Un canal de potasio sensible a ATP (o canal de KATP ) es un tipo de canal de potasio que está controlado por nucleótidos intracelulares , ATP y ADP . Los canales de potasio sensibles al ATP están compuestos por subunidades de tipo K ir 6.xy subunidades del receptor de sulfonilurea (SUR), junto con componentes adicionales. [1] K ATP canales se encuentran en la membrana plasmática ; sin embargo, algunos también se pueden encontrar en las membranas subcelulares. Estas últimas clases de canales de K ATP pueden clasificarse como sarcolemales ("sarcK ATP"), mitocondrial (" mitoK ATP ") o nuclear (" nucK ATP ").
canal rectificador interno de potasio, subfamilia J, miembro 8 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | KCNJ8 | |||||
Alt. simbolos | K ir 6.1 | |||||
Gen NCBI | 3764 | |||||
HGNC | 6269 | |||||
OMIM | 600935 | |||||
RefSeq | NM_004982 | |||||
UniProt | Q15842 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 p12.1 | |||||
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canal rectificador interno de potasio, subfamilia J, miembro 11 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | KCNJ11 | |||||
Alt. simbolos | K ir 6.2 | |||||
Gen NCBI | 3767 | |||||
HGNC | 6257 | |||||
OMIM | 600937 | |||||
RefSeq | NM_000525 | |||||
UniProt | Q14654 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 11 p15.1 | |||||
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Casete de unión a ATP, subfamilia C (CFTR / MRP), miembro 8 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ABCC8 | |||||
Alt. simbolos | SUR1 | |||||
Gen NCBI | 6833 | |||||
HGNC | 59 | |||||
OMIM | 600509 | |||||
RefSeq | NM_000352 | |||||
UniProt | Q09428 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 11 p15.1 | |||||
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Casete de unión a ATP, subfamilia C (CFTR / MRP), miembro 9 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ABCC9 | |||||
Alt. simbolos | SUR2A, SUR2B | |||||
Gen NCBI | 10060 | |||||
HGNC | 60 | |||||
OMIM | 601439 | |||||
RefSeq | NM_005691 | |||||
UniProt | O60706 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 p12.1 | |||||
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Descubrimiento y estructura
Los canales de KATP fueron identificados por primera vez en miocitos cardíacos por el grupo Akinori Noma en Japón. [2] También se han encontrado en el páncreas donde controlan la secreción de insulina , pero de hecho se distribuyen ampliamente en las membranas plasmáticas. [3] SarcK ATP se componen de ocho subunidades de proteínas ( octamer ). Cuatro de estos son miembros de la familia de canales iónicos de potasio rectificadores hacia adentro K ir 6.x (ya sea K ir 6.1 o K ir 6.2 ), mientras que los otros cuatro son receptores de sulfonilurea ( SUR1 , SUR2A y SUR2B ). [4] Las subunidades de K ir tienen dos tramos transmembrana y forman el poro del canal. Las subunidades SUR tienen tres dominios transmembrana adicionales y contienen dos dominios de unión a nucleótidos en el lado citoplásmico. [5] Estos permiten la regulación del canal de potasio mediada por nucleótidos y son fundamentales en su función como sensor del estado metabólico. Estas subunidades SUR también son sensibles a las sulfonilureas, MgATP (la sal de magnesio del ATP) y algunos otros abridores de canales farmacológicos. Si bien todos los sarcK ATP están formados por ocho subunidades en esta proporción de 4: 4, su composición precisa varía según el tipo de tejido. [6]
Los ATP MitoK se identificaron por primera vez en 1991 mediante grabaciones de un solo canal de la membrana mitocondrial interna. [7] La estructura molecular de mitoK ATP se comprende con menos claridad que la de sarcK ATP . Algunos informes indican que el ATP mitoK cardíaco consta de subunidades K ir 6.1 y K ir 6.2, pero ni SUR1 ni SUR2. [8] [9] Más recientemente, se descubrió que ciertos complejos multiproteicos que contienen succinato deshidrogenasa pueden proporcionar una actividad similar a la de los canales de KATP . [10]
La presencia de nucK ATP fue confirmada por el descubrimiento de que los parches aislados de la membrana nuclear poseen propiedades, tanto cinéticas como farmacológicas, similares a los canales de K ATP de la membrana plasmática . [11]
Sensor de metabolismo celular
Regulación de la expresión génica
Se han identificado cuatro genes como miembros de la familia de genes K ATP . Los genes sur1 y kir6.2 se encuentran en chr11p15.1 mientras que los genes kir6.1 y sur2 residen en chr12p12.1. El kir6.1 y Kir6.2 genes codifican las subunidades que forman el poro de la K ATP canal, con las subunidades SUR ser codificadas por el SUR1 gen (SUR1) o empalme selectiva de la SUR2 gen (SUR2A y SUR2B). [12]
