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UN SORBO
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Lista de códigos de identificación de PDB

1Y7J , 1Y7K , 2KZA , 2L1J

Identificadores
AliasASIP , AGSW, AGTI, AGTIL, ASP, SHEP9, proteína de señalización agutí
Identificaciones externasOMIM : 600201 MGI : 87853 HomoloGene : 1264 GeneCards : ASIP
Ubicación de genes ( humanos )
Chromosome 20 (human)
Chr.Cromosoma 20 (humano) [1]
Chromosome 20 (human)
Genomic location for ASIP
Genomic location for ASIP
Banda20q11.22Comienzo34.194.569 pb [1]
Final34,269,344 pb [1]
Ontología de genes
Función molecular• de unión al receptor de melanocortina
• receptor de señalización de unión
• unión al receptor de tipo 3 de melanocortina
• tipo de encuadernación 4 receptor de melanocortina
Componente celular• región extracelular
• espacio extracelular
• estructura anatómica intracelular
Proceso biológico• regulación positiva del proceso biosintético de la melanina
• pigmentación
• señalización célula-célula
• organización del melanosoma
• proceso biosintético de la melanina
• comportamiento de alimentación del adulto
• impronta genética
• transporte del melanosoma
• generación de metabolitos precursores y energía
• transducción de señales
• regulación de la función molecular, epigenética
• hormonal vía de señalización mediada
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

434

50518

Ensembl

ENSG00000101440

ENSMUSG00000027596

UniProt

P42127

Q03288

RefSeq (ARNm)

NM_001672
NM_001385218

NM_015770

RefSeq (proteína)

NP_001663

NP_056585

Ubicación (UCSC)20: 34,19 - 34,27 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2][3]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

La proteína de señalización agutí es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ASIP . [4] [5] Es responsable de la distribución del pigmento de melanina en los mamíferos. [6] [7] Agouti interactúa con el receptor de melanocortina 1 para determinar si el melanocito (célula pigmentaria) produce feomelanina (un pigmento rojo a amarillo) o eumelanina (un pigmento marrón a negro). [8] Esta interacción es responsable de hacer distintas bandas claras y oscuras en los pelos de animales como el agutí., por lo que el gen lleva el nombre. En otras especies como los caballos , la señalización del agutí es responsable de determinar qué partes del cuerpo serán rojas o negras. Los ratones con agutí de tipo salvaje serán grises , con cada pelo en parte amarillo y en parte negro. Las mutaciones de pérdida de función en ratones y otras especies causan coloración del pelaje negro, mientras que las mutaciones que causan expresión en todo el cuerpo en ratones causan pelaje amarillo y obesidad. [9]

La proteína de señalización agutí (ASIP) es un antagonista competitivo con la hormona estimulante de melanocitos alfa (α-MSH) para unirse a las proteínas del receptor de melanocortina 1 (MC1R) . La activación por α-MSH provoca la producción de la eumelanina más oscura, mientras que la activación por ASIP provoca la producción de la feomelanina más roja. [10] Esto significa que donde y mientras se expresa el agutí , la parte del cabello que está creciendo saldrá amarilla en lugar de negra.

Función [ editar ]

En ratones, el gen agouti codifica una molécula de señalización paracrina que hace que los melanocitos del folículo piloso sinteticen el pigmento amarillo feomelanina en lugar del pigmento negro o marrón eumelanina . Los efectos pleiotrópicos de la expresión constitutiva del gen del ratón incluyen obesidad de inicio en la edad adulta , mayor susceptibilidad tumoral e infertilidad prematura. Este gen es muy similar al gen del ratón y codifica una proteína secretada que puede (1) afectar la calidad de la pigmentación del cabello , (2) actuar como un agonista inverso de la hormona estimulante de los melanocitos alfa , (3) desempeñar un papel en neuroendocrinoaspectos de la acción de la melanocortina , y (4) tienen un papel funcional en la regulación del metabolismo de los lípidos en los adipocitos . [11]

En ratones, el alelo agutí de tipo salvaje (A) presenta un fenotipo gris, sin embargo, se han identificado muchas variantes alélicas a través de análisis genéticos, que dan como resultado una amplia gama de fenotipos distintos del típico pelaje gris. [12] Las variantes alélicas más ampliamente estudiadas son la mutación amarilla letal (A y ) y la mutación amarilla viable (A vy ) que son causadas por la expresión ectópica de agutí . [12] Estas mutaciones también están asociadas con el síndrome de obesidad amarilla que se caracteriza por obesidad de inicio temprano , hiperinsulinemia ytumorigénesis . [12] [13] El locus del gen agutí murino se encuentra en el cromosoma 2 y codifica una proteína de 131 aminoácidos. Esta proteína señala la distribución de los pigmentos de melanina en los melanocitos epiteliales ubicados en la base de los folículos pilosos, siendo la expresión más sensible en el vello ventral que en el dorsal. [14] [15] Agouti no se secreta directamente en el melanocito, ya que funciona como factor paracrino en las células de la papilas dérmicas para inhibir la liberación de melanocortina . [16] La melanocortina actúa sobre los melanocitos foliculares para aumentar la producción de eumelanina. , un pigmento de melanina responsable del cabello castaño y negro. Cuando se expresa agutí , domina la producción de feomelanina , un pigmento de melanina que produce cabello de color amarillo o rojo. [17]

Estructura [ editar ]

Familia de estructura de RMN de la proteína de señalización Agouti, dominio de anudado C-terminal. Entrada de PDB 1y7k [18]

El péptido de señalización Agouti adopta un motivo de nudo de cistina inhibidor . [18] Junto con el péptido homólogo relacionado con Agouti , estas son las únicas proteínas de mamíferos conocidas que adoptan este pliegue. El péptido consta de 131 aminoácidos. [19]

Mutaciones [ editar ]

La mutación amarilla letal (A y ) fue la primera mutación embrionaria que se caracterizó en ratones, ya que los ratones amarillos letales homocigotos (A y / A y ) mueren temprano en el desarrollo, debido a un error en la diferenciación del trofectodermo . [14] Los homocigotos amarillos letales son raros en la actualidad, mientras que los heterocigotos amarillos letales y amarillos viables (A y / a y A vy / a) siguen siendo más comunes. En ratones de tipo salvaje, el agutí solo se expresa en la piel durante el crecimiento del cabello, pero estas mutaciones amarillas dominantes hacen que se exprese en otros tejidos.también. [9] Esta expresión ectópica del gen agouti se asocia con el síndrome de obesidad amarilla , caracterizado por obesidad de inicio temprano , hiperinsulinemia y tumorigénesis . [14]

La mutación letal amarilla (A y ) se debe a una deleción aguas arriba en el sitio de inicio de la transcripción agutí . Esta deleción hace que se pierda la secuencia genómica de agouti , excepto el promotor y el primer exón no codificante de Raly , un gen expresado de forma ubicua en mamíferos. [15] Los exones codificantes de agouti se colocan bajo el control del promotor Raly , iniciando la expresión ubicua de agouti , aumentando la producción de feomelanina sobre eumelanina y dando como resultado el desarrollo de un fenotipo amarillo.[20]

Mecanismo propuesto para la relación entre la expresión ectópica de agutí y el desarrollo del síndrome de obesidad amarilla

La mutación amarilla viable (A vy ) se debe a un cambio en la longitud del ARNm de agouti , ya que el gen expresado se vuelve más largo que la longitud normal del gen de agouti. Esto se debe a la inserción de un único retrotransposón de partícula A intracisternal (IAP) aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción agutí . [21] En el extremo proximal del gen, un promotor desconocido hace que agouti se active constitucionalmente y que los individuos presenten fenotipos compatibles con la mutación amarilla letal . Aunque el mecanismo de activación del promotor que controla el amarillo viableSe desconoce la mutación, la intensidad del color del pelaje se ha correlacionado con el grado de metilación del gen , que está determinado por la dieta materna y la exposición ambiental. [21] Como el agouti en sí mismo inhibe los receptores de melanocortina responsables de la producción de eumelanina, el fenotipo amarillo se exacerba tanto en las mutaciones amarillas letales como en las viables a medida que aumenta la expresión del gen agouti . Agouti es único porque aunque es un alelo recesivo, los heterocigotos aparecerán amarillos, no el marrón o negro dominante. [22]

Los heterocigotos amarillos viables (A vy / a) y amarillos letales (A y / a) han acortado la esperanza de vida y han aumentado los riesgos de desarrollar obesidad de inicio temprano, diabetes mellitus tipo II y diversos tumores. [16] [23] El mayor riesgo de desarrollar obesidad se debe a la desregulación del apetito, ya que agutí agoniza la proteína relacionada con agutí (AGRP), responsable de la estimulación del apetito a través de neuronas orexigénicas NPY / AGRP hipotalámicas. [21] Agouti también promueve la obesidad al antagonizar la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) en el receptor de melanocortina (MC4R), como MC4Res responsable de regular la ingesta de alimentos inhibiendo las señales de apetito. [24] El aumento del apetito está asociado a alteraciones en el metabolismo de los nutrientes debido a las acciones paracrinas del agutí sobre el tejido adiposo, aumentando los niveles de lipogénesis hepática , disminuyendo los niveles de lipólisis y aumentando la hipertrofia de los adipocitos. [25] Esto aumenta la masa corporal y conduce a dificultades con la pérdida de peso a medida que las vías metabólicas se desregulan. La hiperinsulinemia es causada por mutaciones en agutí , ya que la proteína agutí funciona de manera dependiente del calcio para aumentar la secreción de insulina en las células beta pancreáticas, aumentando los riesgos de resistencia a la insulina.. [26] El aumento de la formación de tumores se debe al aumento de las tasas mitóticas de agutí , que se localizan en los tejidos epiteliales y mesenquimales. [20]

Intervención dietética y metilación [ editar ]

Estos ratones son genéticamente idénticos a pesar de tener un aspecto fenotípicamente diferente. El ratón de la madre de la izquierda fue alimentado con Bisfenol A (BPA) con una dieta de ratón normal y el ratón de la madre de la derecha recibió BPA con una dieta rica en metilo. El ratón izquierdo es amarillo y obeso, mientras que el derecho es marrón y saludable.

El funcionamiento correcto del agutí requiere la metilación del ADN. La metilación se produce en seis secuencias ricas en guanina-citosina (GC) en la repetición terminal larga 5 'del elemento IAP en la mutación amarilla viable . [23] La metilación en un gen hace que el gen no se exprese porque provocará la desactivación del promotor . En el útero, la dieta de la madre puede provocar metilación o desmetilación. Cuando esta área no está metilada, se produce la expresión ectópica de agutí y se muestran fenotipos amarillos porque la feomelanina se expresa en lugar de la eumelanina. Cuando la región está metilada, agoutise expresa normalmente y aparecen fenotipos grises y marrones (eumelanina). El estado epigenético del elemento IAP está determinado por el nivel de metilación, ya que los individuos muestran una amplia gama de fenotipos en función de su grado de metilación del ADN. [23] El aumento de la metilación se correlaciona con el aumento de la expresión del gen agutí normal . Los niveles bajos de metilación pueden inducir la impronta genética que da como resultado que la descendencia muestre fenotipos consistentes a sus padres, ya que la expresión ectópica de agutí se hereda a través de mecanismos no genómicos. [21] [27]

La metilación del ADN se determina en el útero por la nutrición materna y la exposición ambiental. [23] El metilo se sintetiza de novo, pero el ácido fólico, la metionina, la betaína y la colina lo obtienen a través de la dieta, ya que estos nutrientes se incorporan a una vía metabólica constante para la síntesis de metilo. [28] Se requiere una cantidad adecuada de zinc y vitamina B12 para la síntesis de metilo, ya que actúan como cofactores para transferir grupos metilo. [5]

Cuando se dispone de metilo inadecuado durante el desarrollo embrionario temprano, no puede ocurrir la metilación del ADN, lo que aumenta la expresión ectópica de agutí y da como resultado la presentación de los fenotipos amarillo letal y amarillo viable que persisten hasta la edad adulta. Esto conduce al desarrollo del síndrome de obesidad amarilla , que altera el desarrollo normal y aumenta la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades crónicas. Asegurar que las dietas maternas sean ricas en equivalentes de metilo es una medida preventiva clave para reducir la expresión ectópica de agutí en la descendencia. La intervención de la dieta a través de la suplementación con metilo reduce la impronta en el agutílocus, ya que el aumento del consumo de metilo hace que el elemento IAP se vuelva completamente metilado y se reduzca la expresión ectópica de agutí . [29] Esto reduce la proporción de descendientes que presentan el fenotipo amarillo y aumenta el número de descendientes que se asemejan a ratones de tipo salvaje agutí con pelaje gris. [21]Dos ratones genéticamente idénticos podrían verse fenotípicamente muy diferentes debido a las dietas de las madres mientras los ratones estaban en el útero. Si los ratones tienen el gen agouti, se puede expresar debido a que la madre ingiere una dieta típica y la descendencia tendrá un pelaje amarillo. Si la misma madre hubiera comido una dieta rica en metilo complementada con zinc, vitamina B12 y ácido fólico, entonces el gen agouti de la descendencia probablemente se metilaría, no se expresaría y el color del pelaje sería marrón. En los ratones, el color del pelaje amarillo también se asocia con problemas de salud en los ratones, como la obesidad y la diabetes. [30]

Homólogo humano [ editar ]

La proteína de señalización de agutí (ASP) es el homólogo humano del agutí murino . Está codificado por el gen agouti humano en el cromosoma 20 y es una proteína que consta de 132 aminoácidos. Se expresa mucho más ampliamente que el agutí murino y se encuentra en tejido adiposo, páncreas, testículos y ovarios, mientras que el agutí murino se expresa únicamente en melanocitos. [5] ASP tiene un 85% de similitud con la forma murina de agutí . [31] Dado que la expresión ectópica del agutí murino conduce al desarrollo del síndrome de obesidad amarilla , se espera que esto sea constante en los seres humanos. [31] ElEl síndrome de obesidad amarilla aumenta el desarrollo de muchas enfermedades crónicas, como la obesidad, la diabetes mellitus tipo II y la tumorigénesis. [12]

ASP tiene una activación farmacológica similar a la del agutí murino , ya que los receptores de melanocortina se inhiben mediante antagonismo competitivo. [32] La inhibición de la melanocortina por ASP también puede realizarse a través de métodos no competitivos, ampliando su rango de efectos. [20] La función de ASP difiere del agutí murino . ASP afecta la calidad de la pigmentación del cabello, mientras que el agutí murino controla la distribución de los pigmentos que determinan el color del pelaje. [21] ASP tiene funciones neuroendocrinas compatibles con agutí murino , ya que agoniza a través de AgRPneuronas en el hipotálamo y antagoniza MSH en MC4R que reducen las señales de saciedad. AgRP actúa como un estimulador del apetito y aumenta el apetito mientras disminuye el metabolismo. Debido a estos mecanismos, el AgRP puede estar relacionado con un aumento de la masa corporal y la obesidad tanto en humanos como en ratones. [33] La sobreexpresión de AgRP se ha relacionado con la obesidad en los hombres, mientras que ciertos polimorfismos de AgRP se han relacionado con trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa . [34] [35] El mecanismo subyacente a la hiperinsulinemia en humanos es consistente con el agutí murino , ya que la secreción de insulina aumenta a través de la señalización sensible al calcio en las células beta pancreáticas. [5]El mecanismo de la tumorigénesis inducida por ASP sigue siendo desconocido en humanos. [5]

Ver también [ editar ]

  • Genética de la coloración del agutí
  • Péptido relacionado con Agouti
  • Huella genética
  • Metilación
  • Epigenética

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • agutí + proteína en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .