La alfa-2-macroglobulina ( α2M ) es una proteína plasmática grande (720 KDa) que se encuentra en la sangre . Es producido principalmente por el hígado y también es sintetizado localmente por macrófagos , fibroblastos y células adrenocorticales . En humanos, está codificado por el gen A2M .
A2M |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4ACQ , 2P9R , 1BV8 |
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Identificadores |
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Alias | A2M , A2MD, CPAMD5, FWP007, S863-7, transcupreína, alfa-2-macroglobulina |
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Identificaciones externas | OMIM : 103950 MGI : 2449119 HomoloGene : 37248 GeneCards : A2M |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 12 (humano) [1] |
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| Banda | 12p13.31 | Comienzo | 9.067.664 pb [1] |
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Final | 9.116.229 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (ratón) [2] |
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| Banda | 6 F1 | 6 57,49 cm | Comienzo | 121,635,376 pb [2] |
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Final | 121.679.227 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad del inhibidor de peptidasa • interleucina-8 de unión • unión al factor de crecimiento • proteína de unión dependiente de calcio • proteasa de unión • GO: proteína de unión a 0.001.948 • de tipo serina actividad del inhibidor de endopeptidasa • unión enzima • de unión al factor de necrosis tumoral • actividad del inhibidor de endopeptidasa • interleucina 1 unión • unión al receptor de señalización • GO: 0005097, GO: 0005099, GO: 0005100 Actividad activadora de GTPasa
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Componente celular | • citosol • micropartículas de sangre • región extracelular • exosoma extracelular • luz del gránulo alfa de las plaquetas • espacio extracelular • matriz extracelular que contiene colágeno
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Proceso biológico | • coagulación sanguínea, vía intrínseca • regulación negativa de la actividad peptidasa • desgranulación plaquetaria • desensamblaje de la matriz extracelular • diferenciación de células madre • regulación negativa de la activación del complemento, vía de lectina • regulación de la transducción de señales mediada por GTPasa pequeña • GO: 0032320, GO: 0032321, GO : 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 regulación positiva de la actividad de GTPasa • regulación negativa de la actividad de endopeptidasa
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_000014 NM_001347423 NM_001347424 NM_001347425 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_000005 NP_001334352 NP_001334353 NP_001334354 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 9.07 - 9.12 Mb | Cró 6: 121,64 - 121,68 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La macroglobulina alfa 2 actúa como antiproteasa y es capaz de inactivar una enorme variedad de proteinasas. Funciona como inhibidor de la fibrinólisis al inhibir la plasmina y la calicreína . Funciona como inhibidor de la coagulación al inhibir la trombina . La alfa-2-macroglobulina puede actuar como una proteína portadora porque también se une a numerosos factores de crecimiento y citocinas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento de fibroblastos básico, TGF-β, insulina e IL-1β.
No se ha reconocido ninguna deficiencia específica con enfermedad asociada, y no se atribuye ningún estado patológico a concentraciones bajas de alfa-2-macroglobulina. La concentración de alfa-2-macroglobulina aumenta 10 veces o más en el síndrome nefrótico cuando otras proteínas de menor peso molecular se pierden en la orina. La pérdida de alfa-2-macroglobulina en la orina se evita por su gran tamaño. El resultado neto es que la alfa-2-macroglobulina alcanza niveles séricos iguales o superiores a los de la albúmina en el síndrome nefrótico, lo que tiene el efecto de mantener la presión oncótica .
La alfa-2-macroglobulina humana se compone de cuatro subunidades idénticas unidas por enlaces -SS- . [5] [6] Además de las formas tetraméricas de alfa-2-macroglobulina, se han identificado inhibidores de la proteasa aM diméricos y, más recientemente, monoméricos. [7] [8]
Cada monómero de alfa-2-macroglobulina humana está compuesto por varios dominios funcionales, incluidos los dominios de macroglobulina, un dominio que contiene tioéster y un dominio de unión al receptor. [9] En general, la alfa-2-macroglobulina es la proteína no inmunoglobulina principal más grande del plasma humano.