Los cambios en la transcripción de estos genes y, por tanto, la producción de canales de KATP , están directamente relacionados con cambios en el entorno metabólico. Los niveles altos de glucosa , por ejemplo, inducen una disminución significativa en el nivel de ARNm de kir6.2 , un efecto que puede revertirse con una concentración más baja de glucosa. [13] De manera similar, 60 minutos de isquemia seguidos de 24 a 72 horas de reperfusión conducen a un aumento en la transcripción de kir6.2 en miocitos de rata del ventrículo izquierdo. [14]
Un mecanismo ha sido propuesto para K de la célula ATP reacción a la hipoxia e isquemia. [15] Los niveles bajos de oxígeno intracelular disminuyen la tasa de metabolismo al desacelerar el ciclo de TCA en las mitocondrias. Incapaz de transferir electrones de manera eficiente, la relación NAD + / NADH intracelular disminuye, activando la fosfotidilinositol-3 quinasa y las quinasas reguladas por señales extracelulares. Esto, a su vez, aumenta la transcripción de c-jun , creando una proteína que se une al promotor sur2 .
Una implicación significativa del vínculo entre el estrés oxidativo celular y el aumento de la producción de K ATP es que la función de transporte de potasio general es directamente proporcional a la concentración de membrana de estos canales. En los casos de diabetes , K ATP canales no pueden funcionar adecuadamente, y una marcada sensibilidad a la isquemia cardiaca y la hipoxia resultados leves de la incapacidad de las células para adaptarse a condiciones oxidativas adversos. [dieciséis]
Regulación del metabolito
El grado en que compuestos particulares son capaces de regular K ATP apertura del canal varía con el tipo de tejido, y más específicamente, con el sustrato metabólico principal de un tejido.
En pancreáticas células beta , ATP es la fuente metabólica primaria, y el ATP / ADP relación determina K ATP actividad del canal. En condiciones de reposo, los débilmente dentro rectificar K ATP canales en las células beta pancreáticas son espontáneamente activo, permitiendo que los iones de potasio fluyan fuera de la célula y mantener un negativo potencial de reposo de membrana (ligeramente más positivo que el K + potencial de inversión ). [17] En presencia de un mayor metabolismo de la glucosa y, en consecuencia, mayores niveles relativos de ATP, los canales de K ATP se cierran, provocando que el potencial de membrana de la célula se despolarice , activando los canales de calcio dependientes de voltaje y promoviendo así la liberación dependiente del calcio. de insulina . [17] El cambio de un estado a otro ocurre rápida y sincrónicamente, debido a la multimerización del extremo C entre las moléculas del canal K ATP próximas . [18]
Los cardiomiocitos , por otro lado, obtienen la mayor parte de su energía de los ácidos grasos de cadena larga y sus equivalentes de acil- CoA . Isquemia cardíaca, ya que retarda la oxidación de los ácidos grasos, provoca una acumulación de acil-CoA e induce K ATP apertura del canal mientras que los ácidos grasos libres estabilizar su conformación cerrada. Esta variación se demostró examinando ratones transgénicos , criados para tener canales de potasio insensibles al ATP. En el páncreas, estos canales siempre estaban abiertos, pero permanecían cerrados en las células cardíacas. [19] [20]
K ATP mitocondrial y la regulación del metabolismo aeróbico
Tras el inicio de una crisis de energía celular, la función mitocondrial tiende a disminuir. Esto se debe al potencial alterno de la membrana interna , el transporte de iones transmembrana desequilibrado y una sobreproducción de radicales libres , entre otros factores. [6] En tal situación, los canales de ATP mitoK se abren y cierran para regular tanto la concentración interna de Ca 2+ como el grado de inflamación de la membrana. Esto ayuda a restaurar el potencial de membrana adecuado, lo que permite una mayor salida de H + , que continúa proporcionando el gradiente de protones necesario para la síntesis de ATP mitocondrial. Sin la ayuda de los canales de potasio, el agotamiento del fosfato de alta energía superaría la velocidad a la que podría crearse ATP contra un gradiente electroquímico desfavorable . [21]
Nucleares y sarcolema K ATP canales también contribuyen a la resistencia y recuperación de estrés metabólico. Para conservar energía, el sarcK ATP se abre, lo que reduce la duración del potencial de acción, mientras que los cambios de concentración de Ca 2+ mediados por nucK ATP dentro del núcleo favorecen la expresión de genes proteicos protectores. [6]
Canales K ATP cardiovasculares y protección frente a lesiones isquémicas
La isquemia cardíaca, aunque no siempre es letal de inmediato, a menudo conduce a la muerte tardía de los cardiomiocitos por necrosis , lo que provoca una lesión permanente del músculo cardíaco. Un método, descrito por primera vez por Keith Reimer en 1986, implica someter el tejido afectado a períodos breves y no letales de isquemia (3-5 minutos) antes de la lesión isquémica mayor. Este procedimiento se conoce como el precondicionamiento isquémico ( "CIP"), y deriva su eficacia, al menos en parte, de K ATP estimulación canal.
