La agaritina ( AGT ) es una micotoxina aromática, antiviral , [1] derivada de la hidracina y carcinógeno del Grupo 3 de la IARC que se encuentra en las especies de hongos del género Agaricus . [2] [3] [4]
Nombres | |
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Nombre IUPAC 2- [4- (hidroximetil) fenil] -glutamohidrazida | |
Otros nombres β- N - [γ-glutamil] -4-hidroximetilfenilhidrazina N 2- (γ-glutamil) -4-hidroximetilfenilhidrazina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Abreviaturas | AGT |
757731 | |
CHEBI | |
ChemSpider | |
KEGG | |
Malla | Agaritina |
PubChem CID | |
Número RTECS |
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UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 12 H 17 N 3 O 4 | |
Masa molar | 267,285 g · mol −1 |
Punto de fusion | 203 ° C (397 ° F; 476 K) |
Acidez (p K a ) | 3.4 |
Peligros | |
Principales peligros | Tóxico |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Ocurrencia
Los estudios han encontrado niveles significativos (> 1000 mg / kg) de agaritina en muestras frescas de al menos 24 especies de los géneros Agaricus , Leucoagaricus y Macrolepiota . [3] Los hongos de estas especies se encuentran en todo el mundo. Por lo general, fructifican desde fines de la primavera hasta el otoño, y son particularmente frecuentes en asociación con las heces. [5] Estos hongos crecen en una amplia gama de hábitats; de hecho, una sola especie, Agaricus bisporus , se cultiva en más de 70 países y en todos los continentes excepto en la Antártida. [6] A. bisporus , también conocido como el hongo botón común, es de particular importancia socioeconómica debido tanto a su prevalencia en las recetas culturales tradicionales como a su floreciente industria de cultivo en los países modernizados. [6]
El contenido de agaritina varía entre hongos individuales y entre especies. [3] El contenido de agaritina (% de peso fresco) en Agaricus bisporus crudo , por ejemplo, varía de 0.033% a 0.173%, con un promedio de 0.088%. [7] La mayor cantidad de agaritina se encuentra en el sombrero y las branquias del cuerpo fructífero, y la menor en el tallo. [8] Sin embargo, la agaritina se oxida rápidamente tras el almacenamiento y se degrada totalmente después de 48 horas en solución acuosa con exposición al aire. [9] También se ha demostrado que se descompone fácilmente al cocinar (hasta un 90% de reducción) y al congelar (hasta un 75% de reducción). [10]
Se sabe que causa cáncer y mutaciones en animales.
Se ha demostrado que la agaritina induce adenomas y adenocarcinomas en los pulmones de ratones cuando se administra a través del agua potable. [11] También se ha demostrado que causa cáncer de vejiga en ratones. [2]
Se ha afirmado que la agaritina es un carcinógeno débil, con una estimación del riesgo acumulado de por vida por el consumo de hongos en aproximadamente 1 en 10,000. [12] Sin embargo, esta afirmación está poco respaldada, con pocos datos disponibles sobre toxicidad y sin LD 50 publicado . [13]
Se ha demostrado que la agaritina da positivo como mutágeno en la prueba de Ames [14] y mutageniza el ADN en la bacteria Salmonella typhimurium . [15] También se ha demostrado que se une covalentemente al ADN in vivo . [dieciséis]
Mecanismo a través de metabolitos tóxicos
Se ha demostrado que la agaritina es degradada por enzimas en los riñones de los animales en los metabolitos tóxicos iones 4- (hidroximetil) fenilhidrazina y 4- (hidroximetil) bencenodiazonio. [14]
Se ha demostrado que estos metabolitos causan cáncer de estómago en ratones [17] y causan daños duraderos en el ADN después de una sola dosis en ratones. [18]
La actividad mutagénica del ion diazonio se debe a su reacción con el oxígeno para producir peróxido de hidrógeno , que luego modifica covalentemente el ADN a través de un mecanismo de radicales. [19]
Actividad antiviral potencial
Los extractos de hongos del género Agaricus se han utilizado durante generaciones como remedios tradicionales a base de hierbas chinas . [20] Se ha demostrado que algunos de estos extractos poseen propiedades antivirales, y los investigadores han identificado la agaritina como un compuesto destacado en los extractos. [21] Esto llevó a los investigadores a investigar las posibles propiedades antivirales de la agaritina, y los ensayos de acoplamiento han demostrado que la molécula es un potente inhibidor de la proteasa del VIH . Se han realizado investigaciones sobre modelos informáticos en un intento de optimizar la unión para su uso potencial como fármaco anti-VIH. [1]
Biosíntesis
La agaritina ( 1 ) fue pensada durante mucho tiempo por los biólogos [ ¿quién? ] para emanar del shikimato ( 4 ), y el resto de glutamato se origina claramente en el ácido glutámico . [ cita requerida ]
