Adderall y Mydayis [4] son nombres comerciales [nota 2] de un fármaco combinado que contiene cuatro sales de anfetamina . La mezcla está compuesta de partes iguales de anfetamina racémica y dextroanfetamina , que produce una proporción (3: 1) entre dextroanfetamina y levoanfetamina , los dos enantiómeros de la anfetamina. Ambos enantiómeros son estimulantes , pero difieren lo suficiente como para darle a Adderall un perfil de efectos distinto al de la anfetamina racémica o la dextroanfetamina, [1] [2]que se comercializan como Evekeo y Dexedrine / Zenzedi, respectivamente. [1] [6] [7] Adderall se utiliza en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . También se utiliza como un potenciador del rendimiento deportivo , potenciador cognitivo , supresor del apetito , y de forma recreativa como un afrodisíaco y euforizante . Es un sistema nervioso central (SNC) estimulantes de la clase fenetilamina . [1]
Combinación de | |
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aspartato de anfetamina monohidrato | 25% - estimulante ( 12,5% levo ; 12,5% dextro ) |
sulfato de anfetamina | 25% - estimulante ( 12,5% levo ; 12,5% dextro ) |
sacarato de dextroanfetamina | 25% - estimulante ( 0% levo ; 25% dextro ) |
sulfato de dextroanfetamina | 25% - estimulante ( 0% levo ; 25% dextro ) |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Adderall, Adderall XR, Mydayis |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a601234 |
Datos de licencia | |
Responsabilidad por dependencia | Moderado [3] |
Vías de administración | Oral , insuflación , rectal , sublingual |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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(verificar) |
Adderall generalmente se tolera bien y es eficaz para tratar los síntomas del TDAH y la narcolepsia. En dosis terapéuticas, Adderall causa efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambio en el deseo sexual , mayor vigilia y mejor control cognitivo . En estas dosis, induce efectos físicos como un tiempo de reacción más rápido, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Por el contrario, dosis mucho mayores de Adderall pueden alterar el control cognitivo, provocar una rápida degradación muscular , provocar ataques de pánico o inducir una psicosis (p. Ej., Paranoia , delirios , alucinaciones ). Los efectos secundarios de Adderall varían ampliamente entre las personas, pero más comúnmente incluyen insomnio , sequedad de boca , pérdida de apetito y pérdida de peso . El riesgo de desarrollar una adicción o dependencia es insignificante cuando Adderall se usa según lo prescrito en dosis diarias bastante bajas, como las que se usan para tratar el TDAH; sin embargo, el uso rutinario de Adderall en dosis diarias mayores plantea un riesgo significativo de adicción o dependencia debido a los pronunciados efectos reforzantes que están presentes en dosis altas. Las dosis recreativas de anfetamina son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves. [fuentes 1]
Los dos enantiómeros de anfetamina que componen Adderall (levoanfetamina y dextroanfetamina) alivian los síntomas del TDAH y la narcolepsia al aumentar la actividad de los neurotransmisores noradrenalina y dopamina en el cerebro , lo que resulta en parte de sus interacciones con el receptor 1 asociado a la amina traza humana (hTAAR1). ) y transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) en neuronas . La dextroanfetamina es un estimulante del SNC más potente que la levoanfetamina, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes y una vida media de eliminación más prolongada que la dextroanfetamina. Se ha informado que el componente levoanfetamina de Adderall mejora la respuesta al tratamiento en algunas personas en relación con la dextroanfetamina sola. [ cita requerida ] El ingrediente activo de Adderall , la anfetamina, comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las trazas de aminas humanas , particularmente fenetilamina y N -metilfenetilamina , la última de las cuales es un isómero posicional de la anfetamina. [fuentes 2] En 2018, Adderall fue el medicamento número 24 más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 25 millones de recetas. [27] [28]
Usos
Médico
Adderall se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia (un trastorno del sueño). [29] [9] Se sabe que la exposición prolongada a las anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema dopaminérgico o daño nervioso, [30] [31] pero, en humanos con TDAH, anfetaminas farmacéuticas, en dosis terapéuticas , parecen mejorar el desarrollo del cerebro y el crecimiento de los nervios. [32] [33] [34] Las revisiones de los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetaminas reduce las anomalías en la estructura y función del cerebro que se encuentran en los sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [32] [33] [34]
Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. [35] [36] [37] Los ensayos controlados aleatorios de la terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH durante dos años han demostrado la efectividad y seguridad del tratamiento. [35] [36] Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales [nota 3] en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial, la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima, el uso de servicios (es decir, académico, ocupacional, de salud, servicios financieros y legales) y función social. [35] [37] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4.5 puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en conductas disruptivas e hiperactividad. [36] Otra revisión indicó que, según los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la niñez es continuamente eficaz para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por uso de sustancias en la edad adulta. [35]
Los modelos actuales de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas neurotransmisores del cerebro ; [19] estas alteraciones funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y la neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . [19] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [10] [19] [38] Aproximadamente el 80% de las personas que usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [39] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y miembros de la familia, se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos e impulsan menos y tienen períodos de atención más prolongados. [40] [41] Las revisiones Cochrane [nota 4] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas indicaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos medicamentos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen una mayor interrupción tasas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [43] [44] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunas personas. [45]
Formas disponibles
Adderall está disponible en tabletas de liberación inmediata (IR) o en dos formulaciones diferentes de liberación prolongada (XR). [9] [46] Las cápsulas de liberación prolongada se usan generalmente por la mañana. [47] Una formulación de liberación prolongada más corta de 12 horas está disponible bajo la marca Adderall XR y está diseñada para proporcionar un efecto terapéutico y concentraciones plasmáticas idénticas a tomar dos dosis con 4 horas de diferencia. [46] La formulación de liberación prolongada más larga, aprobada para 16 horas, está disponible bajo la marca Mydayis. En los Estados Unidos, las formulaciones de liberación inmediata y prolongada de Adderall están disponibles como medicamentos genéricos , [48] [49] mientras que Mydayis solo está disponible como medicamento de marca. [ cita requerida ]
Mejorando el desempeño
Rendimiento cognitivo
En 2015, una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio , y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [50] [51] Se sabe que estos efectos de mejora de la cognición de la anfetamina están mediados parcialmente a través de la activación indirecta del receptor de dopamina D 1 y del receptor adrenérgico α 2 en la corteza prefrontal . [10] [50] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [52] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media las mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [10] [53] La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la importancia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [10] [54] [55] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el desempeño en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. [10] [55] [56] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformado, entre el 5 % y el 35% de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes del TDAH desviados , que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [57] [58] [59] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [10] [55]
Desempeño físico
Algunos atletas utilizan la anfetamina por sus efectos psicológicos y atléticos que mejoran el rendimiento , como una mayor resistencia y estado de alerta; [11] [23] sin embargo, el uso de anfetaminas no médicas está prohibido en eventos deportivos regulados por agencias antidopaje colegiadas, nacionales e internacionales. [60] [61] En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [11] [62] [63] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente mediante la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [62] [63] [64] La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la producción de energía a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está inactiva -límites. [63] [65] [66] En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento deportivo; [11] [62] sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como una rápida degradación muscular y una temperatura corporal elevada . [12] [62]
Adderall ha sido prohibido en la Liga Nacional de Fútbol Americano (NFL), la Liga Mayor de Béisbol (MLB), la Asociación Nacional de Baloncesto (NBA) y la Asociación Nacional de Atletismo Universitario (NCAA). [67] En ligas como la NFL, se requiere un proceso muy riguroso para obtener una exención a esta regla, incluso cuando el médico le ha recetado el medicamento al atleta. [67]
Recreativo
Adderall tiene un alto potencial de uso indebido como droga recreativa . [68] [69] [70] Las tabletas de Adderall se pueden tragar, triturar y esnifar, o disolver en agua e inyectar. [71] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [71]
Muchos estudiantes de educación superior han informado que utilizan Adderall con fines de estudio en diferentes partes del mundo desarrollado. [70] Entre estos estudiantes, algunos de los factores de riesgo para el uso indebido de estimulantes del TDAH de manera recreativa incluyen: poseer características de personalidad desviadas (es decir, exhibir un comportamiento delictivo o desviado), acomodación inadecuada de necesidades especiales , basar la autoestima en la validación externa, baja autoestima -eficacia , obtener malas calificaciones y sufrir un trastorno de salud mental no tratado . [70]
Contraindicaciones
Efectos adversos
Los efectos secundarios adversos de Adderall son muchos y variados, pero la cantidad de sustancia consumida es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos secundarios. [12] [23] Adderall está actualmente aprobado para uso terapéutico a largo plazo por la USFDA. [12] El uso recreativo de Adderall generalmente implica dosis mucho más grandes y, por lo tanto, es significativamente más peligroso, lo que implica un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves de los medicamentos que las dosis utilizadas con fines terapéuticos. [23]
