Los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer son indicadores neuroquímicos utilizados para evaluar el riesgo o la presencia de la enfermedad. Los biomarcadores se pueden usar para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer (EA) en una etapa muy temprana, pero también brindan medidas objetivas y confiables del progreso de la enfermedad. Es imperativo diagnosticar la enfermedad de EA lo antes posible, porque los cambios neuropatológicos de la EA preceden a los síntomas por años. [1] Es bien sabido que la beta amiloide (Aβ) es un buen indicador de la enfermedad de EA, lo que ha facilitado a los médicos prediagnosticar con precisión los casos de EA. Cuando el péptido Aβ es liberado por escisión proteolítica deproteína precursora beta-amiloide , [2] algunos péptidos Aβ que se solubilizan se detectan en el LCR y el plasma sanguíneo , lo que convierte a los péptidos AB en un candidato prometedor para marcadores biológicos. Se ha demostrado que el biomarcador beta amiloide muestra un 80 % o más de sensibilidad y especificidad para distinguir la EA de la demencia . Se cree que la beta amiloide como biomarcador proporcionará un futuro para el diagnóstico de la EA y, finalmente, para el tratamiento de la EA. [3]
El amiloide beta (Aβ) se compone de una familia de péptidos producidos por la escisión proteolítica de la proteína precursora (APP) de la glicoproteína beta-amiloide transmembrana de tipo I. La especie de proteína Aβ de la placa amiloide termina en el residuo 40 o 42, [4] pero se sospecha que la forma Aβ42 es crucial en la patogenia de la EA. Aunque el Aβ42 representa menos del 10% del Aβ total, se agrega a tasas mucho más rápidas que el Aβ40. [5] Aβ42 es el componente inicial y principal de los depósitos de placa amiloide. Mientras que la hipótesis más prevalente para los mecanismos de neurotoxicidad mediada por Aβ es el daño estructural a la sinapsis, varios mecanismos como el estrés oxidativo, [6]Se ha propuesto alteración de la homeostasis del calcio, inducción de apoptosis , daño estructural, inflamación crónica y formación neuronal de amiloide. La observación de la relación AB42/AB40 ha sido un biomarcador prometedor para la EA. Sin embargo, dado que AB42 no es un biomarcador fiable en plasma, se llamó la atención sobre biomarcadores alternativos. [7]
Diversas digestiones enzimáticas, incluidas la beta secretasa (β secretasa) y la gamma-secretasa (γ-secretasa), escindirán la proteína precursora beta amiloide (APP) en varios tipos de proteína beta amiloide (Aβ). La mayor parte de la actividad de la β-secretasa se origina a partir de una aspartil proteasa de membrana integral codificada por el gen de la enzima 1 que escinde la APP del sitio β ( BACE1 ). El Dr. Zetterberg y su equipo utilizaron un ensayo BACE1 sensible y específico para evaluar la actividad de BACE1 en el LCR en la EA. Se encontró que aquellos con AD mostraron una mayor expresión de BACE1 y actividad enzimática. Se concluyó que la actividad elevada de BACE 1 puede contribuir al proceso amiloidogénico en la enfermedad de Alzheimer. LCR BACE1La actividad podría ser un biomarcador candidato potencial para monitorear el metabolismo de la APP amiloidogénica en el SNC . [8]
La APP es una proteína de membrana integral cuya proteólisis genera beta amiloide que varía de 39 a 42 aminoácidos peptídicos. Aunque se desconoce la función biológica de la APP, se ha planteado la hipótesis de que la APP puede desempeñar un papel durante la neuroregeneración y la regulación de la actividad neuronal, la conectividad, la plasticidad y la memoria. Investigaciones recientes han demostrado que la APP soluble grande (sAPP) [9] que está presente en el LCR puede servir como un nuevo biomarcador potencial de la enfermedad de Alzheimer. En un artículo publicado en Nature, un grupo dirigido por Lewczuk realizó una prueba para observar el desempeño de una forma soluble de APP α y β. Se encontró un aumento significativo en sAPP α y sAPP β en personas con AD en comparación con sujetos normales. Sin embargo, se encontró que el nivel de LCR de α-sAPP y β-sAPP era contradictorio. Aunque muchos investigadores han encontrado que el nivel de α sAPP en el LCR aumenta en algunas personas con AD, algunos informan que no hay cambios significativos, mientras que Lannfelt argumenta que hay una ligera disminución. Por lo tanto, se necesitan más estudios para confirmar la validez de sAPP como marcador biológico para la EA.