La alfa-2 ( α 2 ) de los receptores adrenérgicos (o adrenoceptor) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) asociado con el G i heterotrimeric G-proteína . Consiste en tres subtipos altamente homólogos, que incluyen α 2A - , α 2B - y α 2C -adrenérgico . Algunas especies distintas de los humanos también expresan un cuarto receptor adrenérgico α 2D . [1] Catecolaminas como norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina(adrenalina) a través del receptor α 2 -adrenérgico en los sistemas nerviosos central y periférico .
Localización celular
El receptor adrenérgico α 2A se localiza en las siguientes estructuras del sistema nervioso central (SNC): [2]
- Tronco encefálico (especialmente el locus coeruleus )
- Mesencéfalo
- Hipotálamo
- Hipocampo
- Médula espinal
- Corteza cerebral
- Cerebelo
- Pulpa
Considerando que el receptor adrenérgico α 2B se localiza en las siguientes estructuras del SNC: [2]
- Sistema olfativo
- Tálamo
- Capa piramidal del hipocampo
- Capa cerebelosa de Purkinje
y el receptor adrenérgico α 2C se localiza en las estructuras del SNC: [2]
- Mesencéfalo
- Tálamo
- Amígdala
- Ganglios de la raíz dorsal
- Sistema olfativo
- Hipocampo
- Corteza cerebral
- Ganglios basales
- Sustancia negra
- Tegmento ventral
Efectos
El receptor α 2 -adrenérgico se localiza clásicamente en terminales vasculares prejuncionales donde inhibe la liberación de norepinefrina (noradrenalina) en una forma de retroalimentación negativa. [3] También se encuentra en las células del músculo liso vascular de ciertos vasos sanguíneos, como las que se encuentran en las arteriolas de la piel o en las venas, donde se encuentra junto al receptor adrenérgico α 1 , que es más abundante . [3] El receptor α 2 -adrenérgico se une tanto a la noradrenalina liberada por las fibras simpáticas posganglionares como a la epinefrina (adrenalina) liberada por la médula suprarrenal , uniendo la noradrenalina con una afinidad ligeramente mayor. [4] Tiene varias funciones generales en común con el receptor adrenérgico α 1 , pero también tiene efectos específicos propios. Los agonistas (activadores) del receptor α 2 -adrenérgico se utilizan con frecuencia en anestesia veterinaria donde afectan la sedación , la relajación muscular y la analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). [5]
General
Los efectos comunes incluyen:
- Supresión de la liberación de noradrenalina ( noradrenalina ) por retroalimentación negativa. [3]
- Hipertensión transitoria (aumento de la presión arterial), seguida de una hipotensión sostenida (disminución de la presión arterial). [5]
- Vasoconstricción de ciertas arterias [6]
- Vasoconstricción de las arterias al corazón ( arteria coronaria ); [7] sin embargo, el alcance de este efecto puede ser limitado y puede ser anulado por el efecto vasodilatador de los receptores β 2 [8]
- Constricción de parte del músculo liso vascular [9]
- Venoconstricción de las venas [10]
- Disminuir la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal [11]
- Inhibición de la lipólisis [9]
- Facilitación de las funciones cognitivas asociadas con la corteza prefrontal (PFC; memoria de trabajo, atención, funcionamiento ejecutivo, etc.) [12]
- Sedación [12]
- Analgesia
Individual
Las acciones individuales del receptor α 2 incluyen:
- Media la transmisión sináptica en las terminales nerviosas presinápticas y postsinápticas
- Disminuir la liberación de acetilcolina [13]
- Disminuir la liberación de norepinefrina [13]
- Inhibir el sistema de noradrenalina en el cerebro
- Inhibición [14] de la lipólisis en el tejido adiposo [15]
- Inhibición de la liberación de insulina en el páncreas [15]
- Inducción de la liberación de glucagón del páncreas.
- la agregación plaquetaria
- Contracción de esfínteres del tracto gastrointestinal.
- Disminución de la secreción de las glándulas salivales [5]
- Relajar el tracto gastrointestinal (efecto presináptico)
- Disminución de la producción de líquido del humor acuoso del cuerpo ciliar.