Físico
Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión por una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [12] [23] [82] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [12] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [3] [12] [83] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida del apetito , visión borrosa , boca seca , rechinar excesivo de los dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), umbral convulsivo reducido , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [fuentes 3] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas. [23]
La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [23] En una persona normal a dosis terapéuticas, este efecto generalmente no se nota, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [23] La anfetamina también induce la contracción en el esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede resultar en dificultad para orinar. [23] Este efecto puede ser útil para tratar la enuresis nocturna y la pérdida del control de la vejiga . [23] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [23] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [23] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [23] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides . [3] [23]
Los estudios encargados por la USFDA de 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. [fuentes 4] Sin embargo, los productos farmacéuticos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares . [fuentes 5]
Psicológico
En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, autoconfianza y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de un estado de ánimo levemente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. . [12] [23] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambios en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; [fuentes 6] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. [23] La psicosis anfetamínica (p. Ej., Delirios y paranoia ) puede ocurrir en consumidores habituales. [12] [13] [91] Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. [12] [91] [14] Según la USFDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan un comportamiento agresivo u hostilidad. [12]
También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia de lugar condicionada en los seres humanos que toman dosis terapéuticas, [43] [92] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina. [92] [93]
Trastornos de refuerzo
Adiccion
Glosario de adicciones y dependencia [93] [94] [95] [96] | |
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Glosario de factores de transcripción | |
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Cascada de señalización en el núcleo accumbens que resulta en adicción a las anfetaminas |
La adicción es un riesgo grave con el uso intensivo de anfetaminas recreativas, pero es poco probable que se produzca por el uso médico prolongado en dosis terapéuticas; [35] [15] [16] de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la niñez reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [35] La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de la dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. [104] [105] Las personas que con frecuencia se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en dosis altas aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal , un "interruptor molecular" y una "proteína de control maestro "por adicción. [94] [106] [107] Una vez que el ΔFosB del núcleo accumbens se sobreexpresa suficientemente, comienza a aumentar la gravedad de la conducta adictiva (es decir, búsqueda compulsiva de drogas) con aumentos adicionales en su expresión. [106] [108] Si bien actualmente no existen medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, la práctica regular de ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar tal adicción. [109] [110] El ejercicio aeróbico sostenido de forma regular también parece ser un tratamiento eficaz para la adicción a las anfetaminas; [fuentes 7] la terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [109] [111]
Mecanismos biomoleculares
El uso crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen por mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [107] [112] [113] Los factores de transcripción más importantes [nota 8] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [107] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [nota 9] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p. ej., sensibilización a la recompensa y aumento de la autoadministración de drogas ) involucrados en la adicción. [94] [106] [107] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con aumentos adicionales en la expresión de ΔFosB. [94] [106] Se ha relacionado con adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [fuentes 8]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [94] [107] [117] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales que se observan en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [107] Del mismo modo, accumbal resultados G9a hiperexpresión en marcado aumento de la histona 3 lisina residuo 9 dimetilación ( H3K9me2 mediadas-ΔFosB) y bloquea la inducción de neural y la plasticidad de comportamiento por el uso crónico de drogas, [fuentes 9] que se produce a través H3K9me2 mediada por la represión de factores de transcripción para la represión mediada por ΔFosB y H3K9me2 de varias dianas transcripcionales de ΔFosB (p. ej., CDK5 ). [107] [117] [118] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida apetecible, el sexo y el ejercicio. [108] [107] [121] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [108] [107] En consecuencia, ΔFosB es el factor más importante involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [108] [122] [123] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos . [108] [121]
Los efectos de la anfetamina sobre la regulación génica dependen tanto de la dosis como de la ruta. [113] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetaminas en dosis muy altas. [113] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. [113] Esto sugiere que el uso médico de anfetaminas no afecta significativamente la regulación genética. [113]
Tratamientos farmacológicos
A diciembre de 2019,[actualizar]no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [124] [125] [126] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; [127] [128] sin embargo, a febrero de 2016,[actualizar]los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son los fármacos experimentales . [127] [128] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores de NMDA co-localizados [nota 10] en el núcleo accumbens; [105] Los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA bloqueando el canal de calcio del receptor . [105] [129] Una revisión sugirió que, según las pruebas con animales, el uso de psicoestimulantes patológicos (que inducen a la adicción) reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [105] Se ha demostrado que el tratamiento suplementario de magnesio [nota 11] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que se administran a uno mismo) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [105]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ECA para la adicción a las anfetaminas y metanfetaminas; [125] solo encontró evidencia de baja concentración de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetaminas o metanfetaminas. [125] Hubo pruebas de concentración baja a moderada de ningún beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluían antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [125]
Tratamientos conductuales
Una revisión sistemática de 2018 y un metanálisis en red de 50 ensayos que incluían 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a las anfetaminas, metanfetaminas o cocaína encontraron que la terapia combinada con el manejo de contingencias y el enfoque de refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad ( es decir, la tasa de deserción más baja). [130] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que las involucran. [130]
Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. Ej., Correr un maratón ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. [fuentes 7] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se usa como tratamiento complementario, en particular para las adicciones a los psicoestimulantes. [109] [111] [131] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de fármacos e induce un aumento de la densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [108] [131] Esto es lo opuesto al uso de estimulantes patológicos, que induce una disminución de la densidad de DRD2 estriatal. [108] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [110]
Forma de neuroplasticidad o plasticidad conductual. | Tipo de reforzador | Fuentes | |||||
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Opiáceos | Psicoestimulantes | Alimentos ricos en grasas o azúcares | Relaciones sexuales | Ejercicio físico (aeróbico) | Enriquecimiento ambiental | ||
Expresión de ΔFosB en MSN de tipo D1 del núcleo accumbens | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | [108] |
Plasticidad conductual | |||||||
Escalada de ingesta | sí | sí | sí | [108] | |||
Sensibilización cruzada con psicoestimulantes | sí | No aplica | sí | sí | Atenuado | Atenuado | [108] |
Psicoestimulantes autoadministración | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | [108] | |
Preferencia de lugar condicionada por psicoestimulantes | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | [108] |
Restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | [108] | ||
Plasticidad neuroquímica | |||||||
Fosforilación de CREB en el núcleo accumbens | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | [108] | |
Respuesta de dopamina sensibilizada en el núcleo accumbens | No | sí | No | sí | [108] | ||
Señalización de dopamina estriatal alterada | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | [108] | |
Señalización de opioides estriatal alterada | Sin cambios o ↑ receptores μ-opioides | ↑ receptores μ-opioides ↑ receptores κ-opioides | ↑ receptores μ-opioides | ↑ receptores μ-opioides | Ningún cambio | Ningún cambio | [108] |
Cambios en los péptidos opioides estriatales | ↑ dinorfina Sin cambios: encefalina | ↑ dinorfina | ↓ encefalina | ↑ dinorfina | ↑ dinorfina | [108] | |
Plasticidad sináptica mesocorticolímbica | |||||||
Número de dendritas en el núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | [108] | |||
Densidad de la columna dendrítica en el núcleo accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | [108] |
Dependencia y abstinencia
La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [132] [133] Según una revisión Cochrane sobre abstinencia en personas que consumen anfetamina y metanfetamina compulsivamente, "cuando los consumidores crónicos intensos interrumpen abruptamente el consumo de anfetaminas, muchos informan un síndrome de abstinencia por tiempo limitado que se produce dentro de las 24 horas posteriores a la última dosis. " [134] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en los consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3-4 semanas con una fase marcada de "choque" que ocurre durante la primera semana. [134] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia de drogas , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [134] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia se correlaciona positivamente con la edad del individuo y el grado de dependencia. [134] Los síntomas leves de abstinencia por la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas pueden evitarse disminuyendo la dosis. [3]