Tanto sarcK ATP como mitoK ATP son necesarios para que IPC tenga sus efectos máximos. El bloqueo selectivo de ATP mitoK con ácido 5-hidroxidocanoico (“5-HD”) o MCC-134 [22] inhibe completamente la cardioprotección proporcionada por IPC y la desactivación genética de los genes sarcK ATP . Se ha demostrado que [23] en ratones aumenta el nivel basal de lesión en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se cree que esta protección básica es el resultado de la capacidad de sarcK ATP para prevenir la sobrecarga de Ca 2+ celular y la depresión del desarrollo de la fuerza durante la contracción muscular, conservando así los escasos recursos energéticos. [24]
La ausencia de sarcK ATP , además de atenuar los beneficios de la IPC, deteriora significativamente la capacidad del miocito para distribuir adecuadamente el Ca 2+ , disminuyendo la sensibilidad a las señales del nervio simpático y predisponiendo al sujeto a arritmias y muerte súbita. [25] De manera similar, sarcK ATP regula el tono del músculo liso vascular , y la deleción de los genes kir6.2 o sur2 conduce al vasoespasmo y la muerte de las arterias coronarias . [26]
Tras una mayor exploración del papel de sarcK ATP en la regulación del ritmo cardíaco , se descubrió que las formas mutantes del canal, en particular las mutaciones en la subunidad SUR2, eran responsables de la miocardiopatía dilatada , especialmente después de isquemia / reperfusión. [27] Todavía no está claro en cuanto a si la apertura de K ATP canales tiene efectos completamente pro- o antiarrítmicos. El aumento de la conductancia de potasio debería estabilizar el potencial de membrana durante las lesiones isquémicas, reduciendo la extensión del infarto y la actividad del marcapasos ectópico . Por otro lado, la apertura del canal de potasio acelera la repolarización del potencial de acción, posiblemente induciendo reentrada arrítmica. [6]
Ver también
- Potencial de acción cardíaca # Canales principales
Referencias
- ^ Stephan D, Winkler M, Kühner P, Russ U, Quast U (septiembre de 2006). "Selectividad de repaglinida y glibenclamida para el páncreas sobre los canales cardiovasculares de K (ATP)" . Diabetologia . 49 (9): 2039–48. doi : 10.1007 / s00125-006-0307-3 . PMID 16865362 .
- ^ Noma, A. (1983). "Canales de K + regulados por ATP en el músculo cardíaco". Naturaleza . 305 (5930): 147-148. doi : 10.1038 / 305147a0 . PMID 6310409 . S2CID 31679373 .
- ^ Babenko, AP; Aguilar-Bryan, L .; Bryan, J. (1998). "Una vista de Sur / kir6.x, Katpchannels". Revisión anual de fisiología . 60 : 667–687. doi : 10.1146 / annurev.physiol.60.1.667 . PMID 9558481 .
- ^ Inagaki N, Gonoi T, Clement JP, Namba N, Inazawa J, Gonzalez G, Aguilar-Bryan L, Seino S, Bryan J (noviembre de 1995). "Reconstitución de IKATP: una subunidad rectificadora hacia adentro más el receptor de sulfonilurea". Ciencia . 270 (5239): 1166–70. doi : 10.1126 / science.270.5239.1166 . PMID 7502040 . S2CID 26409797 .
- ^ Seino S, Miki T (febrero de 2003). "Funciones fisiológicas y fisiopatológicas de los canales de K + sensibles a ATP" . Prog. Biophys. Mol. Biol . 81 (2): 133–76. doi : 10.1016 / S0079-6107 (02) 00053-6 . PMID 12565699 .
