Adrenoleucodistrofia
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Para la enfermedad autosómica recesiva de inicio neonatal, consulte Adrenoleucodistrofia neonatal .
Adrenoleucodistrofia
Otros nombresAdrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, ALD, X-ALD, enfermedad de Siemerling-Creutzfeldt, enfermedad de Bronce Schilder
Adrenoleucodistrofia.jpg
Materia blanca , con volumen reducido y mayor intensidad de señal. Se conserva la sustancia blanca anterior. Las características son compatibles con la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
Pronunciación
EspecialidadGenética Médica
TiposALD ligado a X

Adrenoleucodistrofia (ALD) es una enfermedad ligada a la cromosoma X . Es el resultado de la acumulación de ácidos grasos causada por un defecto en la cadena muy larga del transportador de ácidos grasos en los peroxisomas, que luego daña la vaina de mielina de los nervios , lo que resulta en convulsiones e hiperactividad. Otros síntomas incluyen problemas para hablar, escuchar y comprender instrucciones verbales.

Más detalladamente, es un trastorno de la oxidación beta de los ácidos grasos peroxisomales que da como resultado la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en los tejidos de todo el cuerpo. Los tejidos más gravemente afectados son la mielina en el sistema nervioso central , la corteza suprarrenal y las células de Leydig en los testículos. Clínicamente, la ALD es un trastorno heterogéneo, que se presenta con varios fenotipos distintos y sin un patrón claro de correlación genotipo- fenotipo. Como trastorno ligado al cromosoma X, la ALD se presenta con mayor frecuencia en hombres, sin embargo, aproximadamente el 50% de los heterocigotoslas mujeres muestran algunos síntomas más tarde en la vida. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con ALD presentarán la forma cerebral infantil de la enfermedad, que es la forma más grave. Se caracteriza por un desarrollo normal en la primera infancia, seguido de una rápida degeneración a un estado vegetativo . Las otras formas de ALD varían en términos de aparición y gravedad clínica, desde insuficiencia suprarrenal hasta paraparesia progresiva en la edad adulta temprana (esta forma de la enfermedad se conoce típicamente como adrenomieloneuropatía).

La ALD es causada por mutaciones en ABCD1 , un gen ubicado en el cromosoma X que codifica ALD, una proteína transportadora de membrana peroxisomal. Se desconoce el mecanismo exacto de la patogenia de las diversas formas de ALD. Bioquímicamente, los individuos con ALD muestran niveles muy altos de ácidos grasos no ramificados, saturados, de cadena muy larga, particularmente ácido cerótico (26: 0). El nivel de ácido cerótico en plasma no se correlaciona con la presentación clínica. Las opciones de tratamiento para la ALD son limitadas. El tratamiento dietético es con aceite de Lorenzo . Para la forma cerebral infantil, trasplante de células madre y terapia génicason opciones si la enfermedad se detecta temprano en el curso clínico. La insuficiencia suprarrenal en pacientes con ALD se puede tratar con éxito. La ALD es el error congénito peroxisómico del metabolismo más común, con una incidencia estimada entre 1: 18.000 y 1: 50.000. No tiene una incidencia significativamente mayor en ningún grupo étnico específico.

Signos y síntomas

La ALD puede presentarse de diferentes formas. Las diferentes presentaciones se complican por el patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Se han descrito siete fenotipos en hombres con mutaciones ABCD1 y cinco en mujeres. [1] Los síntomas iniciales en los niños afectados con la forma cerebral infantil de ALD incluyen inestabilidad emocional, hiperactividad y comportamiento disruptivo en la escuela. Los pacientes mayores afectados con la forma cerebral presentarán síntomas similares. La ALD cerebral no tratada se caracteriza por una desmielinización progresiva que conduce a un estado vegetativo y a la muerte. [2] Los varones adultos con una presentación de adrenomieloneuropatía suelen presentar inicialmente rigidez muscular, paraparesia y disfunción sexual. [3] Todos los pacientes con fenotipos de ALD clínicamente reconocidos tienen riesgo de insuficiencia suprarrenal. [2] No existe una forma confiable de predecir qué forma de la enfermedad desarrollará un individuo afectado, y se han demostrado múltiples fenotipos dentro de las familias. [4] El inicio de la insuficiencia suprarrenal es a menudo el primer síntoma y aparece tan pronto como a los dos años de edad. [3]

