Las proteínas similares a la ubiquitina (UBL) son una familia de pequeñas proteínas implicadas en la modificación postraduccional de otras proteínas en una célula , normalmente con una función reguladora . La familia de proteínas UBL deriva su nombre del primer miembro de la clase que se descubrió, la ubiquitina (Ub), mejor conocida por su papel en la regulación de la degradación de proteínas a través de covalentes.modificación de otras proteínas. Tras el descubrimiento de la ubiquitina, se describieron muchos miembros adicionales del grupo relacionados evolutivamente, que implican procesos reguladores paralelos y una química similar. Las UBL están involucradas en una amplia variedad de funciones celulares, incluida la autofagia , el tráfico de proteínas , la inflamación y las respuestas inmunitarias , la transcripción , la reparación del ADN , el empalme del ARN y la diferenciación celular . [1] [2] [3]
Familia ubiquitina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Ubiquitina | |||||||
Pfam | PF00240 | |||||||
InterPro | IPR029071 | |||||||
INTELIGENTE | SM00213 | |||||||
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Descubrimiento
La ubiquitina en sí se descubrió por primera vez en la década de 1970 y originalmente se denominó "polipéptido inmunopoyético ubicuo". [4] Posteriormente, se informaron ocasionalmente en la literatura otras proteínas con una secuencia similar a la ubiquitina, pero la primera que mostró compartir la característica clave de la modificación de proteínas covalentes fue ISG15 , descubierta en 1987. [5] Una sucesión de informes a mediados de la década de 1990 se reconoce como un punto de inflexión en el campo, [6] con el descubrimiento de SUMO ( s centro comercial u biquitin-como mo difier, también conocido como sentrina o SENP1) informaron alrededor del mismo tiempo por una variedad de investigadores en 1996, [7 ] NEDD8 en 1997, [8] y Apg12 en 1998. [9] Desde entonces, una encuesta sistemática ha identificado más de 10.000 genes distintos para la ubiquitina o proteínas similares a la ubiquitina representadas en genomas eucariotas . [10]
Estructura y clasificación
Los miembros de la familia UBL son proteínas pequeñas no enzimáticas que comparten una estructura común ejemplificada por la ubiquitina, que tiene 76 residuos de aminoácidos dispuestos en un pliegue de proteína "beta-agarre" que consiste en una hoja beta antiparalela de cinco hebras que rodea una hélice alfa. . [1] [11] [12] El pliegue beta-agarre se distribuye ampliamente en otras proteínas de origen eucariota y procariota. [13] En conjunto, la ubiquitina y las proteínas similares a la ubiquitina a veces se denominan "ubiquitonas". [3]
Las UBL se pueden dividir en dos categorías dependiendo de su capacidad para conjugarse covalentemente con otras moléculas. Las UBL que son capaces de conjugarse (a veces conocidas como Tipo I) tienen un motivo de secuencia característico que consta de uno o dos residuos de glicina en el extremo C , a través del cual se produce la conjugación covalente. Normalmente, las UBL se expresan como precursores inactivos y deben activarse mediante proteólisis del extremo C-terminal para exponer la glicina activa. [1] [12] Casi todos estos UBL están finalmente vinculados a otra proteína, pero hay al menos una excepción; ATG8 está vinculado a la fosfatidiletanolamina . [1] Las UBL que no exhiben conjugación covalente (Tipo II) a menudo se presentan como dominios proteicos fusionados genéticamente con otros dominios en una única cadena polipeptídica más grande, y pueden procesarse proteolíticamente para liberar el dominio UBL [1] o pueden funcionar como proteínas. dominios de interacción de proteínas . [11] Los dominios UBL de proteínas más grandes a veces se conocen como dominios UBX . [14]
Distribución
La ubiquitina es, como su nombre indica, ubicua en eucariotas ; tradicionalmente se considera que está ausente en bacterias y arqueas , [11] aunque se han descrito algunos ejemplos en arqueas . [15] Las UBL también se distribuyen ampliamente en eucariotas, pero su distribución varía entre los linajes; por ejemplo, ISG15 , involucrado en la regulación del sistema inmunológico , no está presente en eucariotas inferiores. [1] Otras familias exhiben diversificación en algunos linajes; un solo miembro de la familia SUMO se encuentra en el genoma de la levadura , pero hay al menos cuatro en los genomas de vertebrados , que muestran cierta redundancia funcional, [1] [2] y hay al menos ocho en el genoma de la planta modelo Arabidopsis thaliana . [dieciséis]
