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CYP11B2
Aldosteronacomplejodesoxicorticosterona.jpg
Estructuras disponibles
PDBBúsqueda humana UniProt: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB

4DVQ , 4FDH , 4ZGX

Identificadores
AliasCYP11B2 , ALDOS, CPN2, CYP11B, CYP11BL, CYPXIB2, P-450C18, P450C18, P450aldo, citocromo P450 familia 11 subfamilia B miembro 2
Identificaciones externasOMIM : 124080 MGI : 88583 HomoloGene : 106948 GeneCards : CYP11B2
Número CE1.14.15.4
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 8 (humano)
Chr.Cromosoma 8 (humano) [1]
Cromosoma 8 (humano)
Ubicación genómica para CYP11B2
Ubicación genómica para CYP11B2
Banda8q24.3Comienzo142,910,559 pb [1]
Final142,917,843 pb [1]
Patrón de expresión de ARN
PBB GE CYP11B2 214630 en fs.png
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• ión de hierro de unión
• corticosterona 18-monooxigenasa actividad
• ion de metal de unión
• actividad monooxigenasa
• hemo de unión
• actividad oxidorreductasa, que actúa sobre los donantes emparejados, con la incorporación o la reducción de oxígeno molecular
• actividad oxidorreductasa
• actividad de la esteroide 11-beta-monooxigenasa
• esteroide hidroxilasa actividad
Componente celular• Membrana mitocondrial
• Membrana
• Mitocondria
• Membrana interna mitocondrial
Proceso biológico• metabolismo de los lípidos
• aldosterona proceso biosintético
• cortisol proceso biosintético
• C21-esteroide hormona proceso biosintético
• respuesta celular a la hormona de estímulo
• potasio ion homeostasis
• mineralocorticoide proceso biosintético
• regulación del volumen de sangre por la aldosterona renal
• agua renal homeostasis
• esterol proceso metabólico
• sodio ion homeostasis
• respuesta celular a ion potasio
• esteroide proceso biosintético
• esteroide proceso metabólico
• proceso biosintético de glucocorticoides
• proceso metabólico del colesterol
• respuesta celular al estímulo de la hormona peptídica
• proceso metabólico del cortisol
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

1585

110115

Ensembl

ENSG00000179142

ENSMUSG00000075604

UniProt

P19099

n / A

RefSeq (ARNm)

NM_000498

NM_001033229

RefSeq (proteína)

NP_000489

n / A

Ubicación (UCSC)Crónicas 8: 142,91 - 142,92 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2][3]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

La aldosterona sintasa , también llamada esteroide 18-hidroxilasa , corticosterona 18-monooxigenasa o P450C18 , es una enzima esteroide hidroxilasa citocromo P450 involucrada en la biosíntesis del mineralocorticoide aldosterona y otros esteroides. La enzima cataliza hidroxilaciones secuenciales del grupo metilo angular esteroide en C18 después de la 11β-hidroxilación inicial (la enzima tiene actividad esteroide 18-hidroxilasa así como actividad esteroide 11 beta-hidroxilasa). Está codificado por el gen CYP11B2 en humanos.

La aldosterona sintasa es una proteína que solo se expresa en la zona glomerulosa [4] de la corteza suprarrenal y está regulada principalmente por el sistema renina-angiotensina . [5] Es la única enzima capaz de sintetizar aldosterona en humanos y juega un papel importante en el equilibrio de electrolitos y la presión arterial . [6]

Genética [ editar ]

La aldosterona sintasa está codificada en el cromosoma 8q 22 [4] por el gen CYP11B2. [4] El gen contiene 9 exones y abarca aproximadamente 7000 pares de bases de ADN. [4] CYP11B2 está estrechamente relacionado con CYP11B1 . Los dos genes muestran un 93% de homología entre sí y ambos están codificados en el mismo cromosoma. [7] La investigación ha demostrado que los iones de calcio activan factores de transcripción en CYP11B2 a través de interacciones bien definidas en la región flanqueante 5 'de CYP11B2. [4]

La aldosterona sintasa es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. [8] Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos .

Función [ editar ]

La aldosterona sintasa es la enzima que tiene actividad esteroide 18-hidroxilasa así como actividad esteroide 11 beta-hidroxilasa. La actividad 18-hidroxilasa consiste en catalizar hidroxilaciones secuenciales del grupo metilo angular esteroide en C18.

