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Amifampridina
Diaminopiridina.png
3,4-diaminopiridina-bolas-3D.png
Datos clinicos
Nombres comercialesFirdapse, Ruzurgi
AHFS / Drugs.comMonografía
Monografía
Datos de licencia
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • Estados Unidos : amifampridina
  • UE : solo con receta
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad93-100% [1]
MetabolismoAcetilación a 3- N -acetilamifampridina
Vida media de eliminación2,5 horas (amifampridina)
4 horas (3- N -acetilamifampridina)
ExcreciónRiñón (19% no metabolizado, 74 a 81 % 3- N -acetilamifampridina
Identificadores
  • Piridina-3,4-diamina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.201 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 5 H 7 N 3
Masa molar109,132  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion218 a 220 ° C (424 a 428 ° F) se descompone
solubilidad en agua24 mg / ml (20 ° C)
  • c1cncc (c1N) N
  • EnChI = 1S / C5H7N3 / c6-4-1-2-8-3-5 (4) 7 / h1-3H, 7H2, (H2,6,8) chequeY
  • Clave: OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N chequeY
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

La amifampridina ( piridina-3,4-diamina , 3,4-diaminopiridina , 3,4-DAP ) se usa como fármaco, predominantemente en el tratamiento de varias enfermedades musculares raras. La forma de base libre del fármaco se ha utilizado para tratar los síndromes miasténicos congénitos y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) a través de programas de uso compasivo desde la década de 1990 y se recomendó como tratamiento de primera línea para LEMS en 2006, utilizando formas ad hoc de la fármaco, ya que no existía una forma comercializada.

Alrededor de 2000 médicos de Assistance Publique - Hôpitaux de Paris crearon una forma de sal de fosfato , que se desarrolló a través de una serie de empresas que terminaron con BioMarin Pharmaceutical, que obtuvo la aprobación europea en 2009 con el nombre comercial Firdapse , y que otorgó la licencia de los derechos estadounidenses a Catalyst Pharmaceuticals en 2012. En enero de 2017, Catalyst y otra empresa estadounidense, Jacobus Pharmaceutical , que lo había estado fabricando y regalando de forma gratuita desde la década de 1990, buscaban la aprobación de la FDA para sus iteraciones y derechos de comercialización.

El fosfato de amifampridina tiene el estatus de fármaco huérfano en la UE para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y Catalyst tiene una designación huérfana y una designación de terapia innovadora en los EE. UU. En mayo de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó tabletas de amifampridina con el nombre comercial de Ruzurgi para el tratamiento del síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) en pacientes de 6 a menos de 17 años de edad. Esta es la primera aprobación de la FDA de un tratamiento específicamente para pacientes pediátricos con LEMS. La FDA otorgó la aprobación de Ruzurgi a Jacobus Pharmaceutical. El único otro tratamiento aprobado para LEMS (Firdapse) solo está aprobado para su uso en adultos. [2]

Usos médicos [ editar ]

La amifampridina se usa para tratar muchos de los síndromes miasténicos congénitos , particularmente aquellos con defectos en la colina acetiltransferasa , quinasa 7 aguas abajo , y aquellos en los que cualquier tipo de defecto causa un comportamiento de "canal rápido" del receptor de acetilcolina . [3] [4] También se usa para tratar los síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton . [1] [5]

Contraindicaciones [ editar ]

Debido a que afecta los canales iónicos activados por voltaje en el corazón, está contraindicado en personas con síndrome de QT largo y en personas que toman un medicamento que podría prolongar el tiempo de QT como sultoprida , disopiramida , cisaprida , domperidona , rifampicina o ketoconazol . También está contraindicado en personas con epilepsia o asma mal controlada . [1]

Efectos adversos [ editar ]

Los efectos secundarios que limitan la dosis incluyen hormigueo o entumecimiento , dificultad para dormir, fatiga y pérdida de fuerza muscular. [6]

La amifampridina puede causar convulsiones, especialmente, pero no exclusivamente, cuando se administra en dosis altas y / o en personas particularmente vulnerables que tienen antecedentes de convulsiones. [1]

Interacciones [ editar ]

La combinación de amifampridina con fármacos que prolongan el tiempo QT aumenta el riesgo de taquicardia ventricular , especialmente torsade de pointes ; y la combinación con medicamentos que reducen el umbral convulsivo aumenta el riesgo de convulsiones. Las interacciones a través del sistema enzimático del citocromo P450 del hígado se consideran poco probables. [1]

Farmacología [ editar ]

Mecanismo de acción [ editar ]

En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, la liberación de acetilcolina se inhibe cuando los anticuerpos que intervienen en la respuesta del huésped contra ciertos cánceres reaccionan de forma cruzada con los canales de Ca 2+ en la membrana prejuncional. La amifampridina actúa bloqueando la salida del canal de potasio en las terminales nerviosas, de modo que aumenta la duración del potencial de acción. [7] Los canales de Ca 2+ pueden entonces abrirse durante más tiempo y permitir una mayor liberación de acetilcolina para estimular el músculo en la placa terminal. [6]

Farmacocinética [ editar ]

N - (4-Amino-3-piridinil) acetamida o 3- N -acetilamifampridina, el metabolito

La amifampridina se absorbe rápida y casi completamente (93-100%) en el intestino. En un estudio con 91 sujetos sanos, las concentraciones máximas de amifampridina en el plasma sanguíneo se alcanzaron después de 0,6 (± 0,25) horas cuando se tomaron sin alimentos, o después de 1,3 (± 0,9) horas después de una comida grasosa, lo que significa que la velocidad de absorción varía ampliamente. La vida media biológica (2,5 ± 0,7 horas) y el área bajo la curva (AUC = 117 ± 77 ng ∙ h / ml) también varían ampliamente entre sujetos, pero son casi independientes de la ingesta de alimentos. [1]

La sustancia se desactiva por acetilación mediante N-acetiltransferasas al metabolito único 3- N -acetilamifampridina. La actividad de estas enzimas (principalmente N-acetiltransferasa 2 ) en diferentes individuos parece ser la principal responsable de las diferencias mencionadas en la vida media y el AUC: esta última aumenta hasta 9 veces en los metabolizadores lentos en comparación con los metabolizadores rápidos. [1]

La amifampridina se elimina a través de los riñones y la orina hasta un 74 a 81 % como N -acetilamifampridina y hasta un 19% en forma inalterada. [1]

Química [ editar ]

La 3,4-diaminopiridina es un polvo cristalino de color amarillo pálido a marrón pálido que se funde a aproximadamente 218–220 ° C (424–428 ° F) en descomposición. Es fácilmente soluble en metanol , etanol y agua caliente, pero solo ligeramente en éter dietílico . [8] [9] La solubilidad en agua a 20 ° C (68 ° F) es de 25 g / L.

La formulación del fármaco fosfato de amifampridina contiene la sal fosfato, más específicamente dihidrogenofosfato de 4-aminopiridin-3-ilamonio. [9] Esta sal forma cristales monoclínicos prismáticos ( grupo espacial C2 / c) [10] y es fácilmente soluble en agua. [11] La sal de fosfato es estable y no requiere refrigeración. [12]

Historia [ editar ]

El desarrollo de la amifampridina y su fosfato ha llamado la atención sobre las políticas de medicamentos huérfanos que otorgan exclusividad de mercado como incentivo para que las empresas desarrollen terapias para afecciones que afectan a un pequeño número de personas. [13] [14] [15]

La amifampridina, también llamada 3,4-DAP, se descubrió en Escocia en la década de 1970, y los médicos en Suecia mostraron por primera vez su uso en LEMS en la década de 1980. [dieciséis]

En la década de 1990, los médicos de los EE. UU., En nombre de la Asociación de Distrofia Muscular , se acercaron a un pequeño fabricante familiar de ingredientes farmacéuticos activos en Nueva Jersey, Jacobus Pharmaceuticals, sobre la fabricación de amifampridina para poder probarla en ensayos clínicos. Jacobus así lo hizo, y cuando el tratamiento resultó ser eficaz, Jacobus y los médicos se enfrentaron a una opción: invertir en ensayos clínicos para obtener la aprobación de la FDA o regalar el fármaco en el marco de un programa de uso compasivo a unos 200 pacientes de el estimado de 1500-3000 pacientes con LEMS en los EE. UU. Jacobus eligió regalar el medicamento a este subconjunto de pacientes con LEMS, y lo hizo durante unos veinte años. [17] [18] [19]

Los médicos de Assistance Publique - Hôpitaux de Paris habían creado una sal de fosfato de 3,4-DAP (3,4-DAPP) y obtuvieron una designación huérfana para ella en Europa en 2002. [20] El hospital obtuvo la licencia de propiedad intelectual sobre la forma de fosfato a la empresa biofarmacéutica francesa OPI, que fue adquirida por EUSA Pharma en 2007, [21] y la solicitud huérfana se transfirió a EUSA en 2008. [20] En 2008, EUSA presentó una solicitud de autorización para comercializar la forma de fosfato a la Agencia Europea de Medicamentos bajo la marca Zenas. [22] EUSA, a través de un vehículo llamado Huxley Pharmaceuticals, vendió los derechos de 3,4-DAPP a BioMarin en 2009, [23]el mismo año en que se aprobó la 3,4-DAPP en Europa con el nuevo nombre Firdapse. [20]

La concesión de licencias de Firdapse en 2010 en Europa provocó un fuerte aumento en el precio del medicamento. En algunos casos, esto ha llevado a los hospitales a utilizar un formulario sin licencia en lugar del agente autorizado, ya que la diferencia de precio resultó prohibitiva. BioMarin ha sido criticado por autorizar el medicamento sobre la base de investigaciones realizadas anteriormente y, sin embargo, cobrar exorbitantemente por ello. [24] Un grupo de neurólogos y pediatras del Reino Unido solicitó al primer ministro David Cameron en una carta abierta que revisara la situación. [25]La compañía respondió que presentó la solicitud de licencia a sugerencia del gobierno francés, y señala que el aumento del costo de un medicamento con licencia también significa que es monitoreado por las autoridades reguladoras (por ejemplo, para detectar efectos secundarios poco comunes), un proceso que anteriormente era no presente en Europa. [26] Una revisión Cochrane de 2011 comparó el costo de 3,4-DAP y 3,4-DAPP en el Reino Unido y encontró un precio promedio para la base de 3,4-DAP de £ 1 / tableta y un precio promedio para 3, Fosfato de 4-DAP de £ 20 / tableta; y los autores estimaron un costo anual por persona de £ 730 para la base frente a £ 29 448 para la formulación de fosfato. [5] [12]

Mientras tanto, en Europa, un grupo de trabajo de neurólogos recomendó el 3,4-DAP como tratamiento de primera línea para los síntomas del LEMS en 2006, aunque no existía un formulario aprobado para su comercialización; se estaba suministrando ad hoc . [22] : 5 [27] En 2007, la OMS publicó el nombre común internacional del medicamento . [28]

Frente a la exclusividad de siete años que una aprobación huérfana daría a Biomarin, y al aumento de precio que la acompañaría, Jacobus comenzó a correr para realizar ensayos clínicos formales con el fin de obtener la aprobación del formulario de base libre ante BioMarin; su primer ensayo de fase II se abrió en enero de 2012. [29]

En octubre de 2012, mientras BioMarin tenía un ensayo de fase III en curso en los EE. UU., Licenciaba los derechos estadounidenses de 3,4-DAPP, incluida la designación de huérfano y el ensayo en curso, a Catalyst Pharmaceuticals . [30] Catalyst anticipó que podría ganar entre $ 300 y $ 900 millones por año en ventas en las ventas máximas para el tratamiento de personas con LEMS y otras indicaciones, y los analistas anticiparon que el medicamento tendría un precio aproximado. $ 100,000 en los EE. UU. [16] Catalyst obtuvo una designación de terapia innovadora para 3,4-DAPP en LEMS en 2013, [31] una designación huérfana para síndromes miasténicos congénitos en 2015 [32] y una designación huérfana para miastenia gravis en 2016.[33]

En agosto de 2013, los analistas anticiparon que la aprobación de la FDA se otorgaría a Catalyst en LEMS para 2015. [31]

En octubre de 2014, Catalyst comenzó a estar disponible bajo un programa de acceso ampliado . [34]

En marzo de 2015, Catalyst obtuvo una designación huérfana para el uso de 3,4-DAPP para tratar el síndrome miasténico congénito. [35] En abril de 2015, Jacobus presentó los resultados de ensayos clínicos con 3,4-DAP en una reunión científica. [18]

En diciembre de 2015, un grupo de 106 médicos neuromusculares que habían trabajado tanto con Jacobus como con BioMarin / Catalyst publicó un editorial en la revista Muscle & Nerve , en el que expresaba su preocupación por la posibilidad de que el precio del fármaco aumentara drásticamente si Catalyst obtuviera la aprobación de la FDA. , y afirmando que el 3,4-DAPP no representaba una innovación real y no merecía la exclusividad bajo la Ley de Medicamentos Huérfanos, que estaba destinada a estimular la innovación para satisfacer las necesidades insatisfechas. [16] [36]Catalyst respondió a este editorial con una respuesta en 2016 que explicaba que Catalyst estaba llevando a cabo una gama completa de estudios clínicos y no clínicos necesarios para obtener la aprobación con el fin de abordar específicamente la necesidad insatisfecha entre los 1500-3000 pacientes LEM estimados, ya que alrededor de 200 fueron recibir el producto a través del uso compasivo, y que esto es exactamente lo que se pretendía hacer con la Ley de Medicamentos Huérfanos: entregar productos aprobados a poblaciones de medicamentos huérfanos para que todos los pacientes tengan acceso completo. [37]

En diciembre de 2015, Catalyst presentó su nueva solicitud de fármaco a la FDA, [38] y en febrero de 2016 la FDA se negó a aceptarla, sobre la base de que no estaba completa y en abril de 2016 la FDA le dijo a Catalyst que tendría que recopilar más datos. [39] [13] Catalyst recortó el 30% de su fuerza laboral, principalmente del equipo comercial que estaba construyendo para respaldar un producto aprobado, para ahorrar dinero para realizar las pruebas. [40] En marzo de 2018, la empresa volvió a presentar su NDA. [41] La FDA aprobó la amifampridina para el tratamiento de adultos con síndrome miasténico de Lambert-Eaton el 29 de noviembre de 2018. [42]

En febrero de 2019, el senador estadounidense Bernie Sanders cuestionó el alto precio ($ 375,000) cobrado por Catalyst Pharmaceuticals por Firdapse. [43] [44]

En mayo de 2019, la empresa privada estadounidense Jacobus Pharmaceutical, Princeton , Nueva Jersey obtuvo la aprobación de la FDA para tabletas de amifampridina ( Ruzurgi ) para el tratamiento de LEMS en pacientes de 6 a menos de 17 años de edad. Esta es la primera aprobación de la FDA de un tratamiento específicamente para pacientes pediátricos con LEMS. Firdapse solo está aprobado para su uso en adultos. [2] Aunque Ruzurgi ha sido aprobado para pacientes pediátricos, esta aprobación hace posible que los adultos con LEMS obtengan el medicamento fuera de la etiqueta.. Jacobus Pharmaceutical lo había estado fabricando y regalando de forma gratuita desde la década de 1990. La decisión de la FDA eliminó las acciones de Catalyst Pharmaceuticals. El precio de las acciones de la empresa ha caído un 50%. [45]

Investigación [ editar ]

También se ha propuesto la amifampridina para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Una revisión sistemática Cochrane de 2002 encontró que no había datos no sesgados que respaldaran su uso para el tratamiento de la EM. [46] No hubo cambios en 2012. [47]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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