Reordenamiento de alfa-cetol

La α-cetol reordenación es el ácido -, de base -, o inducida por calor de 1,2-migración de un grupo alquilo o arilo en una α-hidroxi cetona o aldehído para dar un producto isomérico. ^[1]

Introducción

Como otros reordenamientos cetogénicos, el reordenamiento de α-cetoles implica la transformación de un alcóxido en un grupo carbonilo con el movimiento concomitante de los electrones de enlace del grupo migrante hacia un centro trigonal adyacente. Sin embargo, una característica distintiva de esta transposición particular es su reversibilidad; como resultado, se favorece el compuesto α-hidroxicarbonilo más estable. A continuación se muestra un esquema general para la reordenación.

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Este reordenamiento difiere de isomerizaciones similares de carbohidratos , que implican la migración de hidrógeno y proceden a través de intermedios discretos de enodiol. Estos incluyen la transformación de Lobry-de Bruyn-van Ekenstein , ^[2] los reordenamientos de Heyns ^[3] y Amadori , ^[4] y las reacciones de Voight ^[5] y Bilik ^[6] . Las α-hidroxiiminas también pueden sufrir el reordenamiento, aunque la fuerza impulsora termodinámica de las aminocetonas suele ser débil (en ausencia de ácidos próticos; véase más adelante).

Ventajas: Se pueden aprovechar las grandes diferencias de energía termodinámica entre los reactivos y los productos para llevar a cabo estas reacciones. El progreso de la reacción también puede verse influido por el control conformacional y, a menudo, exhibe inducción asimétrica.

Desventajas: debido a que la reacción es reversible y está controlada termodinámicamente, no se puede utilizar para sintetizar productos de α-hidroxicarbonilo inestables. Las condiciones ideales son a menudo difíciles de precisar y pueden requerir un cribado exhaustivo del catalizador .

Mecanismo y estereoquímica

Mecanismo predominante

En condiciones básicas, la reacción se inicia mediante la desprotonación del grupo hidroxilo. ^{[7] Los} sustratos deben carecer de α-hidrógenos para evitar reacciones competitivas que involucren enolatos . En condiciones ácidas de Brønsted o Lewis, la coordinación con el oxígeno del carbonilo se produce primero y, en condiciones térmicas, la transferencia de protones intramolecular tiene lugar al mismo tiempo que la migración. La reversibilidad de la reacción implica que los productos de reacción son más estables termodinámicamente que los correspondientes materiales de partida. Los materiales de partida que incorporan tensión de anillo, por ejemplo, se reordenarán en productos que carezcan de tensión.

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Cuando se usan sales metálicas para promover la transposición, los efectos estereoelectrónicos derivados de la quelación de la sal metálica pueden mejorar la velocidad y selectividad de la reacción. En la conversión de 1 a 2 , por ejemplo, la coordinación de los grupos hidroxilo y carbonilo en aluminio facilita la migración rápida y selectiva del enlace al puente de un carbono. ^[8] Se observaron efectos estereoelectrónicos similares en estudios del reordenamiento de 17-hidroxi-20-cetoesteroides . En este caso, las condiciones ácidas de Lewis cambiaron el sentido de estereoselectividad observado para el proceso catalizado por bases.

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Las α-hidroxiiminas también pueden sufrir transposición a aminocetonas. El análisis de Hammett y una entropía de activación muy negativa sugieren que la reacción procede en un solo paso a través de un estado de transición concertado . ^[9] Como resultado, factores conformacionales y estéricos sutiles pueden jugar un papel en la velocidad y extensión de estas reacciones. Se ha observado transposición alílica en migraciones de grupos alilo , pero los grupos propargilo experimentan una simple migración de alquilo. ^[10]

Variantes enantioselectivas

Aunque los ejemplos de transposiciones de α-cetoles enantioselectivas que comienzan a partir de α-hidroxi cetonas aquirales son bastante limitados, se han observado varios ejemplos de inducción asimétrica 1,2 (debido a factores estereoelectrónicos). En un ejemplo de un proceso enantioselectivo, el uso de diacetoacetonato de níquel (II) y pybox proporcionó 4 en 34% de ee . ^[11]

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Si se puede controlar la orientación relativa del grupo carbonilo e hidroxi (mediante enlaces de hidrógeno intramoleculares, por ejemplo), se puede lograr la estereoselectividad. Este control conformacional fuerza al grupo migrante a formar su nuevo enlace a una sola cara del grupo carbonilo.

Alcance y limitaciones

El alcance de las transposiciones de α-hidroxi cetonas y aldehídos está limitado únicamente por el hecho de que el producto debe ser más estable termodinámicamente que el material de partida. En algunos casos, diferencias estructurales muy sutiles dictan la dirección preferida de isomerización. Por ejemplo, de acuerdo con la "regla de Favorskii", una pauta empírica con numerosas excepciones, los productos con el grupo carbonilo adyacente a un grupo metilo o distal a un grupo fenilo se ven favorecidos sobre los isómeros correspondientes. ^[12] En muchos casos sutiles, como el que se muestra a continuación, a menudo se invoca la disminución de las interacciones no vinculantes en las conformaciones dominantes de los isómeros favorecidos ^[13]

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Los alcoxiallenos con un sustituyente α-hidroxi pueden proporcionar alcoholes alílicos después de la transposición. La expansión del anillo proporciona la fuerza impulsora termodinámica en este caso. ^[14]

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Los cetoles esteroides se han sometido a condiciones de reordenamiento para dar esteroides de diferentes tamaños de anillo. Estos reordenamientos a menudo proceden con un alto grado de estereocontrol. ^[15]

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Los cetoles puenteados también se reorganizan, a menudo de forma estereoespecífica. ^[dieciséis]

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Los α-hidroxi aldehídos tienen una fuerte preferencia termodinámica por la transposición a los correspondientes cetoles en ausencia de factores estéricos u otros.

Los reordenamientos de las α- hidroxiiminas son más difíciles de predecir debido a las pequeñas diferencias de energía entre los isómeros. Una aplicación sintéticamente útil de esta transposición es la síntesis de espirociclos: las hidroxiiminas fusionadas pueden transponerse para dar los correspondientes isómeros de espiro. ^[17]

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Comparación con otros métodos

Las isomerizaciones de cetoles de compuestos secundarios de α-hidroxicarbonilo, que proceden mediante tautomerización , son probablemente el pariente más cercano de la transposición de α-cetoles discutida aquí. También están estrechamente relacionados los reordenamientos de carbohidratos como la transformación de Lobry-de Bruyn-van Ekenstein , ^[18] que implica la conversión a la forma abierta seguida de reordenamiento y reconexión.

La síntesis de compuestos de α-hidroxicarbonilo se logra más comúnmente mediante extensión de cadena u oxidación de compuestos de carbonilo. Junto con aldehídos y cetonas, se pueden usar isocianuros de tosilo para formar α-hidroxi cetonas después de la hidrólisis de las oxazolinas resultantes. El carbono de isocianuro hibridado en sp se convierte en el carbono de carbonilo del producto. ^[19] Existe una variedad de reactivos para oxidar enolatos a compuestos α-hidroxicarbonilo; en este ejemplo, la transposición de oxi-Cope genera un enolato, que luego se oxida en presencia de oxígeno molecular. ^[20]

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Condiciones y procedimiento experimentales

Condiciones típicas

Los procedimientos experimentales más comunes para la reordenación de α-cetoles implican un simple calentamiento o exposición a una base o un ácido. Sin embargo, descubrir las condiciones ideales para la reacción a menudo requiere una gran optimización: los ácidos y bases simples de Bronsted no siempre funcionan bien. Se ha demostrado que los ácidos de Lewis del grupo 13 funcionan bien como catalizadores; sin embargo, la coordinación del catalizador tiene importantes consecuencias estereoelectrónicas. Además, en condiciones térmicas, el enlace de hidrógeno intramolecular puede influir en la distribución del producto. Las condiciones para la transposición de α-hidroxiiminas son similares, aunque los productos de aminocetona resultantes se aíslan habitualmente como las correspondientes sales ácidas.

Referencias

1. Paquette, LA ; Hofferberth, JE Org. Reaccionar. 2003 , 62 , 477–567. doi : 10.1002 / 0471264180.or062.03
2. Gottfried, J .; Benjamin, G. Ind. Eng. Chem. 1952 , 44 , 141.
3. Wrodnigg, TM; Eder, B. Top. Curr. Chem. 2001 , 215 , 115.
4. Hodge, J. Adv. Carbohidr. Chem. 1955 , 10 , 169.
5. Voight, K. J. Prakt. Chem. 1886 , 34, 1. DOI: 10.1002 / prac.18860340101
6. Petrus, L .; Petrusova, M .; Hricoviniova, Z. Top. Curr. Chem. 2001 , 215 , 15.
7. Gelin, S .; Gelin, R. J. Org. Chem. 1979 , 44 , 808.
8. Paquette, LA ; Montgomery, FJ; Wang, TZ J. Org. Chem. 1995 , 60 , 7857.
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12. Colard, P .; Elphimoff-Felkin, I .; Verrier, M. Bull. Soc. Chim. P. 1961 , 516.
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