Mientras que el esteroide 11β-hidroxilasa (codificado por el gen CYP11B1 ) solo cataliza la hidroxilación en la posición 11 beta (principalmente de 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol), la aldosterona sintasa (codificada por el gen CYP11B2 ) cataliza la síntesis de aldosterona a partir de desoxicorticosterona, un proceso que sucesivamente requiere hidroxilación en las posiciones 11 beta y 18 y oxidación en la posición 18. [9]

Se supone que la hormona adrenocorticotrópica desempeña un papel en la regulación de la aldosterona sintasa probablemente al estimular la síntesis de 11-desoxicorticosterona, que es el sustrato inicial de la acción enzimática en la aldosterona sintasa. [10]

Esquema del sistema renina-angiotensina que muestra la actividad de la aldosterona a la derecha

Metabolismo [ editar ]

Vía biosintética de la aldosterona que comienza con progesterona

La aldosterona sintasa convierte la 11-desoxicorticosterona en corticosterona , en 18-hidroxicorticosterona y finalmente en aldosterona :

  • 11-desoxicorticosterona

  • Corticosterona

  • 18-hidroxicorticosterona

  • Aldosterona

En el metabolismo humano, la biosíntesis de la aldosterona depende en gran medida del metabolismo del colesterol . El colesterol se metaboliza en lo que se conoce como la vía temprana de la síntesis de aldosterona [11] y se hidroxila convirtiéndose en (20R, 22R) -dihidroxicolesterol que luego se metaboliza como un precursor directo de la pregnenolona . La pregnenolona puede seguir una de dos vías que involucran el metabolismo de la progesterona o la biosíntesis de testosterona y estradiol . La aldosterona se sintetiza siguiendo el metabolismo de la progesterona .

En el caso potencial de que la aldosterona sintasa no sea metabólicamente activa, el cuerpo acumula 11-desoxicorticosterona . Esto aumenta la retención de sal y conduce a un aumento de la hipertensión . [12]

Sustratos [ editar ]

La aldosterona sintasa muestra una actividad catalítica diferente durante el metabolismo de sus sustratos. [6] Estos son algunos de los sustratos, agrupados por actividad catalítica de la enzima:

  • fuerte: [6] [13]
    • 11-desoxicorticosterona a corticosterona [14] y aldosterona ; [13]
  • medio: [6] [13]
    • 11-desoxicortisol a 18-hidroxicortisol [15] [16] y cortisol ; [13]
  • débil: [6] [13]
    • progesterona a 11β-hidroxiprogesterona , [13]
    • testosterona a 18-hidroxitestosterona [17] y 11β-hidroxitestosterona , [13]
    • androstendiona (a 11β-hidroxiandrostendiona [13] y 18-hidroxiandrostendiona [ verificación necesaria ] );
  • muy débil: [6]
    • corticosterona ,
    • cortisol a 18-hidroxicortisol , [18]
    • 18-hidroxi-11-desoxicorticosterona ,
    • 21-hidroxipregnenolona .

Deficiencia de metil oxidasa [ editar ]

La falta de aldosterona sintasa metabólicamente activa conduce a una deficiencia de corticosterona metil oxidasa de tipo I y II. La deficiencia se caracteriza clínicamente por pérdida de sal, retraso del crecimiento y retraso del crecimiento. [19] Las proteínas inactivas son causadas por la herencia autosómica recesiva de genes CYP11B2 defectuosos en los que las mutaciones genéticas destruyen la actividad enzimática de la aldosterona sintasa. [19] La actividad deficiente de la aldosterona sintasa da como resultado una biosíntesis deficiente de la aldosterona mientras que la corticosterona en la zona glomerulosase produce en exceso tanto en la deficiencia de corticosterona metil oxidasa tipo I como en la II. Las deficiencias de corticosterona metil oxidasa comparten este efecto; sin embargo, el tipo I causa una deficiencia general de 18-hidroxicorticosterona, mientras que el tipo II la produce en exceso. [19]

Inhibición enzimática [ editar ]

Actualmente se está investigando la inhibición de la aldosterona sintasa como tratamiento médico para la hipertensión , la insuficiencia cardíaca y los trastornos renales . [20] La desactivación de la actividad enzimática reduce las concentraciones de aldosterona en el plasma y los tejidos, lo que disminuye los efectos independientes y dependientes del receptor de mineralocorticoides en los órganos diana cardíacos, vasculares y renales. [20] Se ha demostrado que la inhibición reduce las concentraciones de aldosterona en plasma y orina en un 70-80 %, corrección rápida de la hipopotasemia , disminución moderada de la presión arterial y aumento de la actividad de la renina plasmática en pacientes que siguen una dieta baja en sodio. [20]La investigación médica en curso se centra en la síntesis de inhibidores de la aldosterona sintasa de segunda generación para crear un inhibidor idealmente selectivo, ya que el LCl699 actual, administrado por vía oral, ha demostrado no ser específico de la aldosterona sintasa. [20]