Sobredosis
Una sobredosis de anfetaminas puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con la atención adecuada. [135] [76] [136] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia del fármaco a la anfetamina. [137] [76] Se sabe que las personas tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. [76] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; El envenenamiento fatal por anfetaminas generalmente también involucra convulsiones y coma . [75] [137] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetamina " resultó en aproximadamente 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425–4.145 muertes, 95% de confianza ). [nota 12] [138]
Sistema | Sobredosis leve o moderada [75] [137] [76] | Sobredosis grave [fuentes 10] |
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Cardiovascular |
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Nervioso central Sistema |
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Musculoesquelético |
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Respiratorio |
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Urinario |
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Otro |
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Interacciones
- Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) tomados con anfetamina pueden provocar una crisis hipertensiva si se toman dentro de las dos semanas posteriores al último uso de un medicamento de tipo IMAO. [141]
- Los inhibidores de las enzimas que metabolizan directamente la anfetamina (en particular, CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán la eliminación de la anfetamina y aumentarán los efectos de los fármacos. [141] [142] [143]
- Los fármacos serotoninérgicos (como la mayoría de los antidepresivos ) coadministrados con anfetamina aumentan el riesgo de síndrome serotoninérgico . [143]
- Los estimulantes y antidepresivos ( sedantes y depresores ) pueden aumentar (disminuir) los efectos farmacológicos de la anfetamina y viceversa. [141]
- El pH gastrointestinal y urinario afectan la absorción y eliminación de anfetamina, respectivamente. Los agentes alcalinizantes (acidificantes) gastrointestinales aumentan la absorción de anfetamina. Los agentes alcalinizantes (acidificantes) urinarios aumentan la concentración de especies no ionizadas (ionizadas), disminuyendo (aumentando) la excreción urinaria. [141]
- Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) modifican la absorción de Adderall XR y Mydayis. [141] [143]
- La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del TDAH. [nota 13] [147]
Farmacología
Farmacodinámica de la anfetamina en una neurona de dopamina |
Mecanismo de acción
La anfetamina, el ingrediente activo de Adderall, actúa principalmente aumentando la actividad de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina en el cerebro. [19] [38] También desencadena la liberación de varias otras hormonas (p. Ej., Epinefrina ) y neurotransmisores (p. Ej., Serotonina e histamina ), así como la síntesis de ciertos neuropéptidos (p. Ej., Péptidos de transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART)) . [21] [153] Ambos ingredientes activos de Adderall, la dextroanfetamina y la levoanfetamina , se unen a los mismos objetivos biológicos , [23] [24] pero sus afinidades de unión (es decir, potencia ) difieren un poco. [23] [24] La dextroanfetamina y la levoanfetamina son potentes agonistas completos (compuestos activadores) del receptor 1 asociado a trazas de amina (TAAR1) e interactúan con el transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2), siendo la dextroanfetamina el agonista más potente de TAAR1. [24] En consecuencia, la dextroanfetamina produce más estimulación del SNC que la levoanfetamina; [24] [154] sin embargo, la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente mayores. [23] Se ha informado que ciertos niños tienen una mejor respuesta clínica a la levoanfetamina. [25] [26]
En ausencia de anfetamina, VMAT2 normalmente moverá monoaminas (p. Ej., Dopamina , histamina , serotonina , norepinefrina , etc.) del líquido intracelular de una neurona monoamina a sus vesículas sinápticas , que almacenan neurotransmisores para su liberación posterior (a través de exocitosis ) al interior de la célula . hendidura sináptica. [21] Cuando la anfetamina ingresa a una neurona e interactúa con VMAT2, el transportador invierte su dirección de transporte, liberando así las monoaminas almacenadas dentro de las vesículas sinápticas de regreso al líquido intracelular de la neurona. [21] Mientras tanto, cuando la anfetamina activa TAAR1 , el receptor de las causas de la neurona membrana celular -bound transportadores de monoamina (es decir, el transportador de dopamina , transportador de norepinefrina , o transportador de serotonina ) a cualquiera de monoaminas de transporte parada en conjunto (a través de transportador de internalización ) o monoaminas transporte fuera de la neurona ; [20] en otras palabras, el transportador de membrana invertida empujará la dopamina, la norepinefrina y la serotonina fuera del líquido intracelular de la neurona hacia la hendidura sináptica . [20] En resumen, al interactuar con VMAT2 y TAAR1, la anfetamina libera neurotransmisores de las vesículas sinápticas (el efecto de VMAT2) en el líquido intracelular donde posteriormente salen de la neurona a través de los transportadores de monoamina invertidos unidos a la membrana (el efecto de TAAR1 ). [20] [21]
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [12] Se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad es típicamente superior al 75% para la dextroanfetamina. [155] La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; [156] en consecuencia, cuando el pH es básico, una mayor parte del fármaco se encuentra en su forma de base libre soluble en lípidos y se absorbe más a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [156] [12] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco se encuentra predominantemente en una forma catiónica (sal) soluble en agua y que se absorbe menos. [156] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo se une a las proteínas plasmáticas . [157] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con concentraciones altas en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [158]
Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [156] Con un pH urinario normal, la vida media de la dextroanfetamina y la levoanfetamina es de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. [156] La orina muy ácida reducirá la vida media de los enantiómeros a 7 horas; [158] La orina altamente alcalina aumentará la vida media hasta 34 horas. [158] Las variantes de liberación inmediata y de liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 horas y 7 horas después de la dosis, respectivamente. [156] La anfetamina se elimina a través de los riñones , y 30 a 40% del fármaco se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [156] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina está en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [156] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo del 1% hasta un máximo del 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [156] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. [158] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [158]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N- aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 11] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, que incluyen 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [156] [159] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , [160] 4-hidroxinorefedrina , [161] y norefedrina. [162] Las principales vías metabólicas incluyen la parahidroxilación aromática, la alfa y beta hidroxilación alifática, la N- oxidación, la N- desalquilación y la desaminación. [156] [163] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en los seres humanos incluyen las siguientes:
Vías metabólicas de la anfetamina en humanos [fuentes 11] |
Farmacomicrobiomia
El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y todos los microorganismos que residen en o dentro del cuerpo del individuo) varía considerablemente entre individuos. [172] [173] Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100 billones) supera en gran medida a las células humanas (decenas de billones), [nota 15] [172] [174] existe un potencial considerable de interacciones entre los fármacos y el microbioma de un individuo, incluidos: fármacos que alteran la composición del microbioma humano , metabolismo de fármacos por enzimas microbianas que modifican el perfil farmacocinético del fármaco y metabolismo de fármacos microbianos que afectan la eficacia clínica y el perfil de toxicidad de un fármaco . [172] [173] [175] El campo que estudia estas interacciones se conoce como fármaco-microbioma . [172]
Al igual que la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, fármacos), se prevé que la anfetamina sufra un metabolismo promiscuo por la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo . [175] La primera enzima microbiana metabolizadora de anfetaminas, tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. [175] Se descubrió que esta enzima metaboliza anfetamina, tiramina y fenetilamina con aproximadamente el misma afinidad de unión para los tres compuestos. [175]Compuestos endógenos relacionados
La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las trazas de aminas endógenas , que son moléculas neuromoduladoras de origen natural producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. [20] [22] [176] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [20] [22] [177] En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de la L-fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte la L-DOPA en dopamina. [22] [177] A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de la fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la norepinefrina en epinefrina. [22] [177] Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoaminas mediante TAAR1 ; [20] [176] [177] a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son degradadas por la monoamino oxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [22] [177]
Historia, sociedad y cultura
Historia
La compañía farmacéutica Rexar reformuló su popular medicamento para bajar de peso Obetrol luego de su retiro obligatorio del mercado en 1973 bajo la Enmienda Kefauver Harris a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos debido a los resultados del programa de Implementación del Estudio de Eficacia de Medicamentos (DESI) ( que indicó una falta de eficacia). La nueva formulación simplemente reemplazó los dos componentes de metanfetamina con componentes de dextroanfetamina y anfetamina del mismo peso (los otros dos componentes originales de dextroanfetamina y anfetamina se conservaron), conservó la marca Obetrol y, a pesar de que carecía por completo de la aprobación de la FDA, aún se incluyó en el mercado y fue comercializado y vendido por Rexar durante muchos años.