Se ha demostrado que la secuencia de aminoácidos de la alfa-2-macroglobulina es un 71% igual que la de la proteína de la zona de embarazo . [10]
La familia de proteínas alfa-macroglobulina (aM) incluye inhibidores de proteasa , [11] tipificados por la alfa-2-macroglobulina tetramérica humana (a2M); pertenecen a la familia de inhibidores de proteinasa MEROPS I39, clan IL. Estos inhibidores de proteasa comparten varias propiedades definitorias, que incluyen (i) la capacidad de inhibir proteasas de todas las clases catalíticas , (ii) la presencia de una 'región cebo' (también conocida como una secuencia de aminoácidos en una molécula de α2-macroglobulina, o una proteína homóloga, que contiene enlaces peptídicos escindibles para aquellas proteinasas que inhibe) y un éster de tiol , (iii) un mecanismo inhibidor de proteasa similar y (iv) la inactivación de la capacidad inhibidora por reacción del éster de tiol con aminas primarias pequeñas . Los inhibidores de la proteasa aM inhiben por impedimento estérico. [12] El mecanismo implica la escisión por proteasa de la región del cebo, un segmento de la aM que es particularmente susceptible a la escisión proteolítica , que inicia un cambio conformacional tal que la aM colapsa alrededor de la proteasa. En el complejo de aM-proteasa resultante, el sitio activo de la proteasa está protegido estéricamente , lo que reduce sustancialmente el acceso a los sustratos proteicos . Ocurren dos eventos adicionales como consecuencia de la escisión de la región del cebo, a saber (i) el éster h-cisteinil-g-glutamil tiol se vuelve altamente reactivo y (ii) un cambio conformacional importante expone un dominio de unión al receptor terminal de COOH conservado [13] ( RBD). Exposición RBD permite que el aM proteasa complejo para unirse a la distancia de los receptores y ser retirado de la circulación. [14] Se han identificado inhibidores de la proteasa aM tetraméricos, diméricos y, más recientemente, monoméricos. [7] [8]
La alfa-2-macroglobulina es capaz de inactivar una enorme variedad de proteinasas (incluidas serina , cisteína , aspártico y metaloproteinasas ). Funciona como inhibidor de la fibrinólisis al inhibir la plasmina y la calicreína. Funciona como inhibidor de la coagulación al inhibir la trombina . [15] La alfa-2-macroglobulina tiene en su estructura una región de "cebo" de 35 aminoácidos. Las proteinasas que se unen y escinden la región del cebo se unen a α2M. El complejo de proteinasa-α2M es reconocido por receptores de macrófagos y eliminado del sistema.
Fibrinólisis (simplificado). Las flechas azules indican estimulación y las flechas rojas inhibición.
Se sabe que la alfa-2-macroglobulina se une al zinc , así como al cobre en el plasma, incluso con más fuerza que la albúmina, por lo que también se conoce como transcupreína . [16] El 10-15% del cobre en el plasma humano es quelado por alfa-2-macroglobulina. [17]
Los niveles de alfa-2-macroglobulina aumentan cuando los niveles de albúmina sérica son bajos, [18] que se observa con mayor frecuencia en el síndrome nefrótico , una afección en la que los riñones comienzan a filtrar algunas de las proteínas sanguíneas más pequeñas. Debido a su tamaño, la alfa-2-macroglobulina se retiene en el torrente sanguíneo. El aumento de la producción de todas las proteínas significa que aumenta la concentración de alfa-2-macroglobulina. Este aumento tiene poco efecto adverso sobre la salud, pero se utiliza como pista de diagnóstico. La insuficiencia renal crónica de larga duración puede provocar amiloide por alfa-2-macroglobulina ( ver artículo principal: amiloide ).
Una variante común (29,5%) ( polimorfismo ) de la alfa-2-macroglobulina conduce a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer . [19] [20]
La alfa-2-macroglobulina se une y elimina las formas activas de la gelatinasa ( MMP-2 y MMP-9 ) de la circulación a través de receptores captadores en los fagocitos.