Ver también [ editar ]

  • Enzima esteroidogénica
  • Hipoaldosteronismo
  • Aldosteronismo remediable con glucocorticoides

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000179142 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ a b c d e Bassett MH, White PC, Rainey WE (marzo de 2004). "La regulación de la expresión de la aldosterona sintasa". Endocrinología molecular y celular . 217 (1–2): 67–74. doi : 10.1016 / j.mce.2003.10.011 . PMID 15134803 . S2CID 43133280 .  
  5. ^ Peter M, Dubuis JM, Sippell WG (1999). "Trastornos de la aldosterona sintasa y deficiencias de esteroide 11beta-hidroxilasa". Investigación hormonal . 51 (5): 211-22. doi : 10.1159 / 000023374 . PMID 10559665 . S2CID 24182379 .  
  6. ^ a b c d e f Strushkevich N, Gilep AA, Shen L, Arrowsmith CH, Edwards AM, Usanov SA, Park HW (febrero de 2013). "Conocimientos estructurales sobre la especificidad del sustrato de la aldosterona sintasa y la inhibición dirigida" . Endocrinología molecular . 27 (2): 315–24. doi : 10.1210 / me.2012-1287 . PMC 5417327 . PMID 23322723 .  
  7. ^ Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (diciembre de 1989). "Caracterización de dos genes que codifican esteroide humano 11 beta-hidroxilasa (P-450 (11) beta)" . La Revista de Química Biológica . 264 (35): 20961–7. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 30030-4 . PMID 2592361 . 
  8. ^ "CYP11B2" . Consultado el 17 de septiembre de 2013 .
  9. ^ Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Rösler A, White PC (junio de 1992). "Mutaciones en el gen humano CYP11B2 (aldosterona sintasa) que causan deficiencia de corticosterona metiloxidasa II" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (11): 4996–5000. Código Bibliográfico : 1992PNAS ... 89.4996P . doi : 10.1073 / pnas.89.11.4996 . PMC 4921 . PMID 1594605 .  
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  11. ^ Williams GH (enero de 2005). "Biosíntesis de aldosterona, regulación y mecanismo de acción clásico". Revisiones de insuficiencia cardíaca . 10 (1): 7–13. doi : 10.1007 / s10741-005-2343-3 . PMID 15947886 . S2CID 19588366 .  
  12. ^ "CYP11B1" . Referencia casera de la genética . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Septiembre de 2013.
  13. ^ a b c d e f g h van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (abril de 2018). "El metabolismo in vitro de 11β-hidroxiprogesterona y 11-cetoprogesterona a 11-cetodihidrotestosterona en la vía de la puerta trasera". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 178 : 203–212. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2017.12.014 . PMID 29277707 . S2CID 3700135 .  
  14. ^ Bassett MH, White PC, Rainey WE (marzo de 2004). "La regulación de la expresión de la aldosterona sintasa". Endocrinología molecular y celular . 217 (1–2): 67–74. doi : 10.1016 / j.mce.2003.10.011 . PMID 15134803 . S2CID 43133280 .  
  15. ^ Prestamistas JW, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE (enero de 2018). "DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD ENDOCRINA: 18-Oxocortisol y 18-hidroxicortisol: ¿Existe utilidad clínica de estos esteroides?" . Revista europea de endocrinología . 178 (1): R1 – R9. doi : 10.1530 / EJE-17-0563 . PMC 5705277 . PMID 28904009 .  
  16. ^ Freel EM, Shakerdi LA, Friel EC, Wallace AM, Davies E, Fraser R, Connell JM (septiembre de 2004). "Estudios sobre el origen del 18-hidroxicortisol y el 18-oxocortisol circulantes en sujetos humanos normales" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 89 (9): 4628–33. doi : 10.1210 / jc.2004-0379 . PMC 1283128 . PMID 15356073 .  
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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Aldosterona + sintasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Ubicación del genoma humano CPN2 y página de detalles del gen CPN2 en UCSC Genome Browser .
  • Ubicación del genoma humano CYP11B2 y página de detalles del gen CYP11B2 en UCSC Genome Browser .

Categoría: Citocromo P450