La alopregnanolona , también conocida como brexanolona, es un esteroide producido naturalmente que actúa sobre el cerebro . [9] [10] Como medicamento, se vende bajo la marca Zulresso [6] [11] y se usa para tratar la depresión posparto . [10] [12] [13] Se usa mediante inyección en una vena durante un período de 60 horas bajo supervisión médica. [10] [6]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Zulresso |
Otros nombres | ALLO; Allo; ALLOP; AlloP; SAGE-547; SGE-102; 5α-Pregnan-3α-ol-20-ona; 5α-Pregnane-3α-ol-20-ona; [1] [2] [3] [4] [5] 3a-Hidroxi-5a-pregnan-20-ona; 3 \ alpha, 5 \ alpha - tetrahidroprogesterona; 3α, 5α-THP, brexanolona ( USAN EE . UU. ) |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a619037 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Infusión intravenosa [6] |
Clase de droga | Neuroesteroides ; Antidepresivos |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Oral : <5% [8] |
Enlace proteico | > 99% [6] [8] |
Metabolismo | No CYP450 ( ceto - reducción mediante aldo-ceto reductasas (AKR), glucuronidación mediante glucuronosiltransferasas (UGT), sulfatación mediante sulfotransferasas (SULT)) [6] [8] |
Vida media de eliminación | 9 horas [6] [8] |
Excreción | Heces : 47% [6] [8] Orina : 42% [6] [8] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 34 O 2 |
Masa molar | 318.501 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios de la brexanolona pueden incluir sedación , somnolencia , boca seca , sofocos y pérdida del conocimiento . [6] [10] Es un neurosteroide y actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , el principal objetivo biológico del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). [6]
La brexanolona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2019. [10] [14] La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase. [15] El largo tiempo de administración, así como el costo de un tratamiento por única vez, han suscitado preocupaciones sobre la accesibilidad para muchas mujeres. [dieciséis]
Usos médicos
La brexanolona se usa para tratar la depresión posparto en mujeres adultas. [10]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de la brexanolona incluyen sedación (13 a 21%), sequedad de boca (3 a 11%), pérdida del conocimiento (3 a 5%) y rubor (2 a 5%). [6] [10] [8] También puede producir euforia en un grado similar al del alprazolam (3 a 13% en dosis de infusión de 90 a 270 μg durante un período de una hora). [6]
Función biológica
La alopregnanolona posee una amplia variedad de efectos, que incluyen, sin ningún orden en particular, antidepresivo , ansiolítico , reductor del estrés , gratificante , [17] prosocial , [18] antiagresivo , [19] prosexual , [18] sedante, pro-sueño , [ 20] efectos cognitivos , de deterioro de la memoria , analgésicos , [21] anestésicos , anticonvulsivos , neuroprotectores y neurogénicos . [9] Las fluctuaciones en los niveles de alopregnanolona y otros neuroesteroides parecen desempeñar un papel importante en la fisiopatología del estado de ánimo , la ansiedad , el síndrome premenstrual , la epilepsia catamenial y varias otras afecciones neuropsiquiátricas. [22] [23] [24]
Durante el embarazo , alopregnanolona y pregnanolona participan en la sedación y anestesia del feto . [25] [26]
Mecanismo de acción
Interacciones moleculares
La alopregnanolona es un neurosteroide pregnano inhibidor endógeno . [9] Se hizo de la progesterona , y es un modulador alostérico positivo de la acción del ácido γ-aminobutírico (GABA) en GABA A receptor . [9] La alopregnanolona tiene efectos similares a los de otros moduladores alostéricos positivos de la acción del GABA en el receptor GABA A , como las benzodiazepinas , que incluyen actividad ansiolítica, sedante y anticonvulsiva. [9] [27] [28] La alopregnanolona producida de forma endógena ejerce una función neurofisiológica mediante el ajuste fino del receptor GABA A y la modulación de la acción de varios moduladores alostéricos positivos y agonistas en el receptor GABA A. [29]