Cascada de señalización
La subunidad α de una proteína G inhibitoria - G i se disocia de la proteína G, [16] y se asocia con la adenilil ciclasa . Esto provoca la inactivación de la adenilil ciclasa, lo que da como resultado una disminución del AMPc producido a partir del ATP, lo que conduce a una disminución del AMPc intracelular. La PKA no puede ser activada por cAMP, por lo que proteínas como la fosforilasa quinasa no pueden ser fosforiladas por PKA. En particular, la fosforilasa quinasa es responsable de la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa , una enzima necesaria para la degradación del glucógeno. Por tanto, en esta vía, el efecto aguas abajo de la inactivación de la adenilil ciclasa es una disminución de la degradación del glucógeno.
La relajación de la motilidad del tracto gastrointestinal es por inhibición presináptica , [13] donde los transmisores inhiben la liberación adicional por efectos homotrópicos .
Ligandos
- Agonistas
- 4-NEMD
- 7-Me-marsanidina (también I 1 agonista )
- Agmatina (también agonista I , NMDA , 5-HT3 , antagonista nicotínico e inhibidor de la NOS )
- Apraclonidina
- Brimonidina
- Cannabigerol (también actúa como un antagonista del receptor 5-HT1A de afinidad moderada y un antagonista del receptor CB1 de baja afinidad ).
- Clonidina (también agonista I 1 )
- Detomidina
- Dexmedetomidina
- Fadolmidina
- Guanabenz
- Guanfacina
- Lofexidina
- Marsanidina
- Medetomidina
- Metanfetamina [17]
- Mivazerol
- Rilmenidina (también yo agonista )
- Romifidina
- Talipexol (también agonista de la dopamina)
- Tiamenidina
- Tizanidina
- Tolonidina
- Xilacina
- Xilometazolina [18]
- Agonistas parciales
- Oximetazolina (también agonista α1 ) [18]
- TDIQ [19]
- Antagonistas
- 1-PP (metabolito activo de buspirona y gepirona )
- Aripiprazol
- Asenapina
- Atipamezol
- Cirazolina
- Clozapina
- Efaroxan
- Idazoxan
- Lurasidona
- Melperona
- Mianserin
- Mirtazapina
- Napitane
- Olanzapina
- Paliperidona (también metabolito activo primario de risperidona )
- Fenoxibenzamina
- Fentolamina
- Piribedil [20] [21]
- Rauwolscina
- Risperidona
- Rotigotina ( antagonista α 2B , no selectivo)
- Quetiapina
- Norquetiapina (metabolito activo primario de quetiapina )
- Setiptilina
- Tolazolina
- Yohimbina
- Ziprasidona
- Zotepine (descontinuado)
Droga | α 1A | α 1B | α 1D | α 2A | α 2B | α 2C | Indicación (es) | Ruta de administración | Biodisponibilidad | Vida media de eliminación | Enzimas metabolizantes | Enlace proteico |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Agonistas | ||||||||||||
Clonidina | 316,23 | 316,23 | 125,89 | 42,92 | 106,31 | 233.1 | Hipertensión, TDAH , analgesia, sedación | Oral, epidural , transdérmico | 75-85% (IR), 89% (XR) | 12-16 h | CYP2D6 | 20-40% |
Dexmedetomidina | 199,53 | 316,23 | 79,23 | 6.13 | 18.46 | 37,72 | Sedación de procedimientos y UCI | IV | 100% | 6 minutos | 94% | |
Guanfacina | ? | ? | ? | 71,81 | 1200.2 | 2505.2 | Hipertensión, TDAH | Oral | 80-100% (IR), 58% (XR) | 17 h (IR), 18 h (XR) | CYP3A4 | 70% |
Xilacina | ? | ? | ? | 5754,4 | 3467,4 | > 10000 | Sedación veterinaria | ? | ? | ? | ? | ? |
Xilometazolina | ? | ? | ? | 15.14 | 1047.13 | 128,8 | Congestión nasal | Intranasal | ? | ? | ? | ? |
Antagonistas | ||||||||||||
Asenapina | 1.2 | ? | ? | 1.2 | 0,32 | 1.2 | Esquizofrenia, trastorno bipolar | Sublingual | 35% | 24 h | CYP1A2 y UGT1A4 | 95% |
Clozapina | 1,62 | 7 | ? | 37 | 25 | 6 | Esquizofrenia resistente al tratamiento | Oral | 50-60% | 12 h | CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D6 | 97% |