En 1994, Richwood Pharmaceuticals adquirió Rexar y comenzó a promover Obetrol como tratamiento para el TDAH (y más tarde también para la narcolepsia), ahora comercializado con el nuevo nombre comercial de Adderall, una contracción de la frase "ADD for All" con la intención de transmitir que "era pretende ser algo inclusivo "para fines de marketing. [178] La FDA citó a la compañía por numerosas violaciones importantes de CGMP relacionadas con Obetrol descubiertas durante las inspecciones de rutina posteriores a la adquisición (incluida la emisión de una carta de advertencia formal por las violaciones), luego emitió una segunda carta de advertencia formal a Richwood Pharmaceuticals específicamente debido a violaciones de "las nuevas disposiciones sobre medicamentos y marcas incorrectas de la Ley FD&C". Luego de extensas discusiones con Richwood Pharmaceuticals con respecto a la resolución de una gran cantidad de problemas relacionados con las numerosas violaciones de las regulaciones de la FDA por parte de la compañía, la FDA aprobó formalmente las primeras revisiones de etiquetado / sNDA de Obetrol en 1996, incluido un cambio de nombre a Adderall y una restauración de su estado como un producto farmacéutico aprobado. [179] [180] En 1997, Richwood Pharmaceuticals fue adquirida por Shire Pharmaceuticals en una transacción de 186 millones de dólares. [178]
Richwood Pharmaceuticals, que luego se fusionó con Shire plc , introdujo la marca actual Adderall en 1996 como una tableta de liberación instantánea. [181] En 2006, Shire acordó vender los derechos del nombre Adderall para la forma de liberación instantánea del medicamento a Duramed Pharmaceuticals . [182] DuraMed Pharmaceuticals fue adquirida por Teva Pharmaceuticals en 2008 durante la adquisición de Barr Pharmaceuticals , incluida la división Duramed de Barr. [183]
La primera versión genérica de Adderall IR se introdujo en el mercado en 2002. [5] Más tarde, Barr y Shire llegaron a un acuerdo que le permitía a Barr ofrecer una forma genérica del fármaco de liberación prolongada a partir de abril de 2009. [5] [184 ]
Formulación comercial
Químicamente, Adderall es una mezcla de cuatro sales de anfetamina; específicamente, se compone de partes iguales (en masa ) de aspartato de anfetamina monohidrato , sulfato de anfetamina , sulfato de dextroanfetamina y sacarato de dextroanfetamina . [46] Esta mezcla de fármacos tiene efectos sobre el SNC ligeramente más fuertes que la anfetamina racémica debido a la mayor proporción de dextroanfetamina. [20] [23] Adderall se produce como una formulación de liberación inmediata (IR) y de liberación prolongada (XR). [5] [9] [46] A diciembre de 2013[actualizar], diez compañías diferentes producían Adderall IR genérico, mientras que Teva Pharmaceutical Industries , Actavis y Barr Pharmaceuticals fabricaban Adderall XR genérico. [5] A partir de 2013[actualizar], Shire plc , la empresa que tenía la patente original de Adderall y Adderall XR, todavía fabricaba la marca Adderall XR, pero no Adderall IR. [5]
Comparación con otras formulaciones
Adderall es una de varias formulaciones de anfetamina farmacéutica, que incluye enantiómeros singulares o mixtos y como profármaco enantiómero. La siguiente tabla compara estos medicamentos (según los formularios aprobados en EE. UU.):
droga | fórmula | masa molecular [nota 16] | base de anfetamina [nota 17] | base de anfetamina en dosis iguales | dosis con igual contenido de base [nota 18] | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
(g / mol) | (por ciento) | (Dosis de 30 mg) | ||||||||
total | base | total | dextro- | levo- | dextro- | levo- | ||||
sulfato de dextroanfetamina [186] [187] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 73,38% | - | 22,0 magnesio | - | 30,0 mg | |
sulfato de anfetamina [188] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 36,69% | 36,69% | 11,0 mg | 11,0 mg | 30,0 mg | |
Adderall | 62,57% | 47,49% | 15,08% | 14,2 magnesio | 4,5 mg | 35,2 magnesio | ||||
25% | sulfato de dextroanfetamina [186] [187] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 73,38% | - | |||
25% | sulfato de anfetamina [188] | (C 9 H 13 N) 2 • H 2 SO 4 | 368,49 | 270,41 | 73,38% | 36,69% | 36,69% | |||
25% | sacarato de dextroanfetamina [189] | (C 9 H 13 N) 2 • C 6 H 10 O 8 | 480,55 | 270,41 | 56,27% | 56,27% | - | |||
25% | aspartato de anfetamina monohidrato [190] | (C 9 H 13 N) • C 4 H 7 NO 4 • H 2 O | 286,32 | 135,21 | 47,22% | 23,61% | 23,61% | |||
dimesilato de lisdexanfetamina [191] | C 15 H 25 N 3 O • (CH 4 O 3 S) 2 | 455,49 | 135,21 | 29,68% | 29,68% | - | 8,9 magnesio | - | 74,2 magnesio | |
suspensión a base de anfetaminas [83] | C 9 H 13 N | 135,21 | 135,21 | 100% | 76,19% | 23,81% | 22,9 magnesio | 7,1 mg | 22,0 magnesio |
Estatus legal
- En Canadá , las anfetaminas se encuentran en el Anexo I de la Ley de Sustancias y Drogas Controladas y solo se pueden obtener con receta médica. [192]
- En Japón , el uso, la producción y la importación de cualquier medicamento que contenga anfetamina están prohibidos. [193]
- En Corea del Sur , las anfetaminas están prohibidas. [194]
- En Taiwán , las anfetaminas, incluido Adderall, son drogas de la Lista 2 con un mínimo de cinco años de prisión por posesión. [195] Solo Ritalin puede recetarse legalmente para el tratamiento del TDAH.
- En Tailandia , las anfetaminas se clasifican como narcóticos tipo 1. [196]
- En el Reino Unido , las anfetaminas se consideran medicamentos de clase B. La pena máxima por posesión no autorizada es de cinco años de prisión y una multa ilimitada. La pena máxima por suministro ilegal es de 14 años de prisión y multa ilimitada. [197]
- En los Estados Unidos , la anfetamina es un medicamento recetado de Lista II , clasificado como estimulante del SNC . [198]
- A nivel internacional, la anfetamina se encuentra en la Lista II de la Convención sobre Sustancias Sicotrópicas . [199] [200]
Ver también
- Dextroanfetamina
- Levoanfetamina
- Lisdexanfetamina
- Metilfenidato
Notas
- ^ Las sales de anfetamina racémica y dextroanfetamina se mezclan en una proporción (1: 1) para producir este medicamento. Debido a que el racemato se compone de igual dextroanfetamina partes y levoamphetamine , este medicamento también se puede describir como una mezcla de la D y (L) - enantiómeros de anfetamina en un (3: 1) proporción, aunque ninguno de los componentes de la mezcla son sales de levoanfetamina. [1] [2]
- ^ El nombre comercial Adderall se usa principalmente en este artículo porque la composición de cuatro sales del medicamento hace que su nombre común (sulfato de dextroanfetamina al 25%, sacarato de dextroanfetamina al 25%, sulfato de anfetamina al 25% y aspartato de anfetamina al 25%) sea excesivamente largo. [5] Mydayis es un nombre comercial relativamente nuevo que no se usa comúnmente para referirse en general a la mezcla. [4]
- ^ Los dominios de resultados relacionados con el TDAH con la mayor proporción de resultados significativamente mejorados de la terapia estimulante continua a largo plazo incluyen académicos (≈55% de los resultados académicos mejoraron), conducción (100% de los resultados de conducción mejorados), uso de drogas no médicas ( El 47% de los resultados relacionados con la adicción mejoraron), la obesidad (≈65% de los resultados relacionados con la obesidad mejoraron), la autoestima (el 50% de los resultados de la autoestima mejoraron) y la función social (el 67% de los resultados de la función social mejoraron). [37]
Los tamaños de efecto más grandes para las mejoras de los resultados de la terapia estimulante a largo plazo ocurren en los dominios que involucran académicos (p. Ej., Promedio de calificaciones, puntajes de pruebas de rendimiento, duración de la educación y nivel de educación), autoestima (p. Ej., Autoestima). evaluaciones del cuestionario de estima, número de intentos de suicidio y tasas de suicidio) y función social (por ejemplo, puntajes de nominación de pares, habilidades sociales y calidad de las relaciones entre pares, familiares y románticas). [37]
La terapia combinada a largo plazo para el TDAH (es decir, el tratamiento tanto con un estimulante como con terapia conductual) produce efectos aún mayores para mejorar los resultados y mejora una mayor proporción de resultados en cada dominio en comparación con la terapia estimulante a largo plazo sola. [37] - ^ Las revisiones Cochrane son revisiones sistemáticas metaanalíticas de alta calidad de ensayos controlados aleatorios. [42]
- ^ Las declaraciones respaldadas por la USFDA provienen de información de prescripción, que es propiedad intelectual con derechos de autor del fabricante y está aprobada por la USFDA. Las contraindicaciones de la USFDA no tienen por qué limitar la práctica médica, sino limitar las afirmaciones de las compañías farmacéuticas. [72]
- ^ Según una revisión, se puede recetar anfetamina a personas con antecedentes de abuso siempre que se empleen controles de medicación adecuados, como por ejemplo, exigir que el médico que prescribe la medicación recoja diariamente la medicación. [73]
- ^ En las personas que experimentan aumentos de peso y altura por debajo de lo normal, se espera que ocurra un rebote a los niveles normales si se interrumpe brevemente la terapia estimulante. [79] [80] [81] La reducción promedio en la estatura adulta final a partir de 3 años de terapia estimulante continua es de 2 cm. [81]
- ^ Los factores de transcripción son proteínas que aumentan o disminuyen la expresión de genes específicos. [114]
- ^ En términos más simples, esta relación necesaria y suficiente significa que la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens y las adaptaciones conductuales y neuronales relacionadas con la adicción siempre ocurren juntas y nunca ocurren solas.