- ^ a b c d Zhuo ML, Huang Y, Liu DP, Liang CC (abril de 2005). "Canal KATP: relación con el metabolismo celular y papel en el sistema cardiovascular". En t. J. Biochem. Cell Biol . 37 (4): 751–64. doi : 10.1016 / j.biocel.2004.10.008 . PMID 15694835 .
- ^ Inoue I, Nagase H, Kishi K, Higuti T (julio de 1991). "Canal de K + sensible a ATP en la membrana interna mitocondrial". Naturaleza . 352 (6332): 244–7. doi : 10.1038 / 352244a0 . PMID 1857420 . S2CID 4358756 .
- ^ Lacza Z, Snipes JA, Miller AW, Szabó C, Grover G, Busija DW (noviembre de 2003). "Las mitocondrias del corazón contienen canales de K + dependientes de ATP funcionales". J. Mol. Célula. Cardiol . 35 (11): 1339–47. doi : 10.1016 / S0022-2828 (03) 00249-9 . PMID 14596790 .
- ^ Mironova GD; Grigoriev SM; Skarga YuYu; Negoda AE; Kolomytkin OV (1997). "Canal de potasio dependiente de ATP de mitocondrias de hígado de rata: análisis inhibitorio, agrupación de canales". Membr Cell Biol . 10 (5): 583–91. PMID 9225262 .
- ^ Ardehali H, Chen Z, Ko Y, Mejía-Alvarez R, Marbán E (agosto de 2004). "El complejo multiproteico que contiene succinato deshidrogenasa confiere actividad del canal de K + sensible al ATP mitocondrial" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (32): 11880–5. doi : 10.1073 / pnas.0401703101 . PMC 511068 . PMID 15284438 .
- ^ Quesada I, Rovira JM, Martin F, Roche E, Nadal A, Soria B (julio de 2002). "Los canales nucleares KATP desencadenan transitorios de Ca (2+) nuclear que modulan la función nuclear" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (14): 9544–9. doi : 10.1073 / pnas.142039299 . PMC 123177 . PMID 12089327 .
- ^ Aguilar-Bryan L, Clement JP, Gonzalez G, Kunjilwar K, Babenko A, Bryan J (enero de 1998). "Hacia la comprensión del montaje y estructura de los canales KATP". Physiol. Rev . 78 (1): 227–45. doi : 10.1152 / physrev.1998.78.1.227 . PMID 9457174 . S2CID 11851627 .
- ^ Moritz W, Leech CA, Ferrer J, Habener JF (enero de 2001). "Expresión regulada de las subunidades del canal de potasio sensibles al trifosfato de adenosina en las células beta pancreáticas" . Endocrinología . 142 (1): 129–38. doi : 10.1210 / es.142.1.129 . PMID 11145575 .
- ^ Akao M, Ohler A, O'Rourke B, Marbán E (junio de 2001). "Los canales de potasio sensibles a ATP mitocondriales inhiben la apoptosis inducida por estrés oxidativo en las células cardíacas" . Circ. Res . 88 (12): 1267–75. doi : 10.1161 / hh1201.092094 . PMID 11420303 .
- ^ Crawford RM, Jovanović S, Budas GR, Davies AM, Lad H, Wenger RH, Robertson KA, Roy DJ, Ranki HJ, Jovanović A (agosto de 2003). "La hipoxia leve crónica protege las células H9c2 derivadas del corazón contra la hipoxia / reoxigenación aguda regulando la expresión de la subunidad SUR2A del canal de K + sensible al ATP" . J. Biol. Chem . 278 (33): 31444–55. doi : 10.1074 / jbc.M303051200 . PMC 2134977 . PMID 12791696 .
- ^ Ren Y, Xu X, Wang X (diciembre de 2003). "Expresión alterada de ARNm de subunidades del canal de potasio rectificador interno y sensibles a ATP en corazón y aorta de rata diabética inducida por estreptozotocina" . J. Pharmacol. Sci . 93 (4): 478–83. doi : 10.1254 / jphs.93.478 . PMID 14737020 .
- ^ a b Craig TJ, Ashcroft FM, Prokes P (julio de 2008). "Cómo ATP inhibe el canal KATP abierto" . J. Gen. Physiol . 132 (1): 131-144. doi : 10.1085 / jgp.200709874 . PMC 2442177 . PMID 18591420 .