Mianserin | 74 | ? | ? | 4.8 | 27 | 3.8 | Depresión | Oral | 20% | 21-61 h | CYP3A4 | 95% |
Mirtazapina | 500 | ? | ? | 20 | ? | 18 | Depresión | Oral | 50% | 20-40 h | CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A4 | 85% |
Agonistas
La noradrenalina tiene mayor afinidad por el receptor α 2 que la epinefrina y, por lo tanto, se relaciona menos con las funciones de esta última. [13] Los agonistas α 2 no selectivos incluyen el fármaco antihipertensivo clonidina , [13] que puede usarse para disminuir la presión arterial y reducir los sofocos asociados con la menopausia. La clonidina también se ha utilizado con éxito en indicaciones que superan lo que se esperaría de un simple fármaco reductor de la presión arterial: recientemente ha mostrado resultados positivos en niños con TDAH que sufren tics resultantes del tratamiento con un fármaco estimulante del SNC , como Adderall. XR o metilfenidato ; [26] La clonidina también ayuda a aliviar los síntomas de la abstinencia de opioides . [27] El efecto hipotensor de la clonidina se atribuyó inicialmente a través de su acción agonista sobre los receptores α 2 presinápticos , que actúan como un regulador descendente de la cantidad de noradrenalina liberada en la hendidura sináptica , un ejemplo de autorreceptor . Sin embargo, ahora se sabe que la clonidina se une a los receptores de imidazolina con una afinidad mucho mayor que los receptores α 2 , lo que explicaría sus aplicaciones fuera del campo de la hipertensión por sí sola. Los receptores de imidazolina se encuentran en el núcleo del tracto solitario y también en la médula centrolateral . Ahora se cree que la clonidina reduce la presión arterial a través de este mecanismo central. Otros agonistas no selectivos incluyen dexmedetomidina , lofexidina (otro antihipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (en espasmos , calambres ) y xilazina . La xilacina tiene uso veterinario .
En la Unión Europea, la dexmedetomidina recibió una autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 10 de agosto de 2012 bajo la marca Dexdor . [28] Está indicado para la sedación en la UCI para pacientes que necesitan ventilación mecánica.
En especies no humanas, este es un fármaco inmovilizador y anestésico, presuntamente también mediado por receptores adrenérgicos α 2 porque es revertido por la yohimbina, un antagonista α 2 .
Los agonistas selectivos de α 2A incluyen guanfacina (un antihipertensivo) y brimonidina (UK 14.304).
La ( R ) -3-nitrobifenilina es un agonista selectivo de α 2C además de ser un antagonista débil en los subtipos α 2A y α 2B . [29] [30]
Antagonistas
Los bloqueadores α no selectivos incluyen, A-80426, atipamezol , fenoxibenzamina , efaroxan , idazoxan * [13] (experimental), [31] y SB-269,970 .
La yohimbina * [13] es un bloqueador alfa-2 relativamente selectivo que se ha investigado como tratamiento para la disfunción eréctil.
Los antidepresivos tetracíclicos mirtazapina y mianserina también son antagonistas α potentes, siendo la mirtazapina más selectiva para el subtipo α 2 (~ 30 veces selectiva sobre α 1 ) que la mianserina (~ 17 veces).
Los bloqueadores selectivos de α 2A incluyen BRL-44408 y RX-821,002.
Los bloqueadores selectivos α 2B incluyen ARC-239 e imiloxan .
Los bloqueadores selectivos de α 2C incluyen JP-1302 y espiroxatrina , siendo esta última también un antagonista de la serotonina 5-HT 1A .
Ver también
- Receptor adrenérgico
Referencias
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enlaces externos
- "Adrenoceptores" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.