Acadesina ( INN ), también conocido como 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β- D -ribofuranoside , AICA-ribósido , y AICAR , es una proteína quinasa activada por AMP activador [1] que se utiliza para el tratamiento de aguda leucemia linfoblástica [2] y puede tener aplicaciones en el tratamiento de otros trastornos como la diabetes . [3]
Datos clinicos | |
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Código ATC | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.018.271 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 9 H 14 N 4 O 5 |
Masa molar | 258,234 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
La acadesina es un agente regulador de la adenosina desarrollado por PeriCor Therapeutics y autorizado por Schering-Plough en 2007 para estudios de fase III. El fármaco es un posible agente de primera clase para la prevención de la lesión por reperfusión en la cirugía de CABG. Schering inició la inscripción de pacientes en los estudios de fase III en mayo de 2009. El ensayo finalizó a finales de 2010 en base a un análisis de futilidad provisional. [4]
Química
La reacción de 2-bromo tribenzoil ribosa con diaminomaleonitrilo da como resultado el desplazamiento del halógeno anomérico por uno de los grupos amino y la formación del aminoazúcar en gran parte como el anómero β . El tratamiento de este producto con ortoformiato de metilo en presencia de una base conduce a la sustitución de los grupos alcoxi en el ortoformiato por las aminas adyacentes, lo que da como resultado la formación del anillo de imidazol . La reacción con el alcóxido luego convierte el nitrilo más cercano al azúcar en un iminoéster; los grupos benzoílo se escinden en el proceso. La transposición de Hofmann en presencia de un bromo y una base convierte el iminoéster en la amina primaria correspondiente. La hidrólisis básica luego convierte el nitrilo restante en una amida , produciendo acadesina. [5]
Farmacología y uso en dopaje
La acadesina actúa como un agonista de la proteína quinasa activada por AMP . [6] Estimula la absorción de glucosa y aumenta la actividad de las proteínas quinasas α y β activadas por mitógenos p38 en el tejido del músculo esquelético, [7] además de suprimir la apoptosis al reducir la producción de compuestos reactivos de oxígeno dentro de la célula. [8]
En 2008, los investigadores del Instituto Salk descubrieron que la acadesina inyectada en ratones mejoró significativamente su rendimiento en el ejercicio de resistencia, aparentemente al convertir las fibras musculares de contracción rápida en el tipo de contracción lenta, que quema grasa y es más eficiente en energía. También analizaron la administración de GW 501516 (también llamado GW1516) en combinación con acadesina. Dada a los ratones que no hicieron ejercicio, esta combinación activó el 40% de los genes que se activaron cuando a los ratones se les administró GW1516 y se les hizo hacer ejercicio. Este resultado llamó la atención sobre el compuesto como una posible ayuda para la resistencia atlética. [9] Uno de los investigadores principales de este estudio ha desarrollado una prueba de orina para detectarla y ha puesto la prueba a disposición del Comité Olímpico Internacional , y la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) ha añadido la acadesina a la lista de productos prohibidos desde 2009. adelante. [10] El British Medical Journal informó en 2009 que la AMA había encontrado pruebas de que los ciclistas utilizaron acadesina en el Tour de Francia de 2009 . [11]
Referencias
- ^ Favero CB, Mandell JW (septiembre de 2007). "Un activador farmacológico de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) induce la estelación de astrocitos" . Investigación del cerebro . 1168 : 1-10. doi : 10.1016 / j.brainres.2007.06.087 . PMC 2000700 . PMID 17706943 .
- ^ Cronstein BN, Kamen BA (diciembre de 2007). "5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-4-ribofuranósido (AICA-ribósido) como agente de orientación para la terapia de pacientes con leucemia linfoblástica aguda: ¿estamos ahí y hay trampas?". Revista de hematología / oncología pediátrica . 29 (12): 805–7. doi : 10.1097 / MPH.0b013e31815bbb83 . PMID 18090925 .
- ^ Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, Towler MC, Green KA, Wackerhage H, et al. (Agosto de 2007). "5-aminoimidazol-4-carboxamida 1-beta-D-ribofuranosido estimula de forma aguda la captación de 2-desoxiglucosa del músculo esquelético en hombres sanos" . Diabetes . 56 (8): 2078–84. doi : 10.2337 / db06-1716 . PMID 17513706 .
- ^ "Actualización de Investigación y Desarrollo" . Merck & Co., Inc . 30 de junio de 2010.
En el tercer trimestre de 2010, la Compañía puso fin al programa de desarrollo clínico interno de la acadesina, un agente regulador de la adenosina para la lesión por isquemia-reperfusión en pacientes sometidos a cirugía de derivación cardíaca. Merck ha decidido seguir la recomendación de la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos ("DSMB") independiente para detener la inscripción del ensayo RED-CABG en base a la revisión del DSMB de un análisis de futilidad provisional preespecificado que mostró una baja probabilidad de reunión del ensayo. su principal criterio de valoración de eficacia.
- ^ Ferris JP, Devadas B, Huang CH, Ren WY (1985). "Nucleósidos de aductos de carbohidratos de diaminomaleonitrilo. Una nueva síntesis de 5-amino-1 - (. Beta.-D-ribofuranosil) imidazol-4-carboxamida y 5-amino-1 - (. Beta.-D-ribopiranosil) imidazol- 4-carboxamida ". La Revista de Química Orgánica . 50 (6): 747–754. doi : 10.1021 / jo00206a004 .
- ^ Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (abril de 1995). "Ribonucleósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida. ¿Un método específico para activar la proteína quinasa activada por AMP en células intactas?". Revista europea de bioquímica . 229 (2): 558–65. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1995.0558k.x . PMID 7744080 .
- ^ Lemieux K, Konrad D, Klip A, Marette A (septiembre de 2003). "El activador de proteína quinasa activada por AMP AICAR no induce la translocación de GLUT4 a los túbulos transversales, pero estimula la captación de glucosa y las proteínas quinasas alfa y beta activadas por mitógeno p38 en el músculo esquelético". Revista FASEB . 17 (12): 1658–65. doi : 10.1096 / fj.02-1125com . PMID 12958172 . S2CID 84040744 .
- ^ Kim JE, Kim YW, Lee IK, Kim JY, Kang YJ, Park SY (marzo de 2008). "Activación de proteína quinasa activada por AMP por 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-D-ribofuranósido (AICAR) inhibe la apoptosis de células endoteliales inducida por palmitato a través de la supresión de especies reactivas de oxígeno" . Revista de Ciencias Farmacológicas . 106 (3): 394–403. doi : 10.1254 / jphs.FP0071857 . PMID 18360094 .
- ^ Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. (Agosto de 2008). "Los agonistas de AMPK y PPARdelta son miméticos del ejercicio" . Celular . 134 (3): 405-15. doi : 10.1016 / j.cell.2008.06.051 . PMC 2706130 . PMID 18674809 .
- ^ Lista prohibida de la AMA 2009 Archivada el 3 de febrero de 2009 en Wayback Machine.
- ^ Benkimoun P (octubre de 2009). "La policía encuentra una variedad de drogas después de los contenedores de arrastre utilizados por los ciclistas del Tour de Francia". BMJ . 339 : b4201. doi : 10.1136 / bmj.b4201 . PMID 19825964 . S2CID 45264608 .