Fenotipos masculinos de adrenoleucodistrofia

Fenotipos masculinos de adrenoleucodistrofia [1]
FenotipoDescripciónComienzoFrecuencia relativa aproximada
Infantil cerebralDeterioro neurodegenerativo progresivo que conduce a un estado vegetativo sin tratamiento.3 a 10 años31–35%
AdolescenteSimilar al cerebral infantil, con una progresión más lenta.11-21 años4-7%
Adrenomieloneuropatía (AMN)Neuropatía progresiva , paraparesia ; Aproximadamente el 40% progresa hacia la afectación cerebral.21 a 37 años40–46%
Cerebro adultoDemencia , alteraciones del comportamiento, progresión similar a la forma cerebral infantil, pero sin fenotipo de AMN precedenteEdad adulta2-5%
Olivo-ponto-cerebelosoAfectación cerebral y del tronco encefálicoDe la adolescencia a la edad adulta1-2%
" Solo enfermedad de Addison "Insuficiencia suprarrenalAntes de 7,5 añosHasta un 50% en la infancia, varía con la edad
AsintomáticoSin presentación clínica, estudios posteriores pueden revelar insuficiencia suprarrenal subclínica o fenotipo de AMN leveFenotipo más común en niños menores de cuatro añosLa proporción de pacientes asintomáticos disminuye con la edad

Fenotipos de adrenoleucodistrofia femenina

Fenotipos de adrenoleucodistrofia femenina [1]
FenotipoDescripciónComienzoFrecuencia relativa aproximada
AsintomáticoSin afectación neurológica o suprarrenalLa mayoría de las mujeres menores de 30 años no tienen ningún compromiso neurológico.Disminuye con la edad
Mielopatía leveAumento de los reflejos tendinosos profundos, cambios sensoriales en las extremidades inferiores.Edad adultaAproximadamente el 50% de las mujeres mayores de 40 años
Mieloneuropatía moderada a graveSimilar al fenotipo masculino de AMN, pero de aparición tardía y presentación más leveEdad adultaAproximadamente el 15% de las mujeres mayores de 40 años
Afectación cerebralDemencia progresiva y decliveRara en la infancia, más común en adultos~ 2%
Compromiso suprarrenalInsuficiencia suprarrenal primariaCualquier edad~ 1%

Genética

La ALD es causada por mutaciones en ABCD1 , ubicada en Xq28 y demuestra herencia recesiva ligada al cromosoma X. El gen ABCD1 codifica un transportador de membrana peroxisomal que es responsable de transportar el sustrato de ácido graso de cadena muy larga al interior de los peroxisomas para su degradación. [5] Las mutaciones en este gen que interfieren con este proceso causan este síndrome. [ cita requerida ]

Los machos con una mutación ABCD1 son hemicigóticos , ya que solo tienen un cromosoma X único. Las mujeres portadoras generalmente evitarán las manifestaciones más graves de la enfermedad, pero a menudo se vuelven sintomáticas más adelante en la vida. [1] Aunque la detección de una mutación ABCD1 identifica a un individuo afectado con una forma de ALD, no existe una correlación genotipo - fenotipo . [6] Dentro de una familia, a menudo habrá varios fenotipos diferentes, a pesar de la presencia de la misma mutación causante. En un caso, una familia con seis miembros afectados mostró cinco fenotipos diferentes. [1]No existen mutaciones comunes que causen ALD, la mayoría son privadas o familiares. Se han identificado casi 600 [3] mutaciones diferentes, aproximadamente la mitad son mutaciones sin sentido , una cuarta parte son cambios de marco, y las deleciones en marco y defectos de empalme constituyen el resto. [1] La incidencia de nuevas mutaciones en ALD (aquellas que ocurren espontáneamente, en lugar de ser heredadas de un padre portador) se estima en aproximadamente 4.1%, con la posibilidad de que se deban al mosaicismo de la línea germinal . [3]

Patogénesis

La causa exacta de la variada colección de síntomas que se encuentran en los diferentes fenotipos de ALD no está clara. La sustancia blanca del cerebro, las células de Leydig de los testículos y la corteza suprarrenal son los sistemas más gravemente afectados. [1] El exceso de VLCFA se puede detectar en casi todos los tejidos del cuerpo, a pesar de la localización de los síntomas. [1]La falta de Coenzima A no permite la desintegración de los VLCFA, acumulándose los mismos en la sustancia blanca, glándulas suprarrenales y los testículos más específicamente en las células de Leydig no permitiendo el correcto funcionamiento de estos órganos. El tratamiento exitoso del proceso de desmielinización que afecta al cerebro con trasplante de células madre o terapia génica no normaliza inmediatamente los niveles de VLCFA en los tejidos corporales. [7] Los niveles de VLCFA se pueden normalizar mediante el tratamiento con aceite de Lorenzo , pero esto no altera la progresión de la enfermedad. [2] No está claro si la acumulación de VLCFA está asociada con la patogénesis de la enfermedad de una manera específica, o si se trata de un fenotipo bioquímico, útil para la identificación. [1]

Diagnóstico

La presentación clínica de la ALD puede variar mucho, lo que dificulta el diagnóstico. Con la variedad de fenotipos, la sospecha clínica de ALD puede resultar de una variedad de presentaciones diferentes. Los síntomas varían según el fenotipo de la enfermedad e incluso dentro de la familia o entre gemelos. [4] Cuando se sospecha de ALD en base a los síntomas clínicos, la prueba inicial generalmente incluye la determinación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en plasma mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas . La concentración de VLCFA insaturados, particularmente 26 cadenas de carbono, está significativamente elevada en los hombres con ALD, incluso antes del desarrollo de otros síntomas. [8] La confirmación de ALD después de una determinación positiva de VLCFA en plasma generalmente implica un análisis genético molecular de ABCD1.. En las mujeres, donde la medición de VLCFA en plasma no siempre es concluyente (algunas mujeres portadoras tendrán VLCFA normal en plasma), [8] se prefiere el análisis molecular, particularmente en los casos en los que se conoce la mutación en la familia. [1] [3] Aunque el fenotipo clínico es muy variable entre los varones afectados, las elevaciones de VLCFA están presentes en todos los varones con una mutación ABCD1 . [3]

Debido a que las elevaciones características asociadas con la ALD están presentes al nacer, mucho antes de que cualquier síntoma sea aparente, se han desarrollado métodos [9] [10] con el interés de incluirlo en los programas de detección del recién nacido . [11] Una de las dificultades de la ALD como enfermedad incluida en el cribado neonatal universal es la dificultad para predecir el fenotipo final que expresará un individuo. El tratamiento aceptado para los niños afectados que presentan la forma cerebral infantil de la enfermedad es un trasplante de médula ósea , un procedimiento que conlleva riesgos significativos. [2] [7] Sin embargo, debido a que la mayoría de los varones afectados presentarán insuficiencia suprarrenal, el descubrimiento temprano y el tratamiento de este síntoma podrían prevenir complicaciones y permitir que estos pacientes sean monitoreados para otros tratamientos en el futuro, dependiendo de la progresión de su enfermedad. [11]

La puntuación de Loes es una clasificación de la gravedad de las anomalías en el cerebro que se encuentran en la resonancia magnética. Varía de 0 a 34, según un sistema de puntos derivado de la ubicación y extensión de la enfermedad y la presencia de atrofia en el cerebro, ya sea localizada en puntos específicos o generalmente en todo el cerebro. Una puntuación de Loes de 0,5 o menos se clasifica como normal, mientras que una puntuación de Loes de 14 o más se considera grave. Fue desarrollado por el neurorradiólogo Daniel J. Loes MD y es una herramienta importante para evaluar la progresión de la enfermedad y la efectividad de la terapia. [12]