Inhumanos
El genoma humano codifica al menos ocho familias de UBL, sin incluir la ubiquitina en sí, que se consideran UBL de tipo I y se sabe que modifican covalentemente otras proteínas: SUMO , NEDD8 , ATG8 , ATG12 , URM1 , UFM1 , FAT10 e ISG15 . [1] Una proteína adicional, conocida como FUBI, está codificada como proteína de fusión en el gen FAU y se procesa proteolíticamente para generar un extremo C de glicina libre, pero no se ha demostrado experimentalmente que forme modificaciones de proteínas covalentes. [1]
En plantas
Se sabe que los genomas vegetales codifican al menos siete familias de UBL además de ubiquitina: SUMO , RUB (el homólogo vegetal de NEDD8 ), ATG8 , ATG12 , MUB , UFM1 y HUB1 , así como varias UBL de tipo II. [17] Algunas familias de UBL y sus proteínas reguladoras asociadas en plantas han experimentado una expansión espectacular, probablemente debido tanto a la duplicación del genoma completo como a otras formas de duplicación de genes ; Se ha estimado que las familias de ubiquitina, SUMO, ATG8 y MUB representan casi el 90% de los genes UBL de las plantas. [18] Las proteínas asociadas con la señalización de ubiquitina y SUMO están altamente enriquecidas en los genomas de los embriofitos . [15]
En procariotas
En comparación con los eucariotas, las proteínas procariotas con relaciones con las UBL están restringidas filogenéticamente. [19] [20] La proteína procariota similar a la ubiquitina (Pup) se encuentra en algunas actinobacterias y tiene funciones muy análogas a la ubiquitina en el etiquetado de proteínas para la degradación proteasomal ; sin embargo, está intrínsecamente desordenado y su relación evolutiva con las UBL no está clara. [19] Recientemente se ha descrito una proteína UBact relacionada en algunos linajes Gram-negativos . [21] Por el contrario, la proteína TtuB en bacterias del género Thermus comparte el pliegue beta-agarre con UBL eucariotas; se informa que tiene funciones duales como una proteína portadora de azufre y una modificación de proteína conjugada covalentemente. [19] En arqueas , las pequeñas proteínas modificadoras de arqueas (SAMP) comparten el pliegue beta-agarre y se ha demostrado que desempeñan un papel similar a la ubiquitina en la degradación de proteínas. [19] [20] Recientemente, un conjunto aparentemente completo de genes correspondientes a una vía de ubiquitina similar a eucariota fue identificado en una arqueona no cultivada en 2011, [22] [23] [24] y al menos tres linajes de arqueas - Euryarchaeota , Se cree que Crenarchaeota y Aigarchaeota poseen tales sistemas. [15] [25] [26] Además, algunas bacterias patógenas han desarrollado proteínas que imitan a las de las vías eucariotas UBL e interactúan con las UBL en la célula huésped , lo que interfiere con su función de señalización. [27] [28]
Regulación
La regulación de UBL que son capaces de conjugación covalente en eucariotas es compleja pero típicamente paralela para cada miembro de la familia, mejor caracterizada por la ubiquitina misma. El proceso de ubiquitinación es una secuencia de tres pasos estrictamente regulada: activación, realizada por enzimas que activan la ubiquitina (E1); conjugación, realizada por enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2); y ligadura, realizada por ubiquitina ligasas (E3). El resultado de este proceso es la formación de un enlace covalente entre el extremo C-terminal de la ubiquitina y un residuo (típicamente una lisina ) en la proteína diana. Muchas familias de UBL tienen un proceso similar de tres pasos catalizado por un conjunto distinto de enzimas específicas de esa familia. [1] [29] [30] La desubiquitinación o desconjugación, es decir, la eliminación de ubiquitina de un sustrato proteico, se realiza mediante enzimas desubiquitinantes (DUB); Las UBL también pueden degradarse mediante la acción de proteasas específicas de ubiquitina (ULP). [31] El rango de UBL sobre los que pueden actuar estas enzimas es variable y puede ser difícil de predecir. Algunos UBL, como SUMO y NEDD8, tienen DUB y ULP específicos de la familia. [32]
La ubiquitina es capaz de formar cadenas poliméricas, con moléculas de ubiquitina adicionales unidas covalentemente a la primera, que a su vez está unida a su sustrato proteico. Estas cadenas pueden ser lineales o ramificadas, y las diferencias en la longitud y ramificación de la cadena de ubiquitina pueden enviar diferentes señales reguladoras. [31] Aunque se sabe que no todas las familias de UBL forman cadenas, las cadenas SUMO, NEDD8 y URM1 se han detectado experimentalmente. [1] Además, la ubiquitina en sí misma puede ser modificada por UBL, que se sabe que ocurren con SUMO y NEDD8. [31] [33] Las intersecciones mejor caracterizadas entre distintas familias de UBL involucran ubiquitina y SUMO. [34] [35]
Funciones celulares
Las UBL como clase están involucradas en una gran variedad de procesos celulares. Además, las familias de UBL individuales varían en el alcance de sus actividades y la diversidad de las proteínas a las que se conjugan. [1] La función más conocida de la ubiquitina es identificar proteínas que serán degradadas por el proteasoma , pero la ubiquitinación puede desempeñar un papel en otros procesos como la endocitosis y otras formas de tráfico de proteínas , transcripción y regulación de factores de transcripción , señalización celular , modificación de histonas , y reparación del ADN . [11] [12] [36] La mayoría de las otras UBL tienen funciones similares en la regulación de los procesos celulares, generalmente con un rango conocido más restringido que el de la ubiquitina misma. Las proteínas SUMO tienen la más amplia variedad de dianas proteicas celulares después de la ubiquitina [1] y están involucradas en procesos que incluyen la transcripción , la reparación del ADN y la respuesta al estrés celular . [33] NEDD8 es mejor conocido por su papel en la regulación de las proteínas cullin , que a su vez regulan la degradación de proteínas mediada por ubiquitina, [2] aunque probablemente también tenga otras funciones. [37] Dos UBL, ATG8 y ATG12 , están involucrados en el proceso de autofagia ; [38] ambos son inusuales porque ATG12 tiene solo dos sustratos proteicos conocidos y ATG8 no está conjugado con una proteína sino con un fosfolípido , fosfatidiletanolamina . [1]
Evolución
La evolución de las UBL y sus conjuntos asociados de proteínas reguladoras ha sido de interés desde poco después de que fueran reconocidos como una familia. [39] Los estudios filogenéticos de la superfamilia del pliegue de la proteína beta-agarre sugieren que las UBL eucariotas son monofiléticas , lo que indica un origen evolutivo compartido. [13] Se cree que los sistemas reguladores UBL, incluidos los propios UBL y la cascada de enzimas que interactúan con ellos, comparten un origen evolutivo común con las vías de biosíntesis de procariotas para los cofactores tiamina y molibdopterina ; las proteínas de transferencia de azufre bacterianas ThiS y MoaD de estas vías comparten el pliegue beta-agarre con UBL, mientras que la similitud de secuencia y un mecanismo catalítico común unen los miembros de la vía ThiF y MoeB a las enzimas que activan la ubiquitina . [13] [17] [11] Curiosamente, la proteína eucariota URM1 funciona como una UBL y una proteína transportadora de azufre, y se ha descrito como un fósil molecular que establece este vínculo evolutivo. [11] [40]
Estudios de genómica comparativa de familias UBL y proteínas relacionadas sugieren que la señalización UBL ya estaba bien desarrollada en el último ancestro común eucariota y, en última instancia, se origina en arqueas ancestrales , [15] una teoría respaldada por la observación de que algunos genomas de arqueas poseen los genes necesarios para una vía de ubiquitinación en pleno funcionamiento. [25] [18] Se han identificado dos eventos de diversificación diferentes dentro de la familia UBL en linajes eucarióticos, que corresponden al origen de la multicelularidad tanto en linajes animales como vegetales. [15]
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