La alopregnanolona actúa como un modulador alostérico positivo muy potente del receptor GABA A. [9] Mientras que la alopregnanolona, al igual que otros neuroesteroides inhibidores como THDOC, modula positivamente todas las isoformas del receptor GABA A , las isoformas que contienen subunidades δ exhiben la mayor potenciación. [30] También se ha encontrado que la alopregnanolona actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A -ρ , aunque las implicaciones de esta acción no están claras. [31] [32] Además de sus acciones sobre los receptores GABA, se sabe que la alopregnanolona, como la progesterona, es un modulador alostérico negativo de los receptores nACh , [33] y también parece actuar como un modulador alostérico negativo de la 5-HT 3 receptor . [34] Junto con los otros neuroesteroides inhibidores, la alopregnanolona parece tener poca o ninguna acción en otros canales iónicos activados por ligandos , incluidos los receptores NMDA , AMPA , cainato y glicina . [35]
A diferencia de la progesterona, la alopregnanolona es inactiva en el receptor nuclear clásico de progesterona (PR). [35] Sin embargo, la alopregnanolona se puede oxidar intracelularmente en 5α-dihidroprogesterona , que actúa como un agonista de la RP, y por esta razón, la alopregnanolona puede producir efectos progestágenos mediados por la RP . [36] [37] Además, se informó en 2012 que la alopregnanolona es un agonista de los receptores de progesterona de membrana (mPR) descubiertos poco antes, incluidos mPRδ , mPRα y mPRβ , con su actividad en estos receptores aproximadamente en una magnitud más potente que en el receptor GABA A. [38] [39] La acción de la alopregnanolona en estos receptores puede estar relacionada, en parte, con sus propiedades neuroprotectoras y antigonadotrópicas . [38] [40] También como la progesterona, la evidencia reciente ha demostrado que la alopregnanolona es un activador del receptor X del pregnano . [35] [41]
De manera similar a muchos otros moduladores alostéricos positivos para el receptor GABA A , se ha descubierto que la alopregnanolona actúa como un inhibidor de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (L-VGCC), [42] incluidos los subtipos α 1 Ca v 1.2 y Ca v 1.3 . [43] Sin embargo, se determinó que la concentración umbral de alopregnanolona para inhibir los L-VGCC era 3 μM (3000 nM), que es mucho mayor que la concentración de 5 nM que se ha estimado que se produce naturalmente en el cerebro humano. [43] Por lo tanto, es poco probable que la inhibición de las L-VGCC tenga alguna importancia real en los efectos de la alopregnanolona endógena. [43] Además, se ha descubierto que la alopregnanolona, junto con varios otros neuroesteroides, activa el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (GPBAR1 o TGR5). [44] Sin embargo, solo puede hacerlo a concentraciones micromolares, que, al igual que en el caso de los L-VGCC, son mucho mayores que las bajas concentraciones nanomolares de alopregnanolona que se estima están presentes en el cerebro. [44]
Acciones bifásicas en el receptor GABA A
Los niveles elevados de alopregnanolona pueden producir efectos paradójicos, que incluyen estado de ánimo negativo, ansiedad, irritabilidad y agresión . [45] [46] [47] Esto parece deberse a que la alopregnanolona posee acciones bifásicas en forma de U en el receptor GABA A : aumentos moderados del nivel (en el rango de 1,5 a 2 nmol / L total de alopregnanolona, que son aproximadamente equivalentes a niveles de fase lútea ) inhiben la actividad del receptor, mientras que los aumentos de concentración más bajos y más altos lo estimulan. [45] [46] Este parece ser un efecto común de muchos moduladores alostéricos positivos para el receptor GABA A. [22] [47] De acuerdo, se ha encontrado que la administración aguda de dosis bajas de progesterona micronizada (que eleva de manera confiable los niveles de alopregnanolona) tiene efectos negativos sobre el estado de ánimo, mientras que dosis más altas tienen un efecto neutral. [48]
