Agrin es un proteoglicano de gran tamaño cuya función mejor caracterizada es el desarrollo de la unión neuromuscular durante la embriogénesis . El nombre de Agrin se basa en su participación en la agregación de receptores de acetilcolina durante la sinaptogénesis . En los seres humanos, esta proteína está codificada por el gen AGRN . [5] [6] [7]
AGRN |
---|
|
Identificadores |
---|
Alias | AGRN , CMS8, CMSPPD, agrin |
---|
Identificaciones externas | OMIM : 103320 MGI : 87961 HomoloGene : 27907 GeneCards : AGRN |
---|
Ubicación de genes ( humanos ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
---|
| Banda | 1p36.33 | Comienzo | 1.020.120 pb [1] |
---|
Final | 1.056.118 pb [1] |
---|
|
Ubicación de genes ( ratón ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 4 (ratón) [2] |
---|
| Banda | 4 E2 | 4 88,55 cm | Comienzo | 156,165,290 pb [2] |
---|
Final | 156,197,488 pb [2] |
---|
|
Ontología de genes |
---|
Función molecular | • distroglicano unión • constituyente estructural del citoesqueleto • GO: 0001948 proteína de unión • heparán sulfato proteoglicano de unión • sulfato de condroitina de unión • unión laminina • ácido siálico de unión • ion calcio de unión • extracelular constituyente de la matriz estructural
|
---|
Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • GO: 0005578 matriz extracelular • membrana plasmática • sinapsis • región extracelular • unión celular • lumen lisosomal • lumen de Golgi • exosoma extracelular • citosol • membrana basal • matriz extracelular que contiene colágeno
|
---|
Proceso biológico | • G acoplados a proteínas acetilcolina receptor vía de señalización • glicosaminoglicano proceso metabólico • agrupamiento de canales de sodio dependientes de voltaje • diferenciación celular • regulación positiva de montaje sináptica en la unión neuromuscular • organización sinapsis • organización matriz extracelular • receptor clustering • retinoide proceso metabólico • organismo multicelular desarrollo • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 regulación positiva de la actividad GTPasa • proceso catabólico glicosaminoglicano • proceso de biosíntesis de glicosaminoglicanos • regulación positiva de filopodium montaje • transducción de señales • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • organización del citoesqueleto • regulación del ensamblaje sináptico en la unión neuromuscular • guía del axón • desarrollo de la unión neuromuscular • morfogénesis de órganos animales • desarrollo de tejidos
|
---|
Fuentes: Amigo / QuickGO |
|
Ortólogos |
---|
Especies | Humano | Ratón |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (ARNm) | |
---|
NM_001305275 NM_198576 NM_001364727 |
| |
---|
NM_021604 NM_001369026 NM_001369027 |
|
---|
RefSeq (proteína) | |
---|
NP_001292204 NP_940978 NP_001351656 |
| |
---|
NP_067617 NP_001355955 NP_001355956 |
|
---|
Ubicación (UCSC) | Crónica 1: 1.02 - 1.06 Mb | Crónicas 4: 156,17 - 156,2 Mb |
---|
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
|
|
|
NtA |
PF03146 |
IPR004850 |
1jc7 / SCOPe / SUPFAM |
|
estructuras / ECOD | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj | resumen de estructura |
|
Esta proteína tiene nueve dominios homólogos a los inhibidores de proteasa. [8] También puede tener funciones en otros tejidos y durante otras etapas de desarrollo. Es un componente proteoglicano importante en la membrana basal glomerular y puede desempeñar un papel en la filtración renal y las interacciones célula-matriz. [9]
Los autoanticuerpos dirigidos contra Agrin se han observado con poca frecuencia en la miastenia gravis .
Agrin fue identificado por primera vez por el laboratorio UJ McMahan de la Universidad de Stanford. [10]
Durante el desarrollo en humanos, el extremo en crecimiento de los axones de las neuronas motoras secreta una proteína llamada agrina. [11] Cuando se secreta, la agrina se une a varios receptores en la superficie del músculo esquelético. El receptor que parece ser necesario para la formación de la unión neuromuscular (NMJ) se denomina receptor MuSK (quinasa específica del músculo). [12] [13] MuSK es un receptor de tirosina quinasa, lo que significa que induce la señalización celular al provocar la adición de moléculas de fosfato a tirosinas particulares sobre sí misma y sobre proteínas que se unen al dominio citoplásmico del receptor.
Además de MuSK, la agrina se une a otras proteínas de la superficie del músculo, como el distroglicano y la laminina . Se ve que estos pasos de unión adicionales son necesarios para estabilizar el NMJ.
El requisito de Agrin y MuSK en la formación de NMJ se demostró principalmente mediante estudios con ratones knockout . En ratones que tienen deficiencia de cualquiera de las proteínas, no se forma la unión neuromuscular. [14] Muchas otras proteínas también comprenden el NMJ y son necesarias para mantener su integridad. Por ejemplo, MuSK también se une a una proteína llamada " despeinada " (Dvl), que se encuentra en la vía de señalización Wnt . Dvl también se requiere para la agrupación de AChR mediada por MuSK, ya que la inhibición de Dvl bloquea la agrupación.
El nervio secreta agrina, lo que resulta en la fosforilación del receptor MuSK .
Parece que el receptor MuSK recluta caseína quinasa 2, que es necesaria para la agrupación. [15]
Luego, se recluta una proteína llamada rapsina en el andamio primario de MuSK, para inducir la agrupación adicional de receptores de acetilcolina (AChR). Esto se considera el andamio secundario. Se ha demostrado que una proteína llamada Dok-7 se requiere adicionalmente para la formación del andamio secundario; aparentemente se recluta después de la fosforilación de MuSK y antes de que se agrupen los receptores de acetilcolina.
Hay tres sitios de unión potenciales de heparán sulfato (HS) dentro de la estructura primaria de la agrina, pero se cree que solo dos de ellos llevan cadenas HS cuando se expresa la proteína.
De hecho, un estudio concluyó que al menos dos sitios de unión son necesarios para inducir agentes sintéticos. Dado que los fragmentos de agrina inducen la agregación del receptor de acetilcolina, así como la fosforilación del receptor MuSK, los investigadores los empalmaron y encontraron que la variante no desencadenaba la fosforilación. También se ha demostrado que el dominio G3 de la agrina es muy plástico, lo que significa que puede discriminar entre los socios de unión para un mejor ajuste. [dieciséis]
Se ha demostrado que los glicosaminoglicanos de heparán sulfato unidos covalentemente a la proteína agrina desempeñan un papel en la agrupación de AChR. La interferencia en la formación correcta de heparán sulfato a través de la adición de clorato al cultivo de células de músculo esquelético da como resultado una disminución en la frecuencia de agrupación espontánea de receptores de acetilcolina (AChR). Puede ser que en lugar de unirse únicamente directamente al núcleo de la proteína agrina, varios componentes del armazón secundario también puedan interactuar con sus cadenas laterales de heparán sulfato. [17]
También se ha sugerido un papel en la retención de macromoléculas aniónicas dentro de la vasculatura para la HS ligada a agrina en la membrana basal glomerular o alveolar .
Agrin se investiga en relación con la osteoartritis. [18] [19] Además, por su capacidad para activar la vía de señalización del hipopótamo , la agrina está emergiendo como un proteoglicano clave en el microambiente tumoral . [20]