- ^ Markworth E, Schwanstecher C, Schwanstecher M (septiembre de 2000). "ATP4- media el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP de células beta pancreáticas mediante la interacción con 1 de 4 sitios idénticos". Diabetes . 49 (9): 1413–8. doi : 10.2337 / diabetes.49.9.1413 . PMID 10969823 .
- ^ Koster, J .; Marshall, BA; Ensor, N .; Corbett, JA; Nichols, CG (2000). "La hiperactividad dirigida de los canales de ATP de las células β K induce una profunda diabetes neonatal". Celular . 100 (6): 645–654. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80701-1 . PMID 10761930 . S2CID 16641599 .
- ^ Koster, JC; Knopp, A .; Flagg, TP; Markova, KP; Sha, Q .; Enkvetchakul, D .; Betsuyaku, T .; Yamada, KA; Nichols, CG (2001). "Tolerancia para canales KATP insensibles a ATP en ratones transgénicos" . Investigación de circulación . 89 (11): 1022–9. doi : 10.1161 / hh2301.100342 . PMID 11717159 .
- ^ Xu M, Wang Y, Ayub A, Ashraf M (septiembre de 2001). "La activación del canal de K (ATP) mitocondrial reduce la lesión anóxica al restaurar el potencial de la membrana mitocondrial". Soy. J. Physiol. Circ del corazón. Physiol . 281 (3): H1295-303. doi : 10.1152 / ajpheart.2001.281.3.H1295 . PMID 11514300 .
- ^ Mubagwa K, Flameng W (octubre de 2001). "Adenosina, receptores de adenosina y protección del miocardio: una descripción actualizada". Cardiovasc. Res . 52 (1): 25–39. doi : 10.1016 / S0008-6363 (01) 00358-3 . PMID 11557231 .
- ^ Suzuki M, Saito T, Sato T, Tamagawa M, Miki T, Seino S, Nakaya H (febrero de 2003). "El efecto cardioprotector del diazóxido está mediado por la activación de canales de potasio sensibles al ATP sarcolema pero no mitocondrial en ratones" . Circulación . 107 (5): 682–5. doi : 10.1161 / 01.CIR.0000055187.67365.81 . PMID 12578868 .
- ^ Gong B, Miki T, Seino S, Renaud JM (noviembre de 2000). "La deficiencia del canal AK (ATP) afecta la tensión en reposo, no la fuerza contráctil, durante la fatiga en el músculo esquelético". Soy. J. Physiol., Cell Physiol . 279 (5): C1351–8. doi : 10.1152 / ajpcell.2000.279.5.C1351 . PMID 11029282 .
- ^ Zingman LV, Hodgson DM, Bast PH, Kane GC, Perez-Terzic C, Gumina RJ, Pucar D, Bienengraeber M, Dzeja PP, Miki T, Seino S, Alekseev AE, Terzic A (octubre de 2002). "Kir6.2 es necesario para la adaptación al estrés" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (20): 13278–83. doi : 10.1073 / pnas.212315199 . PMC 130624 . PMID 12271142 .
- ^ Chutkow WA, Pu J, Wheeler MT, Wada T, Makielski JC, Burant CF, McNally EM (julio de 2002). "El vasoespasmo episódico de la arteria coronaria y la hipertensión se desarrollan en ausencia de canales Sur2 K (ATP)" . J. Clin. Invertir . 110 (2): 203–8. doi : 10.1172 / JCI15672 . PMC 151064 . PMID 12122112 .
- ^ Bienengraeber M, Olson TM, Selivanov VA, Kathmann EC, O'Cochlain F, Gao F, Karger AB, Ballew JD, Hodgson DM, Zingman LV, Pang YP, Alekseev AE, Terzic A (abril de 2004). "Las mutaciones ABCC9 identificadas en la miocardiopatía dilatada humana interrumpen la compuerta del canal KATP catalítico" . Nat. Genet . 36 (4): 382–7. doi : 10.1038 / ng1329 . PMC 1995438 . PMID 15034580 .
Otras lecturas
- Girard, CA; Shimomura, K; Proks, P; Absalom, N; Castaño, L; Pérez de Nanclares, G; Ashcroft, FM (2006). "Análisis funcional de seis mutaciones de Kir6.2 (KCNJ11) que causan diabetes neonatal" . Arco de Pflügers . 453 (3): 323–32. doi : 10.1007 / s00424-006-0112-3 . PMID 17021801 .
enlaces externos
- KCNJ11 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .