antibióticos acildepsipéptidos
El acil depsipéptido o acildepsipéptido cíclico (ADEP) es una clase de antibióticos potenciales aislados por primera vez de bacterias y actúan desregulando la proteasa ClpP . Los ADEP naturales se encontraron originalmente como productos de fermentación aeróbica en Streptomyces hawaiiensis , A54556A y B, [1] y en el caldo de cultivo de las especies de Streptomyces , enopeptina A y B. [2] Los ADEP son de gran interés en el desarrollo de fármacos debido a sus propiedades antibióticas . propiedades y por lo tanto se están modificando en un intento de lograr una mayor actividad antimicrobiana . [3] [4]
El papel potencial de los ADEP en la lucha contra la resistencia a los antibióticos se postula debido a su nuevo modo de acción que no se conoce que otros antibióticos utilicen, la activación de la proteasa lítica de caseína ( ClpP ), que es una proteasa bacteriana importante . [5] [6] La mayoría de los antibióticos funcionan a través de procesos inhibidores para establecer la muerte celular, mientras que los ADEP en realidad funcionan a través de la activación de la proteasa para causar la degradación descontrolada de proteínas, la inhibición de la división celular y la posterior muerte celular. [3] [4] [7] Afectan en gran medida a las bacterias Gram-positivas [4] y podrían ser de gran utilidad para combatir la resistencia a los antibióticos .microbios como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( MRSA ), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina ( PRSP ), Mycobacterium tuberculosis y otros. [3] [4] A pesar del uso potencial de ADEP, se ha examinado la posible resistencia en ciertas especies. [8]
Los antibióticos ADEP se pueden usar para vencer infecciones bacterianas resistentes. Se unen a ClpP y permiten que la proteasa degrade las proteínas sin la ayuda de una ATPasa. [6] [9] [10] Los complejos ADEP4/ClpP se dirigen principalmente a proteínas recién formadas y FtsZ que permite la división celular. La forma activa de ClpP es un tetradecámero compuesto por dos heptámeros a los que se unen 14 ADEP. [6]
Los ADEP se unen en las cavidades formadas por dos monómeros ClpP. [6] [11]Su sitio de unión está compuesto por residuos hidrofóbicos y corresponde a los sitios de unión de las ATPasas ClpP. Tras la unión, se producen una serie de cambios de estructuras secundarias desde la región exterior hasta el centro de ClpP. Esto pone el bucle β N-terminal flexible en un estado desordenado. Los bucles β normalmente forman una puerta sobre el canal proteolítico y evitan que las proteínas pasen al azar. Son críticos para la interacción de ClpP con su sustrato y ATPasas. Cuando ADEP se une, los bucles β se desplazan hacia afuera y esto va acompañado de los desplazamientos de dos hélices α (α1 y α2), cuatro hebras β (β1, β2, β3 y β5) y otros bucles que conducen a la apertura de el poro ClpP. En resumen, ADEP4 desregula la función ClpP y la cambia de un estado cerrado a uno abierto. En este punto su actividad proteolítica específica se convierte en un proceso menos controlado,
La peptidasa ClpP está muy conservada en todos los organismos y está estrechamente regulada. [4] Sin activación, ClpP en condiciones normales puede degradar péptidos cortos que se difunden libremente en su cámara de degradación interna. [12] Las proteínas de la familia Clp son proteasas dependientes de ATP que juegan un papel crucial en la función celular al degradar las proteínas mal plegadas. [9] ClpP es un monómero por sí solo, pero se oligomeriza en tetradecámeros cuando se une a ATPasas . [13] Necesita una ATPasa para identificar, desplegar y transferir proteínas grandes específicas a su canal proteolítico. [6] [9] [11] De hecho, ClpP solo puede degradar péptidosque tienen hasta seis aminoácidos de largo. [13] La unión de ADEP induce la activación proteolítica de ClpP que conduce a la degradación de las proteínas en la célula, especialmente las proteínas nacientes y la proteína Ftsz , que es una proteína importante en la división celular. [6] [9] Esto conduce potencialmente a la muerte celular y es la razón por la cual ADEP es una técnica prometedora para el desarrollo de fármacos.
