El síndrome miasténico congénito ( CMS ) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular . Los efectos de la enfermedad son similares a los del síndrome de Lambert-Eaton y la miastenia gravis , con la diferencia de que el CMS no es un trastorno autoinmune . Solo hay 600 casos familiares conocidos de este trastorno y se estima que su probabilidad de tenerlo es de 1 en 200,000.
Síndromes miasténicos congénitos | |
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Especialidad | Neurología |
Tipos
Los tipos de CMS se clasifican en tres categorías: presinápticos , postsinápticos y sinápticos . [ cita requerida ]
- Los síntomas presinápticos incluyen breves interrupciones en la respiración, debilidad de los músculos de los ojos, la boca y la garganta. Estos síntomas a menudo resultan en visión doble y dificultad para masticar y tragar.
- Los síntomas postsinápticos en los bebés incluyen debilidad muscular severa, problemas respiratorios y de alimentación y retrasos en la capacidad para sentarse, gatear y caminar.
- Los síntomas sinápticos incluyen problemas respiratorios y de alimentación en la primera infancia, movilidad reducida, curvatura de la columna y debilidad, lo que provoca un retraso en los hitos motores.
Presentación
Los síntomas de aparición para todas las edades pueden incluir párpados caídos . Una forma particular de CMS postsináptica (CMS de canal lento) incluye una debilidad severa que comienza en la infancia o la niñez y que progresa y conduce a la pérdida de movilidad y problemas respiratorios en la adolescencia o en la vida posterior. [ cita requerida ]
Mecanismos
CMS postsináptico
El CMS está asociado con defectos genéticos que afectan a las proteínas de la unión neuromuscular . Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente de CMS y a menudo resultan en anomalías en el receptor de acetilcolina (AChR). En la unión neuromuscular hay una vía vital que mantiene la estructura sináptica y da como resultado la agregación y localización de AChR en los pliegues postsinápticos. Esta vía consta de agrina , tirosina quinasa específica de músculo ( MuSK ), receptores de acetilcolina (AChR) y la proteína de agrupación de AChR rapsyn, codificada por el gen RAPSN . La gran mayoría de las mutaciones que causan CMS se encuentran en las subunidades AChR y los genes rapsyn. [1]
De todas las mutaciones asociadas con CMS, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades del receptor adulto de acetilcolina (AChR). Las mutaciones del AChR a menudo dan como resultado una deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE . El gen CHRNE codifica la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son mutaciones autosómicas recesivas con pérdida de función y, como resultado, hay deficiencia de AChR en la placa terminal. CHRNE está asociado con el cambio de las propiedades cinéticas del AChR. [2] Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce una arginina en el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α / ε del receptor. La adición de un Arg catiónico en el entorno aniónico del sitio de unión de AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado de la Arg recientemente introducida es una reducción de 30 veces de la afinidad agonista, una reducción de 75 veces de la eficiencia de la compuerta y una probabilidad de apertura del canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación resulta en una forma extremadamente fatal de CMS. [3]
Otro mecanismo subyacente común de CMS es la mutación de la proteína rapsyn , codificada por el gen RAPSN . Rapsyn interactúa directamente con los AChR y juega un papel vital en la agrupación de AChR inducida por agrina . Sin rapsyn, no se pueden crear sinapsis funcionales ya que los pliegues no se forman correctamente. Los pacientes con mutaciones de la proteína rapsina relacionadas con CMS suelen ser homocigotos para N88K o heterocigotos para N88K y una segunda mutación. El principal efecto de la mutación N88K en rapsyn es reducir la estabilidad de los grupos de AChR. La segunda mutación puede ser un factor determinante en la gravedad de la enfermedad. [1]
Los estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con CMS que tienen mutaciones de rapsina portan la mutación común N88K en al menos un alelo . Sin embargo, la investigación ha revelado que hay una pequeña población de pacientes que no portan la mutación N88K en ninguno de sus alelos, sino que tienen diferentes mutaciones del gen RAPSN que codifica rapsyn en ambos alelos. Se han encontrado dos mutaciones sin sentido novedosas que son R164C y L283P y el resultado es una disminución en la coagrupación de AChR con raspyn. Una tercera mutación es la alteración de la base intrónica IVS1-15C> A y causa un corte y empalme anormal del ARN de RAPSN. Estos resultados muestran que el cribado diagnóstico de mutaciones CMS del gen RAPSN no puede basarse exclusivamente en la detección de mutaciones N88K [4]
Dok-7 es una proteína postsináptica que se une y activa la proteína MuSK , que luego conduce al agrupamiento de AChR y al plegamiento típico de la membrana postsináptica. Las mutaciones de Dok-7 son otro mecanismo subyacente del CMS postsináptico. [5]
Diagnóstico
Los síndromes miasténicos congénitos (CMS) son "a menudo difíciles de diagnosticar debido a un diagnóstico diferencial amplio y la falta de hallazgos de laboratorio específicos. La identificación de la mutación subyacente es fundamental, ya que ciertas mutaciones conducen a condiciones que responden al tratamiento, mientras que otras no". [6] La secuenciación del exoma completo (WES) se utiliza a menudo como una herramienta de diagnóstico que permite el "inicio de un tratamiento específico". [6]
Gestión
El tratamiento depende de la forma (categoría) de la enfermedad. Aunque los síntomas son similares a los de la miastenia gravis , los tratamientos utilizados en la MG no son útiles en el CMS. La MG se trata con inmunosupresores , pero la CMS no es un trastorno autoinmune . En cambio, la CMS es genética y responde a otras formas de tratamientos farmacológicos. Una forma de CMS presináptica es causada por una liberación insuficiente de acetilcolina (ACh) y se trata con inhibidores de colinesterasa. [ cita requerida ]
El CMS postsináptico de canal rápido (los receptores de ACh no permanecen abiertos el tiempo suficiente) se trata con inhibidores de colinesterasa y 3,4-diaminopiridina . [7] [8] En los EE. UU., La formulación de sal de fosfato más estable de 3,4-diaminopiridina (fosfato de amifampiridina) está en desarrollo como medicamento huérfano para CMS y está disponible para pacientes elegibles sin costo bajo un programa de acceso ampliado por Productos farmacéuticos catalizadores. [9] [10] [11] [12] [13]
El CMS postsináptico de canal lento se trata con quinidina o fluoxetina , que conecta el receptor ACh. [ cita requerida ]
La efedrina se ha probado en pacientes en ensayos clínicos y parece ser un tratamiento eficaz para DOK7 CMS. La mayoría de los pacientes toleran este tipo de tratamiento y las mejoras en la fuerza pueden ser impresionantes. Se deben realizar más investigaciones para determinar la respuesta a largo plazo de la efedrina, así como el régimen de dosificación más eficaz. La efedrina puede conducir a una mejora profunda en la fuerza muscular y un efecto aún más impresionante en la función diaria. El efecto de la efedrina se retrasa y la mejora se produce durante un período de meses. [5] Se administró efedrina en dosis entre 15 y 90 mg / día y, como resultado, mejoró la fuerza muscular. [14]
Personas
Dos hermanos con síndrome miasténico que vivían cerca de Quetta , Pakistán , recibieron el apodo de los niños solares , porque sus síntomas provocaban una incapacidad para pasar aproximadamente del atardecer al amanecer. [15] [16] [17] [18]
Ver también
- Desorden congenito
- Miastenia gravis
- Síndrome de Lambert-Eaton
Referencias
- ↑ a b Cossins, J .; Burke, G .; Maxwell, S .; Spearman, H .; Hombre, S .; Kuks, J .; Vincent, A .; Palace, J .; Fuhrer, C .; Beeson, D. (2006). "Diversos mecanismos moleculares implicados en la deficiencia de AChR debido a mutaciones de rapsina" . Cerebro . 129 (10): 2773–2783. doi : 10.1093 / cerebro / awl219 . PMID 16945936 .
- ^ Cheema, Usman (5 de mayo de 2016). "Levantarse y ponerse con el sol, los doctores del rompecabezas de los 'niños solares' de Pakistán" . dawn.com . Consultado el 23 de julio de 2016 .
- ^ Islamabad, Associated Press en (6 de mayo de 2016). "Los ' niños solares' que dejan de moverse por la noche dejan perplejos a los médicos en Pakistán" . theguardian.com . Consultado el 23 de julio de 2016 .
- ^ "Dolencia peculiar: los 'niños solares' de Mian Ghundi - Pakistán - Dunya News" . dunyanews.tv . Consultado el 23 de julio de 2016 .
- ^ a b Palacio, J. (2012). "Síndrome miasténico congénito DOK7". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1275 (1): 49–53. Código Bibliográfico : 2012NYASA1275 ... 49P . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2012.06779.x . PMID 23278577 .
- ^ a b Alvin Das; Dimitri Agamanolis; Bruce Cohen (8 de abril de 2014). "Uso de la secuenciación de próxima generación como herramienta de diagnóstico del síndrome miasténico congénito". Neurología . 51 (10): 717-20. doi : 10.1016 / j.pediatrneurol.2014.07.032 . PMID 25194721 .
Al igual que con otras afecciones neurológicas infantiles poco frecuentes, el CMS a menudo es difícil de diagnosticar debido a un diagnóstico diferencial amplio y a la falta de hallazgos de laboratorio específicos. La identificación de la mutación subyacente es fundamental, ya que ciertas mutaciones conducen a condiciones que responden al tratamiento, mientras que otras no. Este caso sirve para resaltar la importancia de WES como una herramienta de diagnóstico que ayudará en el diagnóstico adecuado y, en algunas circunstancias, permitirá el inicio de un tratamiento específico.
- ^ Engel AG y col. (Abril de 2015). "Síndromes miasténicos congénitos: patogenia, diagnóstico y tratamiento" . Lancet Neurol . 14 (4): 420–34. doi : 10.1016 / S1474-4422 (14) 70201-7 . PMC 4520251 . PMID 25792100 .
- ^ Engel AG y col. (2012). "Nuevos horizontes para los síndromes miasténicos congénitos" . Ann NY Acad Sci . 1275 (1): 1275: 54–62. Código bibliográfico : 2012NYASA1275 ... 54E . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2012.06803.x . PMC 3546605 . PMID 23278578 .
- ^ Raust, JA; et al. (2007). "Estudios de estabilidad de 3,4-diaminopiridina ionizada y no ionizada: hipótesis de vías de degradación y estructura química de productos de degradación". J Pharm Biomed Anal . 43 (1): 83–8. doi : 10.1016 / j.jpba.2006.06.007 . PMID 16844337 .
- ^ "INFORME DE EVALUACIÓN DE Zenas" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos, Evaluación de medicamentos de uso humano . 2009 . Consultado el 27 de febrero de 2021 .
- ^ [1] [ enlace muerto ]
- ^ Madsen, Amy (29 de noviembre de 2017). "Resultados alentadores para Firdapse en el ensayo LEMS" . Asociación de Distrofia Muscular . Consultado el 27 de febrero de 2021 .
- ^ "Catalizador utilizando el programa de acceso ampliado para realizar un estudio de fase IV con pacientes LEMS" . web.archive.org . 2015-07-25 . Consultado el 27 de febrero de 2021 .
- ^ Lashley, D .; Palace, J .; Jayawant, S .; Robb, S .; Beeson, D. (2010). "Tratamiento con efedrina en el síndrome miasténico congénito por mutaciones en DOK7" . Neurología . 74 (19): 1517-1523. doi : 10.1212 / WNL.0b013e3181dd43bf . PMC 2875925 . PMID 20458068 .
- ^ Junaidi, Ikram (9 de mayo de 2016). "Los ' niños solares' pueden haber sido diagnosticados" . AMANECER . Consultado el 6 de febrero de 2021 .
- ^ Associated Press (6 de mayo de 2016). "Los ' niños solares' que dejan de moverse por la noche dejan perplejos a los médicos en Pakistán" . The Guardian . Consultado el 23 de julio de 2016 .
- ^ "Dolencia peculiar: los 'niños solares' de Mian Ghundi - Pakistán - Dunya News" . dunyanews.tv . Consultado el 23 de julio de 2016 .
- ^ "Los niños solares de Pakistán desconciertan a la comunidad médica" . El hindú . Consultado el 23 de julio de 2016 .
enlaces externos
- Síndromes miasténicos congénitos
- Acerca del síndrome miasténico congénito de la Clínica Mayo
- Tratamiento para los síndromes miasténicos congénitos de la Clínica Mayo
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