Efectos antidepresivos
Se desconoce el mecanismo por el cual los PAM del receptor GABA A del neurosteroide como la brexanolona tienen efectos antidepresivos. [49] Otros PAM del receptor GABA A , como las benzodiazepinas, no se consideran antidepresivos y no tienen eficacia comprobada, [49] a pesar de que los médicos prescribieron alprazolam para la depresión en el pasado. [50] [51] Se sabe que los PAM del receptor de GABA A del neurosteroide interactúan con los receptores y subpoblaciones de GABA A de manera diferente a las benzodiazepinas. [49] Como ejemplos, los neuroesteroides que potencian el receptor GABA A pueden dirigirse preferentemente a los receptores GABA A que contienen subunidades δ y mejorar la inhibición tónica y fásica mediada por los receptores GABA A. [49] También es posible que los neuroesteroides como la alopregnanolona actúen sobre otros objetivos , incluidos los receptores de progesterona de membrana, los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo T y otros, para mediar los efectos antidepresivos. [49]
Farmacología
Farmacocinética
La brexanolona tiene una biodisponibilidad oral baja de menos del 5%, lo que requiere una administración no oral . [8] El volumen de distribución de brexanolona es de aproximadamente 3 L / kg. [8] Su unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%. [6] [8] La brexanolona se metaboliza por ceto - reducción mediada por aldo - ceto reductasas . [6] [8] El compuesto también se conjuga mediante glucuronidación mediante glucuronosiltransferasas y sulfatación mediante sulfotransferasas . [6] No es metabolizado de manera importante por el sistema del citocromo P450 . [6] [8] Los tres metabolitos principales de la brexanolona están inactivos. [8] La vida media de eliminación de la brexanolona es de 9 horas. [6] [8] Su depuración plasmática total es de 1 L / h / kg. [8] Se excreta en un 47% en las heces y en un 42% en la orina . [6] [8] Menos del 1% se excreta como brexanolona inalterada. [8]
Química
La alopregnanolona es un esteroide de pregnane (C21) y también se conoce como 5α-pregnan-3α-ol-20-one, 5α-Pregnane-3α-ol-20-one, [1] [2] [3] [4] [ 5] 3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona, o 3α, 5α-tetrahidroprogesterona (3α, 5α-THP). Está estrechamente relacionado estructuralmente con la 5-pregnenolona (pregn-5-en-3β-ol-20-diona), la progesterona (pregn-4-eno-3,20-diona), los isómeros de la pregnanodiona (5-dihidroprogesterona; 5 -pregnano-3,20-diona), los isómeros de 4-pregnenolona (3-dihidroprogesterona; pregn-4-en-3-ol-20-ona) y los isómeros de pregnanediol (5-pregnane-3,20- diol). Además, la alopregnanolona es uno de los cuatro isómeros de pregnanolona (3,5-tetrahidroprogesterona), siendo los otros tres isómeros pregnanolona (5β-pregnan-3α-ol-20-one), isopregnanolona (5α-pregnan-3β-ol- 20-ona) y epipregnanolona (5β-pregnan-3β-ol-20-one).
Biosíntesis
La biosíntesis de alopregnanolona en el cerebro comienza con la conversión de progesterona en 5α-dihidroprogesterona por 5α-reductasa . Después de eso, la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte este intermedio en alopregnanolona. [9] La alopregnanolona en el cerebro es producida por neuronas piramidales corticales y del hipocampo y neuronas piramidales de la amígdala basolateral. [52]
Derivados
Existe una variedad de derivados sintéticos y análogos de alopregnanolona con actividad y efectos similares, incluida la alfadolona (3α, 21-dihidroxi-5α-pregnane-11,20-diona), alfaxolona (3α-hidroxi-5α-pregnane-11,20- diona), ganaxolona (3α-hidroxi-3β-metil-5α-pregnan-20-ona), hidroxidiona (21-hidroxi-5β-pregnane-3,20-diona), minaxolona (11α- (dimetilamino) -2β-etoxi -3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona), Org 20599 (21-cloro-3α-hidroxi-2β-morfolin-4-il-5β-pregnan-20-ona), Org 21465 (2β- (2, Metanosulfonato de 2-dimetil-4-morfolinil) -3α-hidroxi-11,20-dioxo-5α-pregnan-21-ilo) y renanolona (3α-hidroxi-5β-pregnan-11,20-diona).