Tratos

Terapia dietética

Los intentos iniciales de terapia dietética en la ALD implicaron restringir la ingesta de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). La ingesta dietética no es la única fuente de VLCFA en el cuerpo, ya que también se sintetizan de forma endógena. Esta restricción dietética no afectó los niveles de VLCFA en plasma y otros tejidos corporales. [2] Después de darse cuenta de que la síntesis endógena era una contribución importante a los VLCFA en el cuerpo, los esfuerzos en la terapia dietética cambiaron a inhibir estas vías sintéticas en el cuerpo. Los padres de Lorenzo Odone , un niño con ALD, encabezaron los esfuerzos para desarrollar un tratamiento dietético para retrasar la progresión de la enfermedad. Desarrollaron una mezcla de ácidos grasos insaturados ( trioleato de gliceroly trierucato de glicerilo en una proporción de 4: 1), conocido como aceite de Lorenzo que inhibe el alargamiento de los ácidos grasos saturados en el cuerpo. [2] [7] Se ha encontrado que la suplementación con aceite de Lorenzo normaliza las concentraciones de VLCFA en el cuerpo, aunque su efectividad en el tratamiento de las manifestaciones cerebrales de la enfermedad es aún controvertida y no probada. [13] Los ensayos con aceite de Lorenzo han demostrado que no detiene la degradación neurológica en pacientes sintomáticos, ni mejora la función suprarrenal, [2] pero los pacientes asintomáticos, y especulativamente variantes de AMN sin compromiso cerebral, así como mujeres portadoras pueden beneficiarse de la ingesta temprana de ácidos oleico y erúcico además de la restricción de VLCFA.[14]

Aceite de lorenzo

Artículo principal: aceite de Lorenzo

Una solución de 4 partes de glicerol trioleato y glicerol trierucato de 1 parte, que son los de triacilglicerol formas de ácido oleico y ácido erúcico , se ha probado para ADL. Los resultados son mixtos, mostrando un posible beneficio para los pacientes asintomáticos junto con la terapia dietética, pero poco o ningún beneficio para aquellos con AVD sintomáticos. [ cita requerida ]

Trasplante

Si bien se ha demostrado que la terapia dietética es eficaz para normalizar las concentraciones de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma de personas con ALD, los trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento que puede detener la desmielinización, que es el sello distintivo de las formas cerebrales de la enfermedad. enfermedad. [7] Para que sea eficaz, el trasplante debe realizarse en una etapa temprana de la enfermedad; si la desmielinización ha progresado, el trasplante puede empeorar el resultado y aumentar la tasa de disminución. Si bien se ha demostrado que los trasplantes son efectivos para detener el proceso de desmielinización en aquellos que presentan la forma cerebral infantil de ALD, el seguimiento de estos pacientes ha demostrado que no mejora la función suprarrenal. [15]

Terapia de genes

Para los pacientes en los que no se puede encontrar una compatibilidad adecuada para un trasplante, se han realizado investigaciones sobre el uso de la terapia génica . Los vectores apropiados se seleccionan y modifican para expresar ABCD1 de tipo salvaje , que luego se trasplanta a los pacientes usando un procedimiento similar al de un trasplante de médula ósea o de células madre. [7] La terapia genética solo se ha probado en un pequeño número de pacientes, principalmente en Francia . Estos pacientes solo se consideraron para la terapia génica después de que no hubo coincidencia de HLApara un trasplante tradicional. En dos casos reportados, la terapia génica fue exitosa, con una resolución del proceso de desmielinización hasta dos años después del procedimiento. Aunque la terapia génica tuvo éxito en la resolución de los síntomas neurológicos, los niveles plasmáticos de VLCFA permanecieron elevados. [7]

Elivaldogene autotemcel está pendiente de autorización por parte de la Comisión Europea a partir de mayo de 2021 . [16] [17] [18]

Insuficiencia suprarrenal

El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal que puede acompañar a cualquiera de los fenotipos masculinos comunes de ALD no resuelve ninguno de los síntomas neurológicos. El reemplazo hormonal es estándar para los pacientes con ALD que demuestran insuficiencia suprarrenal. [19] La insuficiencia suprarrenal no se resuelve con un trasplante exitoso; la mayoría de los pacientes aún requieren reemplazo hormonal. [15]

Epidemiología

No se ha demostrado que la ALD tenga una mayor incidencia en ningún país o grupo étnico específico. En los Estados Unidos, la incidencia de varones afectados se estima en 1: 21.000. La incidencia global de machos hemicigóticos y hembras portadoras se estima en 1: 16.800. [3] La incidencia notificada en Francia se estima en 1: 22.000. [1]

Asintomología

Hay hombres asintomáticos documentados que no presentan síntomas de ALD hasta bien entrados los 60 y 70 años. No se entiende cómo pueden tener una variante del gen ABCD1 y poseer VLCFA elevados y no presentar síntomas de ALD cerebral, insuficiencia suprarrenal o adrenomieloneuropatía. Las hijas de varones asintomáticos se convierten en portadoras obligadas, que pueden ser asintomáticas y que pueden transmitir la variante a sus hijos, lo que luego perpetúa silenciosamente la ALD. Los hijos de varones asintomáticos solo reciben el cromosoma Y de su padre y, por lo tanto, no pueden heredar ALD. [20]

