El acildepsipéptido o acildepsipéptido cíclico (ADEP) es una clase de antibióticos potenciales aislados por primera vez de bacterias y actúan desregulando la proteasa ClpP . Los ADEP naturales se encontraron originalmente como productos de la fermentación aeróbica en Streptomyces hawaiiensis , A54556A y B, [1] y en el caldo de cultivo de las especies de Streptomyces , enopeptina A y B. [2] Los ADEP son de gran interés en el desarrollo de fármacos debido a su efecto antibiótico. propiedades y por lo tanto se están modificando en un intento de lograr una mayor actividad antimicrobiana . [3] [4]
El papel potencial de los ADEP en la lucha contra la resistencia a los antibióticos se postula debido a su nuevo modo de acción que no se sabe que utilicen otros antibióticos: la activación de la proteasa lítica de caseína ( ClpP ), que es una proteasa bacteriana importante . [5] [6] La mayoría de los antibióticos funcionan mediante procesos inhibidores para establecer la muerte celular, mientras que los ADEP en realidad funcionan mediante la activación de la proteasa para provocar una degradación incontrolada de las proteínas, la inhibición de la división celular y la posterior muerte celular. [3] [4] [7] Afectan en gran medida a las bacterias grampositivas [4] y podrían ser de gran utilidad para atacar microbios resistentes a los antibióticos , como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( MRSA ), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina ( PRSP ), Mycobacterium tuberculosis y otros. [3] [4] A pesar del uso potencial de ADEP, se ha examinado la posible resistencia en ciertas especies. [8]
Los antibióticos ADEP se pueden utilizar para vencer infecciones bacterianas resistentes. Se unen a ClpP y permiten que la proteasa degrade las proteínas sin la ayuda de una ATPasa. [6] [9] [10] Los complejos ADEP4/ClpP se dirigen principalmente a proteínas recién formadas y a FtsZ, que permite la división celular. La forma activa de ClpP es un tetradecámero compuesto por dos heptámeros a los que se unen 14 ADEP. [6]
Los ADEP se unen en las cavidades formadas por dos monómeros ClpP. [6] [11] Su sitio de unión está compuesto de residuos hidrofóbicos y corresponde a los sitios de unión de las ATPasas ClpP. Tras la unión, se produce una serie de cambios de estructuras secundarias desde la región exterior hasta el centro de ClpP. Esto pone el bucle β N-terminal flexible en un estado desordenado. Los bucles β normalmente forman una puerta por encima del canal proteolítico e impiden que las proteínas pasen al azar. Son fundamentales para la interacción de ClpP con su sustrato y las ATPasas. Cuando ADEP se une, los bucles β se desplazan hacia afuera y esto va acompañado de los desplazamientos de dos hélices α (α1 y α2), cuatro hebras β (β1, β2, β3 y β5) y otros bucles que conducen a la apertura de el poro ClpP. En resumen, ADEP4 desregula la función ClpP y la cambia de un estado cerrado a uno abierto. En este punto, su actividad proteolítica específica se convierte en un proceso menos controlado, con la destrucción de las proteínas que se encuentran en la célula objetivo.
La peptidasa ClpP está altamente conservada en todos los organismos y está estrechamente regulada. [4] Sin activación, ClpP en condiciones normales puede degradar péptidos cortos que se difunden libremente en su cámara de degradación interna. [12] Las proteínas de la familia Clp son proteasas dependientes de ATP que desempeñan un papel crucial en la función celular al degradar proteínas mal plegadas. [9] ClpP es un monómero por sí solo, pero se oligomeriza en tetradecámeros cuando se une a ATPasas . [13] Necesita una ATPasa para identificar, desplegar y transferir proteínas grandes específicas a su canal proteolítico. [6] [9] [11] De hecho, ClpP por sí solo solo puede degradar péptidos que tienen hasta seis aminoácidos de longitud. [13]La unión de ADEP induce la activación proteolítica de ClpP que conduce a la degradación de las proteínas en la célula, especialmente las proteínas nacientes y la proteína Ftsz , que es una proteína importante en la división celular. [6] [9] Esto potencialmente conduce a la muerte celular y es la razón por la cual ADEP es una técnica prometedora para el desarrollo de fármacos.