Esta suposición se hizo puramente por inferencia: un compuesto similar, γ-glutaminil-4-hidroxibenceno ( 5 ) se produce en el cuerpo fructífero de los hongos del género Agaricus con una abundancia similar a la agaritina y se ha demostrado que se deriva del biosintético de shikimato. ruta. [22] Sin embargo, trabajos recientes han descubierto varios problemas con esta hipótesis, de los cuales las inconsistencias en los experimentos de radiomarcaje son más notables. [23] Estos esfuerzos recientes ahora afirman que la molécula se sintetiza en el micelio vegetativo y luego se traslada al cuerpo fructífero. Estos investigadores postulan que la fracción de ácido p-hidroxibenzoico ( 6 ) se absorbe directamente de la lignina de la que se alimenta el hongo, no producida por el hongo en sí (Figura 2). [23]
Sin embargo, a pesar del trabajo reciente, los expertos aún reconocen el origen nebuloso de la funcionalidad de la hidracina. Se postulan dos mecanismos teóricos: acoplamiento oxidativo de dos aminas mediante un mecanismo de radicales fenólicos [24] o fijación de nitrógeno mediante nitrogenasa. [25]
Síntesis
Se han completado tres síntesis totales de agaritina. El primero fue realizado en 1962 por RB Kelly et al. (Figura 3). [26] Estos investigadores utilizaron como paso clave el acoplamiento de la γ-azida del ácido N-carbobenzoxi-L-glutámico ( 9 ) con la α-hidroxi-p-tolilhidrazina ( 8 ). Pero el compuesto 8 resultó difícil de producir, presumiblemente debido a la facilidad con la que el agua puede eliminarse a través del anillo de benceno. Esto se superó finalmente mediante la formación in situ mediante la reducción de p-carboximetilfenilhidrazina ( 7 ) con hidruro de litio y aluminio, seguido de un tratamiento de pH neutro usando una pequeña cantidad de cloruro de sodio saturado como agente de secado. Se requirieron condiciones neutrales porque la agaritina es sensible tanto al ácido como a la base. No se encontró ningún método satisfactorio para aislar y purificar 8 de sus productos secundarios, por lo que esta solución se trató directamente con 9 . Esto produjo una mezcla de compuestos, uno de los cuales fue el aducto 10 . Después de la desprotección por hidrogenólisis, se extrajo agaritina por cromatografía. El rendimiento total fue del 6%, del cual la mitad se aisló en forma cristalina pura. [26]
Esta síntesis claramente podría mejorarse, y en 1979 L. Wallcave et al. publicó una síntesis modificada (Figura 4). [27] Estos investigadores comenzaron con un material de partida ligeramente diferente, la hidracina diprotejada del ácido L-glutámico ( 11 ) y la hicieron reaccionar con p-carboxifenilhidrazina ( 12 ) para producir la N'-hidrazida ( 13 ). El paso limitante en la primera síntesis fue la reducción muy imprecisa con LAH, que procedió con varias reacciones secundarias y poca especificidad de reacción. Wallcave y col. en su lugar, usó diborano para reducir selectivamente el ácido carboxílico y alcanzar el compuesto 14 , con una reducción excesiva a 15 . Los grupos protectores de éster bencílico se escindieron luego mediante hidrogenólisis final. Este último paso se realizó inicialmente en solución acuosa, pero el producto de sobrerreducción 15 continuó para producir una impureza del producto secundario al 15%. Esta impureza se redujo a menos del 2% cuando el disolvente se cambió de agua a tetrahidrofurano , ya que la agaritina precipitó de la solución a medida que se formaba. El rendimiento global de esta síntesis fue del 25%. [27]
Sin embargo, esto todavía era insatisfactorio, y en 1987 S. Datta y L. Hoesch idearon la tercera y más reciente síntesis de agaritina (en parte sobre las afirmaciones de que la síntesis de Wallcave et al. No podía reproducirse). [28] La síntesis de Datta y Hoesch (Figura 5) también utilizó la unión de alcohol p-hidrazinobencílico ( 8 ) con el grupo 5-carboxi del ácido L-glutámico como su piedra angular, en la misma línea que la síntesis de Kelly inicial. A diferencia de Kelly et al. , sin embargo, estos investigadores lograron una síntesis eficiente de 8 a 7 mediante el uso de un agente reductor aún más suave que el diborano utilizado por Wallcave et al. - hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH) en tolueno a -70 ° C. Además, se encontró que el compuesto 8 era mucho más estable que Kelly et al. había afirmado. Mezcla de 8 con el mismo ácido L-glutámico 11 diprotejado utilizado por Wallcave et al. produjo el aducto ya reducido ( 16 ). La desprotección posterior mediante hidrogenólisis usando un catalizador de Pd / C envenenado al 10% (para minimizar el producto secundario sobrereducido encontrado por Wallcave et al.) Produjo agaritina. La etapa final tuvo un rendimiento del 83% y el rendimiento total para esta síntesis fue del 33%. [28]
Ver también
- Agaritina gamma-glutamiltransferasa
- Genotoxicidad
- Giromitrina
- Monometilhidrazina
Referencias
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