Ver también

  • Aceite de Lorenzo
  • Augusto, Michaela y Lorenzo Odone

Referencias

  1. ^ a b c d e f g h i j k Moser, Hugo W .; Smith, Kirby D .; Watkins, Paul A .; Poderes, James; Moser, Ann (2001). "131. Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X". En Scriver, CW; Beaudet, AL; Sly, WS; Valle, D .; Childs, B .; Kinzler, KW; Vogelstein, B. (eds.). Bases metabólicas y moleculares de la enfermedad hereditaria . 2 (8ª ed.). Nueva York: McGraw Hill. ISBN 978-0-07-136320-4.
  2. ^ a b c d e f g Berger, Johannes; Gärtner, Jutta (diciembre de 2006). "Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X: aspectos clínicos, bioquímicos y patogénicos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1763 (12): 1721-1732. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2006.07.010 . PMID 16949688 . 
  3. ^ a b c d e f g Raymond, GV; Moser, AB; Fatemi, A; Adam, diputado; Ardinger, HH; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean, LJH; Stephens, K; Amemiya, A (1993). "Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X". PMID 20301491 .  Cite journal requiere |journal=( ayuda )
  4. ^ a b "# 300100 - Adrenoleucodistrofia" . Universidad Johns Hopkins. Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2015 . Consultado el 27 de junio de 2012 .
  5. ^ Hung, Kun-Long; Wang, Jinn-Shyan; Keng, Wee Teik; Chen, Hui-Ju; Liang, Jao-Shwann; Ngu, Lock Hock; Lu, Jyh-Feng (septiembre de 2013). "Los análisis mutacionales sobre la adrenoleucodistrofia ligada a X revelan un nuevo empalme críptico y tres mutaciones sin sentido en el gen ABCD1". Neurología pediátrica . 49 (3): 185-190. doi : 10.1016 / j.pediatrneurol.2013.04.021 . PMID 23835273 . 
  6. ^ Smith, Kirby D .; Kemp, Stephan; Braiterman, Lelita T .; Lu, Jyh-Feng; Wei, He-Ming; Geraghty, Michael; Stetten, Gail; Bergin, James S .; Pevsner, Jonathan; Watkins, Paul A. (1999). "Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X: genes, mutaciones y fenotipos". Investigación neuroquímica . 24 (4): 521–535. doi : 10.1023 / a: 1022535930009 . PMID 10227685 . S2CID 38326524 .  
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  11. ↑ a b Raymond, Gerald V .; Jones, Richard O .; Moser, Ann B. (16 de agosto de 2012). "Detección de recién nacidos para la adrenoleucodistrofia". Diagnóstico y terapia molecular . 11 (6): 381–384. doi : 10.1007 / BF03256261 . PMID 18078355 . S2CID 21323198 .  
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  15. ^ a b Petryk, A; Polgreen, LE; Chahla, S; Miller, W; Orchard, PJ (5 de marzo de 2012). "No hay evidencia de la reversión de la insuficiencia suprarrenal después del trasplante de células hematopoyéticas en la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X" . Trasplante de médula ósea . 47 (10): 1377-1378. doi : 10.1038 / bmt.2012.33 . PMC 4547590 . PMID 22388279 .  
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  19. ^ Encuesta-El, Bwee; Engelen, Marc (15 de marzo de 2012). "Leucoencefalopatía peroxisomal". Seminarios de Neurología . 32 (1): 042–050. doi : 10.1055 / s-0032-1306385 . PMID 22422205 . 
  20. ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 18 de abril de 2021 . Consultado el 5 de febrero de 2021 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )

enlaces externos

  • adrenoleucodistrofia en NINDS
  • Adrenoleucodistrofia en el Centro Nacional de Información Biotecnológica
Clasificación
D
  • CIE - 10 : E71.3
  • ICD - 9-CM : 330.0 , 277.86
  • OMIM : 300100 202370
  • DeCS : D000326
  • Enfermedades DB : 292
Recursos externos
  • MedlinePlus : 001182
  • GeneReviews : Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
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