- ^ Los receptores NMDA son canales iónicos dependientes de voltaje dependientes de ligando que requieren la unión simultánea de glutamato y un coagonista ( D- serina o glicina ) para abrir el canal iónico. [129]
- ^ La revisión indicó que el L-aspartato de magnesio y el cloruro de magnesio producen cambios significativos en el comportamiento adictivo; [105] no se mencionaron otras formas de magnesio.
- ^ El intervalo de confianza del 95% indica que existe una probabilidad del 95% de que el número real de muertes se encuentre entre 3.425 y 4.145.
- ^ El transportador de dopamina humanocontiene un sitio de unión de zinc extracelular de alta afinidad que, al unirse al zinc, inhibe la recaptación de dopaminay amplifica la salida de dopamina inducida por anfetamina in vitro . [144] [145] [146] El transportador de serotonina humanay el transportador de norepinefrina no contienen sitios de unión al zinc. [146]
- ^ 4-hydroxyamphetamine se ha demostrado para ser metabolizado en 4-hydroxynorephedrine por la dopamina beta-hidroxilasa (DBH) in vitro y se presume que son metabolizados de manera similar in vivo . [164] [167] La evidencia de estudios que midieron el efecto de las concentraciones séricas de DAP sobre elmetabolismo de la 4-hidroxianfetamina en humanos sugiere que una enzima diferente puede mediar la conversión de 4-hidroxianfetamina en 4-hidroxinorefedrina ; [167] [169] sin embargo, otra evidencia de estudios en animales sugiere que esta reacción es catalizada por DAP en vesículas sinápticas dentro de neuronas noradrenérgicas en el cerebro. [170] [171]
- ^ Existe una variación sustancial en la composición del microbioma y las concentraciones microbianas según el sitio anatómico. [172] [173] El líquido del colon humano, que contiene la mayor concentración de microbios de cualquier sitio anatómico, contiene aproximadamente un billón (10 ^ 12) de células bacterianas / ml. [172]
- ^ Para uniformidad, las masas moleculares se calcularon utilizando la calculadora de peso molecular de Lenntech [185] y se encontraban dentro de 0,01 g / mol de los valores farmacéuticos publicados.
- ^ Porcentaje de base de anfetamina = base de masa molecular / masa molecular total . Porcentaje de base de anfetaminas para Adderall = suma de porcentajes de componentes / 4.
- ^ dosis = (1 / porcentaje de base de anfetamina) × factor de escala = (masa molecular total / base de masa molecular) × factor de escala. Los valores de esta columna se ajustaron a una dosis de 30 mg de sulfato de dextroanfetamina. Debido a las diferencias farmacológicas entre estos medicamentos (p. Ej., Diferencias en la liberación, absorción, conversión, concentración, efectos diferentes de los enantiómeros, vida media, etc.), los valores enumerados no deben considerarse dosis equipotentes.
- Leyenda de la imagen
- ^ Canal de ionesProteínas G y receptores ligados(Color del texto) Factores de transcripción
Notas de referencia
- ^ [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
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Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en las tareas de la memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. ... los estimulantes actúan no solo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la relevancia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas laboriosas pero tediosas ... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina. ...
Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la noradrenalina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y los aspectos de la atención. - ^ a b c d Liddle DG, Connor DJ (junio de 2013). "Suplementos nutricionales y SIDA ergogénico". Atención Primaria: Clínicas en Consultorio . 40 (2): 487–505. doi : 10.1016 / j.pop.2013.02.009 . PMID 23668655 .
Las anfetaminas y la cafeína son estimulantes que aumentan el estado de alerta, mejoran la concentración, disminuyen el tiempo de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento ...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
• Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina / norepinefrina e inhiben su recaptación, lo que lleva a Estimulación del sistema nervioso central (SNC)
• Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas 39 40
• Tiempo de reacción mejorado
• Mayor fuerza muscular y fatiga muscular retardada
• Mayor aceleración
• Mayor alerta y atención a la tarea - ^ a b c d e f g h i j k l m n o p "Adderall XR- dextroanfetamina sulfato, sacarato de dextroanfetamina, sulfato de anfetamina y cápsula de aspartato de anfetamina, liberación prolongada" . DailyMed . Shire US Inc.17 de julio de 2019 . Consultado el 22 de diciembre de 2019 .
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Una minoría de personas que usan anfetaminas desarrollan psicosis en toda regla que requieren atención en departamentos de emergencia u hospitales psiquiátricos. En tales casos, los síntomas de la psicosis anfetamínica suelen incluir delirios paranoicos y persecutorios, así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema. Más común (alrededor del 18%) es que los consumidores frecuentes de anfetaminas reporten síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren una intervención de alta intensidad ...
Alrededor del 5 al 15% de los consumidores que desarrollan una psicosis anfetamínica no se recuperan por completo (Hofmann 1983) ...
Los resultados de un ensayo indican que el uso de fármacos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda.
Los síntomas psicóticos de las personas con psicosis anfetamínica pueden deberse exclusivamente al uso intensivo de la droga o el uso intensivo de la droga puede exacerbar una vulnerabilidad subyacente a la esquizofrenia. - ^ a b Greydanus D. "Uso indebido de estimulantes: estrategias para manejar un problema creciente" (PDF) . American College Health Association (artículo de revisión). Programa de desarrollo profesional de ACHA. pag. 20. Archivado desde el original (PDF) el 3 de noviembre de 2013 . Consultado el 2 de noviembre de 2013 .
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Dichos agentes también tienen importantes usos terapéuticos; la cocaína, por ejemplo, se usa como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se usan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estos medicamentos son un fuerte refuerzo y su uso a largo plazo en dosis altas está relacionado con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se administran formas de alta potencia.
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Cuando se utilizan formulaciones orales de psicoestimulantes en las dosis y frecuencias recomendadas, es poco probable que produzcan efectos compatibles con el potencial de abuso en pacientes con TDAH.
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VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR) ... [Trazas aminérgicas] neuronas en El SNC de mamíferos sería identificable como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética aminoácido aromático descarboxilasa (AADC).
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El uso intravenoso de d-anfetamina y otros estimulantes todavía presenta importantes riesgos de seguridad para las personas que se entregan a esta práctica. Parte de este abuso intravenoso se deriva del desvío de ampollas de d-anfetamina, que todavía se recetan ocasionalmente en el Reino Unido para el control de la narcolepsia grave y otros trastornos de sedación excesiva. ... Por estas razones, las observaciones de dependencia y abuso de d-anfetamina recetada son raras en la práctica clínica, y este estimulante incluso se puede recetar a personas con antecedentes de abuso de drogas siempre que se realicen ciertos controles, como la recogida diaria de recetas. , se ponen en marcha (Jasinski y Krishnan, 2009b).
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Las regiones de los ganglios basales como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudato se ven afectadas estructuralmente en los niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en regiones límbicas como ACC y amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la niñez hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos sobre la estructura del cerebro.
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Varios otros estudios, [97-101], incluida una revisión metanalítica [98] y un estudio retrospectivo, [97] sugirieron que la terapia con estimulantes en la infancia se asocia con un riesgo reducido de consumo posterior de sustancias, tabaquismo y trastornos por consumo de alcohol. ... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante períodos de tratamiento de más de 2 años con pocos y tolerables efectos adversos. La efectividad de la terapia a largo plazo incluye no solo los síntomas centrales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la hipertensión arterial y la frecuencia cardíaca, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo. ... Los datos actuales no apoyan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10 años), el tratamiento estimulante de por vida para el TDAH fue eficaz y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
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La investigación en curso ha proporcionado respuestas a muchas de las preocupaciones de los padres y ha confirmado la eficacia y seguridad del uso prolongado de medicamentos.
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La mayor proporción de mejores resultados se informó con el tratamiento combinado (83% de los resultados). Entre los resultados significativamente mejorados, se encontraron los tamaños de efecto más grandes para el tratamiento combinado. Las mayores mejoras se asociaron con resultados académicos, de autoestima o de función social.
Figura 3: Beneficio del tratamiento por tipo de tratamiento y grupo de resultados - ^ a b Bidwell LC, McClernon FJ, Kollins SH (agosto de 2011). "Potenciadores cognitivos para el tratamiento del TDAH" . Farmacología Bioquímica y Comportamiento . 99 (2): 262-274. doi : 10.1016 / j.pbb.2011.05.002 . PMC 3353150 . PMID 21596055 .
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Sólo un artículo 53 que examinó los resultados después de 36 meses cumplió con los criterios de revisión. ... Existe evidencia de alto nivel que sugiere que el tratamiento farmacológico puede tener un efecto beneficioso importante sobre los síntomas centrales del TDAH (hiperactividad, falta de atención e impulsividad) en aproximadamente el 80% de los casos en comparación con los controles de placebo, a corto plazo.
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Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas. Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, la neurobiología de las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se ha investigado sistemáticamente recientemente. Los resultados de esta investigación demuestran de manera inequívoca que los efectos de mejora de la cognición de los psicoestimulantes implican la elevación preferencial de catecolaminas en la PFC y la activación posterior de los receptores de noradrenalina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de PFC a través de la dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores α2 noradrenérgicos frente a los receptores α1. En conjunto, esta evidencia indica que en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen esta clase de fármacos y, en cambio, actúan en gran medida como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de PFC). ... En particular, tanto en animales como en humanos, las dosis más bajas mejoran al máximo el rendimiento en las pruebas de memoria de trabajo e inhibición de la respuesta, mientras que la supresión máxima del comportamiento manifiesto y la facilitación de los procesos de atención se produce con dosis más altas.
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Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ... Los resultados de este metanálisis ... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para los adultos sanos normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
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En 1980, Chandler y Blair 47 mostraron aumentos significativos en la fuerza de extensión de la rodilla, la aceleración, la capacidad anaeróbica, el tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio, la frecuencia cardíaca previa al ejercicio y máxima, y el tiempo hasta el agotamiento durante las pruebas de consumo máximo de oxígeno (VO2 máx.) Después de la administración de 15 mg de dextroanfetamina versus placebo. La mayor parte de la información para responder a esta pregunta se ha obtenido en la última década a través de estudios de fatiga en lugar de un intento de investigar sistemáticamente el efecto de los medicamentos para el TDAH en el ejercicio.
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En temperaturas ambiente elevadas, las manipulaciones dopaminérgicas mejoran claramente el rendimiento. La distribución de la producción de energía revela que después de la inhibición de la recaptación de dopamina, los sujetos pueden mantener una producción de energía más alta en comparación con el placebo. ... Los fármacos dopaminérgicos parecen anular un interruptor de seguridad y permiten a los atletas utilizar una capacidad de reserva que está "fuera de los límites" en una situación normal (placebo).
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Las manipulaciones de la señalización dopaminérgica influyen profundamente en la sincronización del intervalo, lo que lleva a la hipótesis de que la dopamina influye en la actividad del marcapasos interno o "reloj". Por ejemplo, la anfetamina, que aumenta las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, avanza el inicio de la respuesta durante el intervalo de tiempo, mientras que los antagonistas de los receptores de dopamina de tipo D2 suelen ralentizar el tiempo; ... El agotamiento de la dopamina en voluntarios sanos afecta el tiempo, mientras que la anfetamina libera sináptica dopamina y acelera el tiempo.
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Además de tener en cuenta el rendimiento reducido de los participantes mentalmente fatigados, este modelo racionaliza el RPE reducido y, por lo tanto, mejora el rendimiento en la prueba contrarreloj de los atletas que utilizan un enjuague bucal de glucosa (Chambers et al., 2009) y la mayor producción de potencia durante un tiempo de ciclismo emparejado con RPE ensayo posterior a la ingestión de anfetaminas (Swart, 2009). ... Se sabe que los fármacos estimulantes de la dopamina mejoran aspectos del rendimiento físico (Roelands et al., 2008)
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Esto indica que los sujetos no sintieron que estaban produciendo más potencia y, en consecuencia, más calor. Los autores concluyeron que el "interruptor de seguridad" o los mecanismos existentes en el cuerpo para prevenir los efectos nocivos son anulados por la administración del fármaco (Roelands et al., 2008b). En conjunto, estos datos indican fuertes efectos ergogénicos de una mayor concentración de DA en el cerebro, sin ningún cambio en la percepción del esfuerzo.
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Las declaraciones en los prospectos del paquete no pretenden limitar la práctica médica. Más bien tienen la intención de limitar las afirmaciones de las empresas farmacéuticas. ... la FDA afirma explícitamente, y los tribunales han sostenido que las decisiones clínicas deben ser tomadas por médicos y pacientes en situaciones individuales.
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El uso intravenoso de d-anfetamina y otros estimulantes todavía presenta importantes riesgos de seguridad para las personas que se entregan a esta práctica. Parte de este abuso intravenoso se deriva del desvío de ampollas de d-anfetamina, que todavía se recetan ocasionalmente en el Reino Unido para el control de la narcolepsia grave y otros trastornos de sedación excesiva. ... Por estas razones, las observaciones de dependencia y abuso de d-anfetamina recetada son raras en la práctica clínica, y este estimulante incluso se puede recetar a personas con antecedentes de abuso de drogas siempre que se realicen ciertos controles, como la recogida diaria de recetas. , se ponen en marcha (Jasinski y Krishnan, 2009b).
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Varios otros estudios, [97-101], incluida una revisión metanalítica [98] y un estudio retrospectivo, [97] sugirieron que la terapia con estimulantes en la infancia se asocia con un riesgo reducido de consumo posterior de sustancias, tabaquismo y trastornos por consumo de alcohol. ... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante períodos de tratamiento de más de 2 años con pocos y tolerables efectos adversos. La efectividad de la terapia a largo plazo incluye no solo los síntomas centrales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la hipertensión arterial y la frecuencia cardíaca, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo. ... Los datos actuales no apoyan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10 años), el tratamiento estimulante de por vida para el TDAH fue eficaz y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
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Tabla 9.2 Formulaciones de dextroanfetamina de la medicación estimulante
Dexedrine [Pico: 2-3 h] [Duración: 5-6 h] ...
Adderall [Pico: 2-3 h] [Duración: 5-7 h]
Dexedrine spansules [Pico: 7 –8 h] [Duración: 12 h] ...
Adderall XR [Pico: 7-8 h] [Duración: 12 h]
Vyvanse [Pico: 3-4 h] [Duración: 12 h] - ^ a b Vitiello B (abril de 2008). "Comprender el riesgo de utilizar medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad con respecto al crecimiento físico y la función cardiovascular" . Clínicas psiquiátricas de niños y adolescentes de América del Norte . 17 (2): 459–474. doi : 10.1016 / j.chc.2007.11.010 . PMC 2408826 . PMID 18295156 .
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Tabla 2. Descongestionantes que causan rinitis medicamentosa
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- Simpaticomiméticos:
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En estos estudios, la anfetamina se administró en dosis sucesivamente más altas hasta que se precipitó la psicosis, a menudo después de 100-300 mg de anfetamina ... En segundo lugar, la psicosis se ha considerado un evento adverso, aunque raro, en niños con TDAH que han sido tratados con anfetamina
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Este estudio demuestra que los humanos, al igual que los no humanos, prefieren un lugar asociado con la administración de anfetaminas. Estos hallazgos apoyan la idea de que las respuestas subjetivas a un fármaco contribuyen a su capacidad para establecer el condicionamiento del lugar.
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A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en su esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsa la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control. sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que tal inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal al fármaco, así como a las recompensas naturales y promueve la autoadministración del fármaco, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo. Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida al fármaco, reprime el c-Fos y contribuye al cambio molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado crónico de tratamiento con fármaco. 41 . ... Además, existe una creciente evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos de adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
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Trastorno por uso de sustancias: término de diagnóstico en la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínicamente y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad, y no cumplir con las principales responsabilidades en el trabajo, la escuela o el hogar. Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adicción: término que se utiliza para indicar la etapa crónica más grave del trastorno por uso de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial de autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de tomarlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por uso de sustancias. - ^ a b c Renthal W, Nestler EJ (septiembre de 2009). "Regulación de la cromatina en la adicción a las drogas y la depresión" . Diálogos en neurociencia clínica . 11 (3): 257–268. PMC 2834246 . PMID 19877494 .
Los [psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación de genes. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y c-fos, en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente mediante tratamientos psicoestimulantes crónicos, y se sabe que activa ciertos genes (p. Ej., Cdk5) y reprime otros (p. Ej., C-fos ) donde recluta HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica de la corteza prefrontal a la NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2 + en los elementos postsinápticos NAc donde activa la señalización de CaMK (calcio / calmodulina proteína quinasas) que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes - ^ Broussard JI (enero de 2012). "Co-transmisión de dopamina y glutamato" . La Revista de Fisiología General . 139 (1): 93–96. doi : 10.1085 / jgp.201110659 . PMC 3250102 . PMID 22200950 .
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (PFC), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios anteriores han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas del hipocampo al NAc mientras simultáneamente deprime las sinapsis de PFC (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo contrario era cierto; la estimulación en PFC potencia las sinapsis PFC-NAc pero deprime las sinapsis del hipocampo-NAc. A la luz de la nueva evidencia funcional de la co-transmisión de dopamina / glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), los nuevos experimentos de la función NAc tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar el comportamiento dirigido a objetivos.
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La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover la salida de las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único delta FosB, que juega un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
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Figura 1
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ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que conduce a una metilación de histonas represiva reducida en el gen cdk5. El resultado neto es la activación de genes y una mayor expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen c-fos y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuína 1). ... El resultado neto es la represión del gen c-fos .
Figura 4: Base epigenética de la regulación farmacológica de la expresión génica. - ^ a b c Nestler EJ (diciembre de 2012). "Mecanismos transcripcionales de la adicción a las drogas" . Psicofarmacología Clínica y Neurociencia . 10 (3): 136–143. doi : 10.9758 / cpn.2012.10.3.136 . PMC 3569166 . PMID 23430970 .
Las isoformas de ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica al fármaco debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB ... En contraste, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen c-Fos ocurre en concierto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva
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Evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen c-fos que ayuda a crear el cambio molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de una exposición aguda al fármaco hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica al fármaco.
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ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción después de la exposición repetida a las drogas.
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ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en NAc u OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas 14,22-24 . Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a fármacos. ΔFosB también se induce en las NEM de NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, como sacarosa, alimentos ricos en grasas, sexo, correr ruedas, donde promueve ese consumo 14,26-30 . Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos de tipo adictivo. ... ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural.
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De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han encontrado que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en las drogas de abuso (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). También hay alguna evidencia de que estos hallazgos preclínicos se traducen en poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de fármacos ha tenido éxito en los participantes. que entrenan y compiten en un maratón como parte del programa (Butler, 2005). ... En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización al incentivo se ha destacado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento (o compulsivo) inducido por medicamentos en la participación en recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
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Estos hallazgos sugieren que el ejercicio puede prevenir de manera independiente el desarrollo de un fenotipo adicto, posiblemente al bloquear / revertir los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga. ... Se ha propuesto el ejercicio como un tratamiento para la adicción a las drogas que puede reducir el ansia por las drogas y el riesgo de recaída. Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir la recaída, los pocos estudios que se han realizado generalmente informan una reducción en el deseo de consumir drogas y mejores resultados del tratamiento ... En conjunto, estos datos sugieren que los posibles beneficios del ejercicio durante la recaída, particularmente para la recaída a los psicoestimulantes, puede estar mediada por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento.
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En conjunto, estos hallazgos demuestran que el ejercicio puede servir como un sustituto o una competencia para el abuso de drogas al cambiar la inmunorreactividad de ΔFosB o cFos en el sistema de recompensa para proteger contra el uso de drogas anterior o posterior. ... El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal.
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La limitada investigación realizada sugiere que el ejercicio puede ser un tratamiento complementario eficaz para los TUS. En contraste con los escasos ensayos de intervención hasta la fecha, se ha publicado una relativa abundancia de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que sustentan la investigación de este tema. ... numerosas razones teóricas y prácticas apoyan los tratamientos basados en el ejercicio para los TUS, incluidos los efectos psicológicos, conductuales, neurobiológicos, de seguridad casi universal y efectos positivos generales para la salud.
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Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y sus colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa la acumulación de DeltaFosB en varias regiones límbicas del cerebro, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no el núcleo preóptico medial. ... estos hallazgos apoyan un papel crítico para la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos reforzantes del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de comportamientos aberrantes que involucran una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos gratificantes del cerebro.
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El tratamiento farmacológico para la adicción a los psicoestimulantes es generalmente insatisfactorio. Como se discutió anteriormente, el cese del consumo de cocaína y el uso de otros psicoestimulantes en personas dependientes no produce un síndrome de abstinencia física, pero puede producir disforia, anhedonia y un deseo intenso de reiniciar el consumo de drogas.
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A pesar de los esfuerzos concertados para identificar una farmacoterapia para controlar los trastornos por uso de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente eficaces.
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Cuando se considera junto con la literatura en rápido crecimiento en el campo, surge un caso convincente en apoyo del desarrollo de agonistas selectivos de TAAR1 como medicamentos para prevenir la recaída en el abuso de psicoestimulantes.
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Los datos existentes proporcionaron pruebas preclínicas sólidas que respaldan el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a psicoestimulantes.
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Ejercicio físico
Hay cada vez más pruebas de que el ejercicio físico es un tratamiento útil para prevenir y reducir la adicción a las drogas ... En algunas personas, el ejercicio tiene sus propios efectos gratificantes y puede producirse una interacción económica conductual, de modo que las recompensas físicas y sociales del ejercicio pueden sustituir los efectos gratificantes del abuso de drogas. ... El valor de esta forma de tratamiento para la adicción a las drogas en animales de laboratorio y humanos es que el ejercicio, si puede sustituir los efectos gratificantes de las drogas, podría mantenerse por sí mismo durante un período prolongado de tiempo. El trabajo realizado hasta la fecha en [animales de laboratorio y humanos] con respecto al ejercicio como tratamiento para la adicción a las drogas apoya esta hipótesis. ... La investigación en humanos y animales sobre el ejercicio físico como tratamiento para la adicción a estimulantes indica que este es uno de los tratamientos más prometedores en el horizonte. - ^ Perez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M (septiembre de 2013). "Eficacia de los psicoestimulantes para el abuso o dependencia de anfetaminas". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 9 (9): CD009695. doi : 10.1002 / 14651858.CD009695.pub2 . PMID 23996457 .
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La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982) con 87,6% de 647 individuos con dependencia de anfetaminas que informan seis o más signos de abstinencia de anfetaminas enumerados en el DSM cuando el fármaco no está disponible (Schuckit 1999) ... La gravedad de los síntomas de abstinencia es mayor en los individuos dependientes de anfetaminas que son mayores y que tienen trastornos más extensos por el uso de anfetaminas (McGregor 2005). Los síntomas de abstinencia generalmente se presentan dentro de las 24 horas posteriores al último uso de anfetamina, con un síndrome de abstinencia que involucra dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el "colapso" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982; McGregor 2005) ...
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La anfetamina, la dextroanfetamina y el metilfenidato actúan como sustratos para el transportador de monoaminas celulares, especialmente el transportador de dopamina (DAT) y menos el transportador de norepinefrina (NET) y serotonina. El mecanismo de toxicidad se relaciona principalmente con el exceso de dopamina, norepinefrina y serotonina extracelulares.
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El zinc se une en ... sitios extracelulares de la DAT [103] y actúa como inhibidor de la DAT. En este contexto, son de interés los estudios controlados doble ciego en niños, que mostraron efectos positivos de la [suplementación] de zinc sobre los síntomas del TDAH [105,106]. Cabe señalar que en este momento [la suplementación] con zinc no está integrada en ningún algoritmo de tratamiento del TDAH.
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No confirmaron la relación directa predicha entre la absorción y la liberación, sino que algunos compuestos, incluido el AMPH, fueron mejores liberadores que los sustratos para la absorción. Además, el zinc estimula la salida de [3H] DA intracelular a pesar de su inhibición concomitante de la captación (Scholze et al., 2002).
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El transportador de dopamina humana (hDAT) contiene un sitio de unión de Zn 2+ endógeno de alta afinidad con tres residuos de coordinación en su cara extracelular (His193, His375 y Glu396). ... Aunque Zn 2+ inhibió la captación, Zn 2+ facilitó la liberación de [3H] MPP + inducida por anfetamina, MPP + o despolarización inducida por K + específicamente en hDAT pero no en la serotonina humana y el transportador de norepinefrina (hNET). ... Sorprendentemente, este flujo de salida provocado por anfetaminas se mejoró notablemente, en lugar de inhibirse, mediante la adición de Zn 2+ 10 μM al tampón de superfusión (Fig. 2 A, cuadrados abiertos). Destacamos que el Zn 2+ per se no afectó al eflujo basal (Fig. 2 A). ... En muchas regiones del cerebro, el Zn 2+ se almacena en vesículas sinápticas y se libera conjuntamente con el glutamato; en condiciones basales, los niveles extracelulares de Zn 2+ son bajos (~ 10 nM; véanse las referencias 39, 40). Sin embargo, tras la estimulación neuronal, el Zn 2+ se libera conjuntamente con los neurotransmisores y, en consecuencia, la concentración de Zn 2+ libre puede alcanzar transitoriamente valores que oscilan entre 10-20 μM (10) y 300 μM (11). Las concentraciones de Zn 2+ que se muestran en este estudio, necesarias para la estimulación de la liberación de dopamina (así como para la inhibición de la captación), cubrieron este rango fisiológicamente relevante, con una estimulación máxima que se produjo entre 3 y 30 μM. Por tanto, es concebible que la acción de Zn 2+ sobre hDAT no solo refleje una peculiaridad bioquímica, sino que sea fisiológicamente relevante. ... Por lo tanto, cuando el Zn 2+ se libera conjuntamente con el glutamato, puede aumentar en gran medida la salida de dopamina.
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Aunque no encontramos un número suficiente de estudios adecuados para un metanálisis de PEA y TDAH, tres estudios 20,57,58 confirmaron que los niveles urinarios de PEA eran significativamente más bajos en pacientes con TDAH en comparación con los controles. ... La administración de D-anfetamina y metilfenidato resultó en un marcado aumento de la excreción urinaria de PEA, 20,60 lo que sugiere que los tratamientos de TDAH normalizar los niveles de guisante. ... De manera similar, los niveles de PEA de trazas de amina biogénica urinaria podrían ser un biomarcador para el diagnóstico de TDAH, 20,57,58 para la eficacia del tratamiento, 20,60 y asociado con síntomas de falta de atención. 59 ... Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que las dosis de hasta 30 mg / día de zinc eran seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue ambiguo excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en la anfetamina dosis óptima con 30 mg por día de zinc. 110
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A pesar de los desafíos para determinar el pH de la vesícula sináptica, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de fundamental importancia para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de fármacos ampliamente utilizados que se sabe que provocan la liberación del transmisor mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas se pueden llevar al citosol y luego secuestrar en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
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Recientemente han surgido tres aspectos nuevos e importantes de la acción de los TA: (a) inhibición del disparo debido a una mayor liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por el receptor D2 y GABAB (efectos excitadores debidos a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
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• activa tónicamente los canales de K (+) rectificadores hacia adentro, lo que reduce la frecuencia de disparo basal de las neuronas de dopamina (DA) del área tegmental ventral (VTA)
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El AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina / CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ). ... Por ejemplo, AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones del cerebro, incluido el cuerpo estriado, VTA y NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996) , pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una reducción del aclaramiento de glutamato. ... La captación de EAAT2 sensible a DHK no fue alterada por AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente disminuyó significativamente por AMPH
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AMPH y METH también estimulan la salida de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada fármaco [81]. Estos procesos son dependientes de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out para PKCβ muestran una disminución de la salida inducida por AMPH que se correlaciona con una reducción de la locomoción inducida por AMPH [72].
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La duración del efecto varía según el agente y el pH de la orina. La excreción aumenta en orina más ácida. La vida media es de 7 a 34 horas y depende, en parte, del pH de la orina (la vida media es más larga con orina alcalina). ... Las anfetaminas se distribuyen en la mayoría de los tejidos corporales con altas concentraciones en el cerebro y el LCR. La anfetamina aparece en la orina aproximadamente 3 horas después de la administración oral. ... Tres días después de una dosis de (+ o -) - anfetamina, los sujetos humanos habían excretado el 91% de la (14) C en la orina
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La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetaminas está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de anfetamina por DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
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Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos ... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina se produce in vitro por la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de sus inhibidores en el hombre . ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación se produce en los tejidos corporales. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina se produce en el tejido no suprarrenal. Desafortunadamente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo mediante la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
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Figura 1. Conjugación de glicina del ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. El primer benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por el ácido de cadena media HXM-A y HXM-B: CoA ligasas y requiere energía en forma de ATP. ... El benzoil-CoA luego se conjuga con glicina por GLYAT para formar ácido hipúrico, liberando CoASH. Además de los factores enumerados en los recuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
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La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad de DβH en suero se estudió de dos formas. En primer lugar, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad de DβH en suero y dos sujetos con actividad media. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético para DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad de DβH en suero. El porcentaje de fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
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En especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la principal vía metabólica, la p -hidroxianfetamina (POH) y la p -hidroxinorrefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico del fármaco original. ... La ubicación de las reacciones de p -hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies donde la hidroxilación aromática de anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Después de la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en orina y plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+) - anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+) - POH en tejido cerebral in vivo respalda la opinión de que la hidroxilación aromática de anfetamina después de su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y entonces la POH es transportada a través de la barrera hematoencefálica, captada por neuronas noradrenérgicas en el cerebro, donde (+) - POH se convierte en las vesículas de almacenamiento por la dopamina β-hidroxilasa en PHN. - ^ Matsuda LA, Hanson GR, Gibb JW (diciembre de 1989). "Efectos neuroquímicos de los metabolitos de las anfetaminas en los sistemas central dopaminérgico y serotoninérgico". Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 251 (3): 901–908. PMID 2600821 .
El metabolismo de p -OHA en p -OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente p -OHA en p -OHN o después de la administración intraventricular.
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Los cien billones de microbios y virus que residen en cada cuerpo humano, que superan en número a las células humanas y aportan al menos 100 veces más genes que los codificados en el genoma humano (Ley et al., 2006), ofrecen una inmensa reserva de accesorios para la genética interindividual. variación que ha sido subestimada y en gran parte inexplorada (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Mientras tanto, desde hace mucho tiempo se dispone de una gran cantidad de literatura sobre la biotransformación de xenobióticos, especialmente por bacterias intestinales (revisado en Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser y Turnbaugh , 2013). Esta valiosa información se refiere principalmente al metabolismo de fármacos por microbios desconocidos asociados con los seres humanos; sin embargo, solo se han documentado unos pocos casos de variaciones de microbiomas interindividuales [por ejemplo, digoxina (Mathan et al., 1989) y acetaminofén (Clayton et al., 2009)].
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La composición del microbioma varía según el sitio anatómico (Figura 1). El principal determinante de la composición de la comunidad es la ubicación anatómica: la variación interpersonal es sustancial 23,24 y es mayor que la variabilidad temporal observada en la mayoría de los sitios en un solo individuo 25 . ... ¿Cómo afecta el microbioma a la farmacología de los medicamentos? ¿Podemos "micro-tipificar" personas para mejorar la farmacocinética y / o reducir la toxicidad? ¿Podemos manipular el microbioma para mejorar la estabilidad farmacocinética?
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Algunos estudios metagenómicos han sugerido que menos del 10% de las células que componen nuestro cuerpo son células de Homo sapiens. El 90% restante son células bacterianas. La descripción de este llamado microbioma humano es de gran interés e importancia por varias razones. Por un lado, nos ayuda a redefinir lo que es un individuo biológico. Sugerimos que un individuo humano ahora se describe mejor como un superindividuo en el que coexisten un gran número de especies diferentes (incluido el Homo sapiens).
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Particularmente en el caso del intestino humano, que alberga una gran diversidad de especies bacterianas, las diferencias en la composición microbiana pueden alterar significativamente la actividad metabólica en el lumen intestinal. 4 La actividad metabólica diferencial debida a las diferencias en las especies microbianas intestinales se ha relacionado recientemente con diversos trastornos y enfermedades metabólicas. 5-12 Además del impacto de la diversidad microbiana intestinal o disbiosis en diversas enfermedades humanas, existe una cantidad creciente de evidencia que muestra que los microbios intestinales pueden afectar la biodisponibilidad y eficacia de varias moléculas de fármacos administradas por vía oral a través de un metabolismo enzimático promiscuo. 13,14 ... El presente estudio sobre los detalles atomísticos de la unión de anfetaminas y la afinidad de unión a la tiramina oxidasa junto con la comparación con dos sustratos naturales de esta enzima, a saber, la tiramina y la fenilalanina, proporciona una fuerte evidencia del metabolismo de la anfetamina basado en la promiscuidad por la enzima tiramina oxidasa de E. coli. Los resultados obtenidos serán cruciales en el diseño de una molécula sustituta de anfetamina que pueda ayudar a mejorar la eficacia y biodisponibilidad del fármaco anfetamínico a través de la inhibición competitiva o al rediseño del fármaco para obtener mejores efectos farmacológicos. Este estudio también tendrá implicaciones clínicas útiles en la reducción de la variación causada por la microbiota intestinal en la respuesta al fármaco entre diferentes poblaciones.
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enlaces externos
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