El derivado 21-hidroxilado de este compuesto, tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC), es un neurosteroide inhibidor endógeno con propiedades similares a las de la alopregnanolona, y el análogo 3β-metilo de la alopregnanolona, ganaxolona, está en desarrollo para tratar la epilepsia y otras afecciones, incluida la -trastorno por estrés traumático (TEPT). [9]
Historia
En marzo de 2019, la brexanolona fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la depresión posparto (PPD) en mujeres adultas, [10] [14] el primer medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) específicamente para PPD. [10]
La eficacia de la brexanolona se demostró en dos estudios clínicos en participantes que recibieron una infusión intravenosa continua de brexanolona o placebo durante 60 horas y luego se les dio seguimiento durante cuatro semanas. [10] La FDA aprobó la alopregnanolona basándose en la evidencia de tres ensayos clínicos, realizados en los Estados Unidos (Ensayo 1 / NCT02942004, Ensayo 3 / NCT02614541, Ensayo 2 / NCT02942017) de 247 mujeres con depresión posparto moderada o grave. [53]
La FDA otorgó la solicitud de designación de revisión prioritaria de brexanolona , designación de terapia innovadora y otorgó la aprobación de alopregnanolona a Sage Therapeutics, Inc. [10]
sociedad y Cultura
Nombres
Alopregnanolona es el nombre de la molécula comúnmente utilizada en la literatura cuando se analiza como un neuroesteroide endógeno. Brexanolona es tanto la DCI como la USAN en el contexto de su uso como medicamento. [54] [55]
Zulresso es una marca del medicamento. [6]
Estatus legal
En los Estados Unidos, la brexanolona es una sustancia controlada de la Lista IV . [7] [6] La alopregnanolona está disponible solo a través de un programa restringido llamado Programa Zulresso REMS que requiere que el medicamento sea administrado por un proveedor de atención médica en un centro de atención médica certificado. El REMS requiere que los pacientes estén inscritos en el programa antes de la administración del medicamento. [10]
Dosis
Se administra de forma continua mediante perfusión intravenosa durante un período de 60 horas (2,5 días). [6] La dosis de brexanolona se ajusta progresivamente en un rango de 30 a 90 μg / kg / hora durante este período. [6]
Varias advertencias y precauciones se tratan en un recuadro de advertencia en la información de prescripción del medicamento. [10] Debido al riesgo de daño grave debido a la pérdida repentina del conocimiento, los pacientes deben ser monitoreados para detectar sedación excesiva y pérdida repentina del conocimiento y tener un monitoreo continuo de oximetría de pulso (monitorea los niveles de oxígeno en la sangre). [10] Mientras reciben la infusión, las mujeres deben estar acompañadas durante las interacciones con los niños. [10] Se debe asesorar a las mujeres sobre los riesgos del tratamiento con alopregnanolona y se les debe indicar que deben ser monitoreadas por estos efectos en un centro de salud durante las 60 horas completas de infusión. [10] Las mujeres que han recibido el tratamiento no deben conducir, operar maquinaria ni realizar otras actividades peligrosas hasta que la sensación de somnolencia por el tratamiento haya desaparecido por completo. [10]
Formas disponibles
Brexanolona es una mezcla acuosa de alopregnanolona sintética y sulfobutil éter β-ciclodextrina (betadex sulfobutil éter sódico), un agente solubilizante . [6] [8] Se proporciona en una concentración de alopregnanolona de 100 mg / 20 ml (5 mg / ml) en viales de dosis única para uso por infusión intravenosa. [6] Cada ml de solución de brexanolona contiene 5 mg de alopregnanolona, 250 mg de sulfobutil éter β-ciclodextrina, 0,265 mg de ácido cítrico monohidrato , 2,57 mg de citrato de sodio dihidratado y agua para inyección . [6] La solución es hipertónica y debe diluirse a una concentración objetivo de 1 mg / ml con agua estéril y cloruro de sodio antes de la administración. [6] Generalmente se requieren cinco bolsas de infusión para la infusión completa. [6] Se necesitan más de cinco bolsas de infusión para pacientes que pesan más de 90 kg (200 libras). [6]
Investigar
La brexanolona se estaba desarrollando como un medicamento administrado por vía intravenosa para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , el estado epiléptico superrefractario y el temblor esencial , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [56]
La progesterona exógena , como la progesterona oral , eleva los niveles de alopregnanolona en el cuerpo con buenas correlaciones entre la dosis y el nivel sérico. [57] Debido a esto, se ha sugerido que la progesterona oral podría describirse como una especie de profármaco para la alopregnanolona. [57] Como resultado, ha habido cierto interés en el uso de progesterona oral para tratar la epilepsia catamenial, [58] así como otras afecciones relacionadas con el ciclo menstrual y relacionadas con los neuroesteroides. Además de la progesterona oral, también se ha encontrado que la pregnenolona oral actúa como profármaco de alopregnanolona, [59] [60] [61] aunque también de sulfato de pregnenolona . [62]
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Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
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enlaces externos
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- Número de ensayo clínico NCT02614547 para "Un estudio para evaluar SAGE-547 en pacientes con depresión posparto severa" en ClinicalTrials.gov
- Número de ensayo clínico NCT02942017 para "Un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de SAGE-547 en participantes con depresión posparto moderada (547-PPD-202C)" en ClinicalTrials.gov