE (julio de 2006). "Degradación de proteínas por la vía ubiquitina-proteasoma en estados normales y patológicos" (PDF) . Revista de la Sociedad Americana de Nefrología . 17 (7): 1807-19. doi : 10.1681 / ASN.2006010083 . PMID 16738015 .
- ^ Tokgöz Z, Bohnsack RN, Haas AL (mayo de 2006). "Efectos pleiotrópicos de la unión de ATP.Mg2 + en el ciclo catalítico de la enzima activadora de ubiquitina" . La revista de química biológica . 281 (21): 14729–37. doi : 10.1074 / jbc.M513562200 . PMID 16595681 .
- ^ a b Lee I, Schindelin H (julio de 2008). "Conocimientos estructurales en la activación de ubiquitina catalizada por E1 y transferencia a enzimas conjugadas". Celular . 134 (2): 268–78. doi : 10.1016 / j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .
- ^ Esta figura está adaptada del esquema 1 de "El mecanismo de la enzima activadora de ubiquitina: un análisis cinético y de equilibrio" por Arthur Haas. Haas AL, Rose IA (septiembre de 1982). "El mecanismo de la enzima activadora de ubiquitina. Un análisis cinético y de equilibrio" . La revista de química biológica . 257 (17): 10329–37. PMID 6286650 .
- ^ a b Wang J, Maldonado MA (agosto de 2006). "El sistema ubiquitina-proteasoma y su papel en enfermedades inflamatorias y autoinmunes" (PDF) . Inmunología celular y molecular . 3 (4): 255–61. PMID 16978533 .
- ^ a b Ramser J, Ahearn ME, Lenski C y col. (Enero de 2008). "Raras variantes sinónimo y sin sentido en UBE1 se asocian con atrofia muscular espinal infantil ligada al cromosoma X" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 82 (1): 188–93. doi : 10.1016 / j.ajhg.2007.09.009 . PMC 2253959 . PMID 18179898 .
enlaces externos
- Enzimas activadoras de ubiquitina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .